臨床醫(yī)學(xué)腫瘤的生物治療

會(huì)計(jì)學(xué)1臨床醫(yī)學(xué)腫瘤的生物治療調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制給予機(jī)體某些物質(zhì)腫瘤的生物治療達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)第1頁(yè)/共74頁(yè)生物治療的重要性二十一世紀(jì)抗癌藥物的發(fā)展：從細(xì)胞毒性藥物的攻擊轉(zhuǎn)向非細(xì)胞毒性

藥物調(diào)節(jié)生物治療在非細(xì)胞毒性藥物中將占重要地位第2頁(yè)/共74頁(yè)介紹內(nèi)容生物治療的概念生物藥品的種類生物治療的地位、原則各類生物藥品的介紹第3頁(yè)/共74頁(yè)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的概念BiologicalResponseModifiers,BRMS

天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)能改變宿主與腫瘤平衡狀態(tài)的方法

與手段第4頁(yè)/共74頁(yè)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制直接抗瘤作用：干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子，達(dá)到殺傷與抑制腫瘤的作用第5頁(yè)/共74頁(yè)BRMs的概念直接或間接宿主腫瘤+—第6頁(yè)/共74頁(yè)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的定義

（Mitchell1）

直接增強(qiáng)宿主抗腫瘤的反應(yīng)☆經(jīng)免疫刺激來(lái)增加效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量與活性☆增加可溶性中介物的生產(chǎn)，如淋巴因子，單核因子減少抑制性機(jī)制，間接增強(qiáng)宿主對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)宿主對(duì)細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受能力，

如增加骨髓的白細(xì)胞前體來(lái)提高患者化療耐受力第7頁(yè)/共74頁(yè)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的定義（Mitchell2

）改變腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，增強(qiáng)其免疫原性,改變轉(zhuǎn)移方式,或使細(xì)胞對(duì)免疫殺傷機(jī)制或細(xì)胞毒藥物更敏感預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，或促進(jìn)不成熟腫瘤細(xì)

胞的成熟第8頁(yè)/共74頁(yè)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的定義

（Mihich）一種物質(zhì)或方法（Approaches）能調(diào)整宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)，使二者之間的相互作用向著有利于治療方向發(fā)展，均可稱之為BRMs第9頁(yè)/共74頁(yè)生物治療的種類非特異主動(dòng)免疫治療：刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性，并同時(shí)

能夠非特異地增強(qiáng)免疫功能特異性主動(dòng)免疫治療：用自體腫瘤或異體同一組織學(xué)類

型的腫瘤提取物作為瘤苗免疫癌癥患者構(gòu)成腫瘤的特異

性免疫治療特異性被動(dòng)免疫：用人癌細(xì)胞免疫異體或動(dòng)物，用所產(chǎn)

生的免疫效應(yīng)細(xì)胞治療癌癥患者過(guò)繼性免疫治療：是通過(guò)給荷瘤機(jī)體輸注抗腫瘤免疫效

應(yīng)細(xì)胞的方法治療腫瘤第10頁(yè)/共74頁(yè)1、細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin)

干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）2、體細(xì)胞和輔助性造血干細(xì)胞

LAK細(xì)胞TIL細(xì)胞TAK細(xì)胞骨髓干細(xì)胞外周血和臍帶血干細(xì)胞3、抗體

抗腫瘤單克隆抗體抗細(xì)胞表面表記抗體

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑種類（1）根據(jù)BRMs的定義第11頁(yè)/共74頁(yè)4、菌類及其有效成分卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）鏈球菌（OK-432）假單孢菌5、多糖類

香菇多糖云芝多糖黃氏多糖刺五加多糖扶正女貞子LL-E枸杞多糖人參花總皂苷冬蟲(chóng)夏草6、胸腺素

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑種類（2）根據(jù)BRMs的定義第12頁(yè)/共74頁(yè)7、合成的免疫調(diào)節(jié)劑

聚肌胞苷酸（PolyI:C) 聚腺尿苷酸(PolyA:U) 左旋咪唑（levamisol,LMS)Cimetidine8、抗血管生成類9、酶制劑及酶抑制劑10、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑11、腫瘤疫苗12、基因治療

基因替代基因修飾基因添加基因補(bǔ)充基因封閉生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑種類（3）根據(jù)BRMs的定義第13頁(yè)/共74頁(yè)生物治療在綜合治療中的作用腫瘤細(xì)胞在109以下,機(jī)體有可能與腫瘤相抗衡長(zhǎng)處:無(wú)通常手術(shù),化療,放療的副作用,幫助已衰弱的機(jī)體恢復(fù)與腫瘤作斗爭(zhēng)第14頁(yè)/共74頁(yè)生物治療在綜合治療中的作用目前僅處于發(fā)展中的嬰兒期目前有越來(lái)越多的成功病例目前主要作輔助治療將逐漸成為腫瘤治療的第四手段第15頁(yè)/共74頁(yè)BRM

