ACEI-在糖尿病腎病中的應(yīng)用

世界各國(guó)糖尿病患病率預(yù)料預(yù)料患病率(百萬(wàn))01020304050607080非洲美洲東地中海歐洲東南亞西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.歐洲：糖尿病致ESRD的發(fā)病率RaineAEG.Diabetologia1993;36:1099-1104.新病人數(shù)5000400030002000100001970197219741976197819801982198419861990年內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討怎樣用？存在的問(wèn)題及對(duì)策主動(dòng)降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運(yùn)用？?jī)?nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討怎樣用？存在的問(wèn)題及對(duì)策主動(dòng)降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運(yùn)用？糖尿病腎病病理變更(1)

糖尿病腎病病理變更(2)糖尿病腎病病理變更(3)糖尿病腎病病理變更(3)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制（1）血流淌力學(xué)變更高糖、高胰島素血癥等腎血流量GFR

腎小球?yàn)V過(guò)屏障的變更GBM中硫酸蛋白聚糖電荷屏障受損高糖導(dǎo)致腎小球硬化的分子機(jī)制Highglucose-inducedtissueinjuryHGAGE-RMAPKECMAccumulationapoptosisproliferationNucleusAlteredGeneTranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModifiedfromHaH&LeeHB:KI58,Suppl77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHGECM降解ECM合成MMPs/TIMPsuPA,tPA/PAI纖維蛋白原膠元蛋白層粘蛋白HG/TGF-B1/AGEMMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在db/db鼠腎臟中的表達(dá)和活性db/mdb/dbdb/mdb/dbMMP2MMP9db/mdb/dbPAI-1uPAtPAGAPDHCHGTGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1對(duì)PA系統(tǒng)mRNA表達(dá)的影響ACEI腎素-血管驚惶素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)心血管系統(tǒng):血管收縮心肌肥厚重塑腎臟:腎素水鈉潴留腎上腺素:醛固酮兒茶酚胺腦:交感興奮ADH血管驚惶素原乳糜酶、組織蛋白酶血管驚惶素Ⅰ血管驚惶素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收縮PAI-1EDHF內(nèi)皮素氧應(yīng)切力無(wú)活性肽緩激肽血管舒張t-PANO前列環(huán)素氧應(yīng)切力ACETabibiazarR,2001ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.主要擴(kuò)張出球小動(dòng)脈腎小球腎小球囊入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈腎小球囊內(nèi)壓白蛋白排出率ACEI對(duì)腎小球出、入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張ACEI的其他作用：1.改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性AⅡ能變更腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性。ACEI阻斷了AⅡ生成，故能削減尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過(guò)2.削減腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積AⅡ刺激腎小球系膜細(xì)胞增生ECM產(chǎn)生過(guò)多AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成纖溶酶原激活劑tPA被抑制纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生削減ECM降解削減

ACEI阻斷了AⅡ的上述作用，削減ECM蓄積糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系

分期GFRUAE血壓主要病理變更

Ⅰ期腎小球高濾過(guò)期正常正常---腎小球肥大Ⅱ期間斷白蛋白尿期或休息正常腎小球系膜基質(zhì)正常運(yùn)動(dòng)后正常增寬，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病腎病期大致持續(xù)正常上述病變加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期臨床糖尿病腎病期漸尿蛋白(+)上述病變更重大量蛋白尿部分腎小球硬化

Ⅴ期腎功能衰竭期大量蛋白尿腎小球硬化荒廢漸漸

腎小球毛細(xì)血管高壓↑腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性蛋白質(zhì)在近端曲管被濃縮大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸取內(nèi)溶酶體與內(nèi)漿網(wǎng)大量蛋白積累刺激炎癥和血管活性基因成纖維細(xì)胞增殖間質(zhì)炎癥反應(yīng)合成細(xì)胞外基質(zhì)腎疤痕化圖.蛋白尿促進(jìn)腎損害的機(jī)理高血壓蛋白尿腎小球損傷腎小管損傷GFR降低高血壓、蛋白尿與GFR降低之間的關(guān)系蛋白尿與糖尿病腎病蛋白尿與腎衰發(fā)病率關(guān)系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病腎衰發(fā)生率(%)蛋白尿發(fā)生后(年)SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510確診后時(shí)間(年)生存率尿白蛋白濃度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿是2型糖尿病患者死亡的緊急因子2型糖尿病中高血壓/蛋白尿與死亡率關(guān)系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.蛋白尿和高血壓是導(dǎo)致糖尿病腎病腎功能惡化的主要緊急因子，與患者死亡率親密相關(guān)。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)報(bào)告認(rèn)為:降壓藥物應(yīng)同時(shí)具備降血壓和削減蛋白尿的雙重功效常用降壓藥對(duì)尿微量白蛋白

