細(xì)胞通信2009交大生命學(xué)院

細(xì)胞通信細(xì)胞信號：cell-signaling信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：signaltransduction細(xì)胞間通信的概念、意義概念：通信，信息交流也意義：細(xì)胞對環(huán)境的適應(yīng)、個(gè)體發(fā)育中細(xì)胞間的相互作用、機(jī)體中各部分機(jī)能的相互協(xié)調(diào)方式：1）通過化學(xué)介質(zhì)2）直接的接觸3）間隙連接信號可以在遠(yuǎn)距離或近距離內(nèi)起作用化學(xué)信號化學(xué)信號的不同形式按作用的距離：局部的(localmediator,

旁分泌、自分泌）通過循環(huán)系統(tǒng)（hormone,激素）神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)按化學(xué)介質(zhì)的溶解性質(zhì)：水溶性的：肽，蛋白質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)脂溶性的：固醇類激素，甲狀腺素化學(xué)信號的受體細(xì)胞表面受體，多為糖蛋白細(xì)胞質(zhì)受體每一細(xì)胞只對一組有限的信號產(chǎn)生應(yīng)答不同細(xì)胞對同一化學(xué)信號有不同的反應(yīng)乙酰膽堿心肌舒張，腺體分泌，受體雖然相同，但細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同，反應(yīng)不同骨骼肌收縮，心肌舒張，兩種細(xì)胞的受體不同細(xì)胞間直接的接觸作為信號側(cè)向抑制：-notch系統(tǒng)某些信號分子可以穿過質(zhì)膜類固醇激素、甲狀腺激素固醇類激素(steroidhormone)

的作用機(jī)理受體：為順序特異的DNA結(jié)合蛋白，與激素結(jié)合后構(gòu)象變化而激活受體+激素——激素-受體復(fù)合物——核中聚集——影響基因表達(dá)有些受體在胞質(zhì)中，有些受體（如甲狀腺激素受體）與配體結(jié)合前即在核內(nèi)核受體超族一氧化氮能進(jìn)入細(xì)胞而直接激活酶精氨酸在酶的作用下可以釋放NO，NO可直接作用于鳥苷酸環(huán)化酶，而發(fā)生效應(yīng)（如使血管擴(kuò)張）。抑制作用于cGMP的PED的藥物細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號受體通過細(xì)胞內(nèi)信號途徑繼續(xù)傳遞信號涉及多個(gè)環(huán)節(jié)：接收轉(zhuǎn)換放大分支調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)放大信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是非常復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是非常復(fù)雜的，可能涉及很多步驟：接力（中繼）蛋白，信號蛋白，接頭蛋白，支架蛋白，分支蛋白，放大器，轉(zhuǎn)換器，整合蛋白，調(diào)節(jié)蛋白，等等。三種類型的細(xì)胞表面受體(1）與通道相聯(lián)系的受體(2）與G蛋白相聯(lián)系的受體(3）酶偶聯(lián)的受體（或催化性受體，幾乎全是酪氨酸特異的蛋白激酶）離子通道偶聯(lián)的受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栯x子通道偶聯(lián)的受體——乙酰膽堿受體為陽離子通道，位于突觸后膜，主要使Na+通過離子通道偶聯(lián)的受體細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)的作用類似于一系列的分子開關(guān)分子開關(guān)（molecularswitch）活化和失活對信號傳遞同樣的重要兩種形式：1、蛋白的磷酸化-去磷酸化2、結(jié)合的GTP-GDP交換G蛋白偶聯(lián)的受體G蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）都有7次穿膜的結(jié)構(gòu)，起源古老刺激G蛋白偶聯(lián)的受體激活G蛋白的亞基G蛋白(G-protein),G蛋白三體，三個(gè)亞基（，，）G蛋白激活，亞基與-亞基解離，兩者再活化其他過程，直到兩者重新復(fù)合而終止。失活過程：亞基結(jié)合的GTP被水解為GDP則失活。某些G蛋白調(diào)節(jié)離子通道心肌細(xì)胞有乙酰膽堿的受體，受體與乙酰膽堿結(jié)合后活化G蛋白，而使K+通道開放，引起心跳減慢。G蛋白偶聯(lián)的受體的活化使心肌細(xì)胞膜上的鉀離子通道開放某些G蛋白激活結(jié)合于膜的酶腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase）環(huán)化腺苷酸（cAMP，cyclicAMP）第二信使（secondmessenger）以cAMP為第二信使cAMP的作用：激活蛋白激酶（有兩個(gè)亞基，cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合）級聯(lián)放大：腎上腺素對肌肉細(xì)胞糖原分解的調(diào)節(jié)cAMP作用時(shí)間短，cAMP磷酸二脂酶使之分解植物中是否有cAMP系統(tǒng)還不確定蛋白激酶A（A-kinase）：對cAMP依賴，故名環(huán)化腺苷酸途徑可激活酶并將基因開啟三聚體G蛋白的三種亞基每種都有很多類型。如亞基，有些起刺激作用（

s），有些起抑制作用（

i）。磷脂酶C引起細(xì)胞內(nèi)Ca++的升高磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）激活的信號途徑：兩個(gè)產(chǎn)物：肌醇三磷酸（IP3），二脂酰甘油（DAG），前者使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca++