給何人用腫瘤特別小的“健康患者”治療時(shí)沒(méi)發(fā)病,具腫瘤高發(fā)率的患者手術(shù)、放療、化療使腫瘤減小到最小時(shí)最有效，阻止作用最小第16頁(yè)/共74頁(yè)BRM何時(shí)用手術(shù)后1~2周放療,化療前放療,化療中放療,化療后第17頁(yè)/共74頁(yè)BRM的用量免疫活性多為鐘狀曲線應(yīng)適量，多于、少于，活性均降低第18頁(yè)/共74頁(yè)細(xì)胞因子(Cytokines)是由細(xì)胞產(chǎn)生的可溶蛋白（多肽），它們可以影響自身細(xì)胞（Autocine)或周圍細(xì)胞(Paracrine)的生長(zhǎng)和代謝，是通過(guò)于細(xì)胞表面的相應(yīng)受體而實(shí)現(xiàn)的。第19頁(yè)/共74頁(yè)細(xì)胞因子(Cytokines)白細(xì)胞介素（interleukin)干擾素（IFN）腫瘤壞死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）第20頁(yè)/共74頁(yè)白介素(Interleukin)特指由白細(xì)胞產(chǎn)生的可以調(diào)節(jié)其他白細(xì)胞反應(yīng)的任何可溶性蛋白或糖蛋白物質(zhì)目前以白介素命名的細(xì)胞因子已有15種IL-2臨床應(yīng)用的較多第21頁(yè)/共74頁(yè)IL-2一種133氨基酸的糖蛋白分子量：15-KD通過(guò)T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，巨嗜細(xì)胞表面的受體而起作用第22頁(yè)/共74頁(yè)IL-2StephenRosenberg(NCI)1985-12HDIL-2/LAK25例晚期黑色素瘤，腎癌OR44%第23頁(yè)/共74頁(yè)IL-2應(yīng)用時(shí)需注意的問(wèn)體患者的免水平IL-2的劑量應(yīng)用方法綜合應(yīng)用混合效應(yīng)不良反應(yīng)第24頁(yè)/共74頁(yè)干擾素（IFN）直接抗病毒增強(qiáng)組織相溶性抗原（MHC），腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的表達(dá)增強(qiáng)NK細(xì)胞毒增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒（ADCC）抗細(xì)胞增殖抗血管生成第25頁(yè)/共74頁(yè)干擾素（IFN）IFN-αIFN-βIFN-γ第26頁(yè)/共74頁(yè)IFN-α劑量和有效病種

毛細(xì)胞白血病3MU/d70-90慢粒白血病5MU/d45-85低度NHL3-50MU/d27-85多發(fā)性骨髓瘤5-12MU/d3-18惡性黑色素瘤5-20MU/d7-19腎癌5-20MU/d8-23Kaposi’s肉瘤3-50MU/d3-67內(nèi)分泌性胰腺腫瘤3-5MU/d33-77類癌12-24MU20-40第27頁(yè)/共74頁(yè)腫瘤壞死因子（TNF）是一個(gè)分子家族，包括來(lái)源于巨嗜細(xì)胞的TNF-α和來(lái)自淋巴細(xì)胞的TNF-β對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)礙對(duì)不同腫瘤差異很大第28頁(yè)/共74頁(yè)集落刺激因子（CSF）

ColonyStimulatingFactor(CSF)是一組體內(nèi)，體外促進(jìn)祖細(xì)胞增殖，分化為各種成熟細(xì)胞的低分子量糖蛋白第29頁(yè)/共74頁(yè)集落刺激因子（CSF）

IL-3(multi-CSF)GM-CSFG-CSFM-CSFEPOTPO第30頁(yè)/共74頁(yè)第31頁(yè)/共74頁(yè)第32頁(yè)/共74頁(yè)TPO的分子結(jié)構(gòu)第33頁(yè)/共74頁(yè)TPO的作用部位第34頁(yè)/共74頁(yè)體細(xì)胞目的：增加免疫的識(shí)別，對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊種類：LAK，IVS，TIL機(jī)制：不很清楚第35頁(yè)/共74頁(yè)抗體介導(dǎo)的免疫第36頁(yè)/共74頁(yè)單抗治療的局限性對(duì)腫瘤非絕對(duì)特異性腫瘤內(nèi)部抗原的異質(zhì)性人抗小鼠抗體反應(yīng)（HAMA）到達(dá)靶位的量有限循環(huán)中游離抗原的阻斷無(wú)細(xì)胞殺傷效能第37頁(yè)/共74頁(yè)提高單抗療效的方法基因工程抗體雙功能抗體抗獨(dú)特型抗體放射性標(biāo)記抗體免疫毒素第38頁(yè)/共74頁(yè)RituxanHerceptin目前的制劑第39頁(yè)/共74頁(yè)RITUXANFDA1997年批準(zhǔn)通過(guò)作用靶點(diǎn)：表面標(biāo)記CD20的B細(xì)胞作用機(jī)制：誘導(dǎo)ADCC，補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，凋亡48%的復(fù)發(fā)/化療抗拒的NHL有效第40頁(yè)/共74頁(yè)RITUXAN