的降低作用比較*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制劑鈣通道阻滯劑β受體阻滯劑比照蛋白尿白蛋白尿與基線比的對(duì)數(shù)變更相比鈣通道阻滯劑，p<0.05相比比照組，p<0.05***匯總100項(xiàng)、涉及2494例2型糖尿病病人的臨床探討51015GFRml/min80604020Bp165/110Bp135/85ACEI非ACEI時(shí)間（年）限制血壓對(duì)腎損害進(jìn)展速度的影響0糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識(shí),1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適〈120/80“最適目標(biāo)

未知”開(kāi)始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BB內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制對(duì)血流淌力學(xué)的影響對(duì)ECM的影響對(duì)蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討怎樣用？存在的問(wèn)題及對(duì)策主動(dòng)降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運(yùn)用？糖尿病腎病患者血壓限制的目標(biāo)？降壓劑量腎疼惜劑量藥物降壓劑量和腎疼惜劑量與血壓的關(guān)系示意圖MAPmmHg1201101009080ACEI類用于疼惜腎臟的劑量雷米普利（ramipril）2.5mg/d，10mg/d依鈉普利（enalapril）5mg/d苯那普利（benazepril）10mg/d，40mg/d卡托普利（captopril）75mg/d賴諾普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d上述劑量缺乏腎疼惜的目標(biāo)值相關(guān)的臨床探討一覽與腎病進(jìn)展相關(guān)主要終點(diǎn)ABCD探討(AppropriateBloodPressureControlinDiabetesTrial)MDRD探討(ModificationofDietaryProteininRenalDiseaseTrial)BakrisDiabetesTrialCaptoprilTrialLebovitzDiabetesTrial次要終點(diǎn)UKPDS(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)HOT探討(HypertensionOptimalTreatmentTrial)HOPE探討(HeartOutcomesPreventionEvaluation)心血管試驗(yàn)FACET(FosinoprilversusAmlodipineCardiovascularEventTrial)Syst-Eur(SystolicHypertensioninEurope)SHEP(HypertensionintheElderly)UKPDS重要發(fā)覺(jué)：嚴(yán)格限制血壓

與非嚴(yán)格限制血壓對(duì)2型糖尿病的影響 嚴(yán)格限制血壓非嚴(yán)格限制血壓 (N=758) (N=390)血壓限制目標(biāo)(mmHg) <150/85 <180/105實(shí)際血壓限制水平(mmHg) 144/82 154/87 與非嚴(yán)格限制血壓相比，嚴(yán)格限制對(duì)臨床終點(diǎn)發(fā)生緊急的降低（%）死亡 -32（-51~-6）*糖尿病相關(guān)終點(diǎn) -24（-38~-8）*中風(fēng) -44（-65~-11）*微血管終點(diǎn) -37（-56~-11）**P<0.05UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事務(wù)的影響0-10-20-30-40-50臨床事務(wù)下降（%）*****與強(qiáng)化血糖限制相比，P<0.05病例數(shù)N＝1428TightGlucoseControl強(qiáng)化血糖限制TightBPControl嚴(yán)格血壓限制中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管并發(fā)癥MDRD探討：嚴(yán)格降壓(125/75mmHg)

進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展

一般降壓 嚴(yán)格降壓 (n=407) (n=430)病人年齡 18-60歲 140/90(mmHg) 125/75(mmHg) 61歲 160/90(mmHg) 135/80(mmHg) 用藥狀況 n % n %ACE抑制劑 129 32 218 51*鈣通道阻斷劑 121 30 174 40*-阻滯劑 124 30 128 30利尿劑 169 42 216 50*其他 70 17 89 21*常規(guī)降壓與嚴(yán)格降壓組比較方差檢驗(yàn)值P0.05MDRD探討-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(<92mmHgMAP)結(jié)束GFR(<92mmHgMAP)*：與起始GFR下降比，P<0.05;#：與微量蛋白尿較少但GFR下降相比，P<0.05;MAP:平均動(dòng)脈壓。***#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/min糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識(shí),1993BP目標(biāo)(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適〈120/80“最適目標(biāo)