，后者激活蛋白激酶C磷酸肌醇途徑：磷脂酸肌醇，主要在質(zhì)膜胞質(zhì)面，含量很低配體-受體的作用，通過G蛋白使磷脂酶C（PLC）活化，將磷脂酸肌醇分解，其產(chǎn)物有二：二脂酰甘油（DAG），疏水，因此留在膜上，激活蛋白激酶C（C-kinase,是Ca++依賴的，故名），使底物蛋白的絲、蘇磷酸化DAG和磷脂酰絲氨酸可以使蛋白激酶C與Ca++的親和力增加而激活之，佛波脂（一種促癌劑）可以模擬DAG的作用，從而激活蛋白激酶CIP3（肌醇1，4，5-三磷酸），親水，擴(kuò)散到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使Ca++釋放，產(chǎn)生效應(yīng)Ca++很快被泵出胞外，IP3則被磷酸酶水解，作用終止Ca++是一種非常重要的細(xì)胞內(nèi)信號胞內(nèi)外Ca++濃度差極大（胞外10-3M，胞內(nèi)約10-7M）Ca++通過鈣調(diào)素(calmodulin,

鈣調(diào)蛋白）起作用Ca++濃度如何恢復(fù)？Ca++泵，存在于質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以及線粒體內(nèi)膜鈣調(diào)蛋白依賴的激酶（CaM-kinase）：腦中的一類這種酶對記憶有重要作用Ca++信號觸發(fā)很多生物學(xué)過程肌肉收縮、分泌過程、受精受精引起卵胞質(zhì)中鈣離子的增加鈣調(diào)蛋白（calmodulin）所有真核生物中都有，單鏈，有4個(gè)鈣離子結(jié)合位點(diǎn)。涉及許多鈣離子調(diào)節(jié)的過程。鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶（CaM-kinases）鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)細(xì)胞對信號失敏的幾種方式受體的隱蔽受體下調(diào)（DOWN-REGULATION）受體失活信號蛋白的失活產(chǎn)生抑制蛋白七次跨膜受體的失敏：胞質(zhì)內(nèi)的部分被GRK磷酸化后與arrestin結(jié)合，封閉了它與G蛋白的作用并導(dǎo)致了它的內(nèi)在化。受體酪氨酸激酶（RTK）受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK）為跨膜蛋白，膜外側(cè)為配體結(jié)合部位，膜內(nèi)側(cè)為酪氨酸激酶的活性部位，可自身催化很多生長因子（如EGF、PDGF、IGF、胰島素）的受體都是此類受體，與細(xì)胞的生長、分裂、分化、凋亡的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。受體的活化需要形成二聚體兩個(gè)分開的受體分子通過與配體的結(jié)合形成二聚體，使胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性部位相互激活。新近的研究提出了一種形成受體二聚體的機(jī)制被激活的受體酪氨酸蛋白激酶組裝成一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的復(fù)合物酪氨酸發(fā)生磷酸化的部位可以作為一些信號蛋白的結(jié)合點(diǎn)，形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)合物。SH2功能域（Src同源域2）：能夠識別具有特定順序的帶有磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)的區(qū)域SH3功能域：可以與蛋白上富于脯氨酸的順序結(jié)合受體酪氨酸激酶活化GTP結(jié)合蛋白RasRas是一種單體G蛋白（小G蛋白）Ras激活了一個(gè)級聯(lián)反應(yīng)，最終使一些調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的蛋白因子（MAP,有絲分裂原活化蛋白）磷酸化，而活化某些基因的轉(zhuǎn)錄。人類癌癥中的30%都有Ras的突變與Ras的性調(diào)節(jié)有關(guān)的一些蛋白因子GEF（Sos就是一例）：鳥苷酸交換因子GAP：GTPase激活蛋白胰島素受體（IR）被激活后通過胰島素受體的底物（IRS）聯(lián)系其他蛋白而發(fā)生進(jìn)一步的反應(yīng)。磷酸肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶（PKB）作為胰島素受體的下游信號分子PI3激酶產(chǎn)生在質(zhì)膜上的磷酸肌醇停靠位點(diǎn)PI3激酶（PI3-kinase，PI3K）PH域（Pleckstrinhomology域）：BTK與PLC-可借其與PIP3結(jié)合酪氨酸激酶聯(lián)系的受體的活性發(fā)揮有賴于胞質(zhì)的酪氨酸激酶

黏著斑與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)黏著斑（FOCALADHESION，F(xiàn)A）與應(yīng)力纖維黏著斑激酶（FAK）被Src所激活蛋白激酶網(wǎng)絡(luò)把信息整合以調(diào)節(jié)復(fù)雜的細(xì)胞行為不同的信號途徑之間相互作用（cross-talking），形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)物基因組中估計(jì)有2%的基因是編碼各種蛋白激酶的其他的酶聯(lián)受體受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(TGF-的受體)受體鳥苷酸環(huán)化酶Jak/STAT途徑Jak/STAT途徑(干擾素的作用原理)一些信號分子的突變與細(xì)胞癌變有關(guān)關(guān)于植物的細(xì)胞信號系統(tǒng)植物和動(dòng)物的親緣關(guān)系很遠(yuǎn)，約10億年。根據(jù)已經(jīng)全部測序其基因組DNA的擬南芥的分析，動(dòng)物具有的一些信號系統(tǒng)植物中并不存在，如Wnt、Jak/STAT、Ras等等。植物中是否有cAMP系統(tǒng)還不確定，