未知”開(kāi)始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BB糖尿病合并高血壓的治療

BP>130/85mmHg列入藥物治療BP>140-159/90-99mmHg

與非DM重度高血壓(BP>180/110mmHg)

同等治療

美國(guó)JNCV1999WHO國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)中國(guó)高血壓防治指南糖尿病腎病患者蛋白尿限制的目標(biāo)？從微量白蛋白出現(xiàn)即起先應(yīng)用用藥目的：降低系統(tǒng)高血壓削減尿蛋白延緩腎損害進(jìn)展近期的臨床探討證明:蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進(jìn)展內(nèi)容糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制對(duì)血流淌力學(xué)的影響對(duì)ECM的影響對(duì)蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討血壓限制的目標(biāo)蛋白尿的目標(biāo)存在的問(wèn)題及對(duì)策嚴(yán)格降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運(yùn)用？嚴(yán)格降壓平安嗎？ 進(jìn)一步降壓是否會(huì)增加急性心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，降低心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期好處?過(guò)去5年發(fā)表的文獻(xiàn)（包括HOT與UKPDS38）均表明:在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至<85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的不良反應(yīng)單藥治療一般不能達(dá)到強(qiáng)化降壓的目標(biāo)

在糖尿病和/或腎功能不全患者的降壓方案中應(yīng)首選ACE抑制劑，并在此基礎(chǔ)上聯(lián)合其它降壓藥物ACEI引起高鉀血癥？血肌酐＞133mol/L(＞1.5mg/dL)長(zhǎng)效ACEI心衰血肌酐＜133mol/L同時(shí)運(yùn)用利尿劑01234567相對(duì)緊急ACEI與高鉀血癥的緊急因素及相對(duì)緊急度ACEI治療出現(xiàn)高血鉀的緊急性:總體趨勢(shì)發(fā)生率:---中-重度腎功能不全患者用ACEI或ARB阻斷RAS系統(tǒng)后發(fā)生高血鉀的緊急性<2%;

增加幅度:---血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI可使血鉀上升0.4-0.6mmol/L。---應(yīng)用最大劑量的ARB僅使血鉀平均上升0.05-0.3mmol/L。ACEI治療出現(xiàn)高血鉀的幾個(gè)因素?cái)z入過(guò)多:如大量進(jìn)食干果、蔬菜和運(yùn)用代鈉鉀鹽;排出太少:GFR小于20ml/min時(shí),血鉀清除率下降.醛固酮產(chǎn)生削減和同時(shí)運(yùn)用非類固醇類抗炎藥;存在鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)移ACEI引起血肌酐上升？長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI引起的治療開(kāi)始時(shí)或持續(xù)存在的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降是可逆的血壓（mmHg)12511510595基線治療1月治療6年停用ACEI+可樂(lè)定(1月)***GFR(mL/min)90806560基線治療1月治療6年停用ACEI+可樂(lè)定(1月)**85707523例2型糖尿病接受ACEI治療（平均5.6年）對(duì)血壓和GFR的影響；停用ACEI后加用可樂(lè)定維持血壓,但GFR恢復(fù)至基線水平*相比基線,P<0.05*相比基線,P<0.05256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基線1234周(A)腎功能正常伴血容量削減，心衰或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；(B)腎功能異樣但無(wú)A組伴隨狀況；(C)正常腎功能者血肌酐水平.μmol/L(mg/dL)起先運(yùn)用ACEI或ARBABC不同腎功能接受ACEI/ARB治療后血肌酐水平的變更阻斷RAS出現(xiàn)Scr急性上升時(shí)須要考慮的因素有效血容量下降過(guò)度利尿、非利尿作用所致的血容量丟失、腎病綜合征、心衰運(yùn)用非甾體類抗炎藥(NSAIDS)伴或不伴血脂異樣的老人(＞65歲)基線血肌酐水平≥1.4mg/dL，伴或不伴(1)DM(2)CHF(3)既往長(zhǎng)期高血壓史腎功能不全時(shí)怎樣運(yùn)用ACEI？CRF患者應(yīng)用ACEI的策略1.對(duì)Scr133~309mol/L的慢性腎衰患者,應(yīng)用ACEI對(duì)改善腎臟病的進(jìn)展是有益的,限制血壓的目標(biāo)值為130/80-85mmHg;2.在應(yīng)用ACEI中,若Scr不上升或上升<30%可接著運(yùn)用,視察Scr變更;3.應(yīng)用ACEI中,若Scr上升30%,降低ACEI劑量,加用其它降壓藥物,使BP維持靶目標(biāo),并使Scr上升<30%;4.應(yīng)用ACEI中,若Scr上升50%,須要解除低灌注狀態(tài),解除雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄,停用或明顯降低ACEI劑量5.Scr>309mol/L(3.5mg/dL)時(shí)應(yīng)用ACEI應(yīng)謹(jǐn)慎終末期腎病能否應(yīng)用ACEI疼惜殘留腎功能的重要性ACEI應(yīng)當(dāng)運(yùn)用，但需親密監(jiān)測(cè)血鉀ThecurrentpracticeofavoidingACEinhibitorsinsevererenalfailure,topreventfurtherrenalimpairmentandhyperkalaemia,isnolongerjustified.(RuggenentiP,Lancet1999,354:359)嚴(yán)峻腎衰患者應(yīng)避開(kāi)運(yùn)用ACE抑制劑以防止進(jìn)一步腎損害和高鉀血癥的作法已不再是正確的。DN患者ACEI的應(yīng)用策略:

起先ACEI治療血肌酐無(wú)變更血肌酐增加大于或等于50%漸漸調(diào)整藥物劑量直到血壓達(dá)到＜130/85達(dá)到目標(biāo)血壓血壓達(dá)不到限制目標(biāo)2－3周后復(fù)查血肌酐接著應(yīng)用ACEI;或加其它降壓藥,限制到目標(biāo)血壓解除低灌注狀態(tài)3－4周后查電解質(zhì)、血肌酐血肌酐增加＞30%2-3周后復(fù)查肌酐和電解質(zhì)若穩(wěn)定,每年復(fù)查1次;假如有低灌注狀態(tài),檢查間隔應(yīng)縮短將ACEI用量減半或加其它降壓藥限制到目標(biāo)血壓4周后復(fù)查;假如穩(wěn)定,1年復(fù)查1次;假如＞30%,停用ACEI改用其它藥物限制血壓若肌酐增加＜30%,血壓達(dá)到目標(biāo),每年復(fù)查1次肌酐假如肌酐增加＜30%,血壓沒(méi)有達(dá)到限制目標(biāo)加其它藥物使血壓達(dá)到目標(biāo)3-4周后復(fù)查血肌酐假如肌酐增加＞30%,ACEI減50%的量,并加用其它降壓藥做血管造影解除雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄血肌酐＜30%,無(wú)電解質(zhì)變更1－2周后電解質(zhì)和肌酐微白蛋白尿血壓超過(guò)目標(biāo)值總結(jié)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制和ACEI的作用機(jī)制對(duì)血流淌力學(xué)的影響對(duì)ECM的影響對(duì)蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床探討血壓的目標(biāo)蛋白尿的目標(biāo)存在的問(wèn)題及對(duì)策嚴(yán)格降壓平安嗎？GFR下降、SCr上升？高鉀血癥？腎功能不全患者怎樣運(yùn)用？謝謝！ARB的作用機(jī)制血管收縮血壓調(diào)整醛固酮分泌緩激肽P物質(zhì)腦啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神經(jīng)激活血管驚惶素原AIAIIARB

非-ACE*ACE無(wú)活性的碎裂片段腎素AII受體(AT1亞型)EffectsofAT1-receptorblockadeonvasculartoneandcellgrowthunderconsiderationoftheadditionaleffectsoftheAT2-receptorLosartanValsartanIrbesartanCandesartanANGIIANGIIAT2Vasoconstriction↓Growth↓Growth↓DifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowthinhibitionACEI與ARB比較ARB完全阻滯AgII生成（ACE和非ACE）只阻滯AT1受體不阻滯AT2、AT3、AT4

受體不發(fā)生咳嗽無(wú)AgII、Ald逃逸ACEI只阻滯ACE途徑生成AgII抑制全部AT1、AT2、AT3、AT4受體效應(yīng)咳嗽相對(duì)常見(jiàn)AgII、Ald逃逸氯沙坦對(duì)2型DM和腎病患者腎功能和心功能的疼惜作用BARRYM.