清除B淋巴細(xì)胞的多重機(jī)制MALIGNANTBCELLKILLERCELLCOMPLEMENTRITUXANRITUXAN第41頁(yè)/共74頁(yè)RITUXAN

的有效率第42頁(yè)/共74頁(yè)Herceptin

（荷塞停）美國(guó)基因技術(shù)公司生產(chǎn)的rhuMAbp185HER-2FDA1998年9月批準(zhǔn)通過(guò)作用靶點(diǎn)：具有HER2基因過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞乳腺癌1/3為HER2過(guò)度表達(dá)第43頁(yè)/共74頁(yè)菌類及其有效成分第44頁(yè)/共74頁(yè)

將腫瘤疫苗給患者進(jìn)行免疫接種，以激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的特異性免疫反應(yīng)，排斥腫瘤，是屬于主動(dòng)免疫。研制和開(kāi)發(fā)新型有效的腫瘤疫苗是近幾年腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。

腫瘤疫苗作用第45頁(yè)/共74頁(yè)

通過(guò)基因重組技術(shù)，將目的基因?qū)胧荏w細(xì)胞而制備

的疫苗，如源非特異性或特異性抗原（如CEA、

PSA……）導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞提高其抗原性。腫瘤細(xì)胞疫苗

用減毒的全細(xì)胞、細(xì)胞壁、特異性抗原、非致病

性活微生物刺激患者免疫系統(tǒng)腫瘤基因工程疫苗類型第46頁(yè)/共74頁(yè)種類卡介苗（BCG）短小棒狀桿菌（CP）溶血性鏈球菌制劑（OK-432）鏈霉菌制劑（bestatin）其它第47頁(yè)/共74頁(yè)臨床應(yīng)用美KaplanCancerCenter用神經(jīng)苷脂黑色素瘤疫苗，治療15例HLA-A2+黑色素瘤患者，12-26月無(wú)復(fù)發(fā)，HLA-A2—者3-5個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)許多I、II期實(shí)驗(yàn)，使部分患者得到CR、PR，且無(wú)毒性反應(yīng)，生存長(zhǎng)達(dá)數(shù)年現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床實(shí)驗(yàn)第48頁(yè)/共74頁(yè)OK-432

來(lái)源1966年，Okamoto等從A組溶血性鏈球菌Su珠（StreptococcusPyogenesSustrain）在Bernheimer氏基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)并經(jīng)青霉素G與45度熱處理后凍干的制劑

第49頁(yè)/共74頁(yè)OK-432的作用

（細(xì)胞毒性）細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CTL）自然殺傷細(xì)胞（NK）自體腫瘤殺傷細(xì)胞（ATK）單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞嗜中性細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）抗體依賴細(xì)胞毒性（KCell）第50頁(yè)/共74頁(yè)OK-432的作用

（誘生細(xì)胞因子）IFN-α、β、γIL-1、2CSFTNF-α、β自然殺傷細(xì)胞活化因子（NKCP）單核細(xì)胞細(xì)胞毒性因子（MCF）噬中性細(xì)胞活化因子（NAF）粒細(xì)胞細(xì)胞毒性因子（GCF）第51頁(yè)/共74頁(yè)OK-432的作用

（增強(qiáng)免疫應(yīng)答）PBL及T細(xì)胞數(shù)增加對(duì)絲裂原的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化增強(qiáng)抑制性T細(xì)胞（Ts）減少抑制性巨細(xì)胞減少產(chǎn)生抗體激活補(bǔ)體第52頁(yè)/共74頁(yè)OK-432的作用

（其它）防止癌轉(zhuǎn)移免疫調(diào)節(jié)放、化療的骨髓保護(hù)與化療的協(xié)同作用直接殺傷癌細(xì)胞第53頁(yè)/共74頁(yè)OK-432的臨床應(yīng)用單一用藥有抗癌作用與放、化療及手術(shù)合用與其它BRMs聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用第54頁(yè)/共74頁(yè)

對(duì)癌性胸腔積液有效率88.5%，化療組（對(duì)照）有效率53.9%（上海廖美琳等，1994）對(duì)卵巢癌腹水有效率85%（遼寧馬晶等）

OK-432+化療，對(duì)惡性胸腹水的療效最好，優(yōu)于單純化療或單純OK-432（YHio，1999）

OK-432+IL-2，治療胃癌腹水，有效率81%（Yamaguehi,1995)

OK-432治療癌性滲出液第55頁(yè)/共74頁(yè)

Ⅲ期術(shù)前瘤體內(nèi)注射，5年生存率47.7%，對(duì)照組27.5%（P=0.02）（Tanaka等，1994）

Ⅲ期術(shù)后OK-432+化療組5年生存率45.3%，明顯高于手術(shù)+化療組29.8%及單手術(shù)組24.4%（JIN-POKKIM，1992）胃癌術(shù)后5年生存率，口服OK-43262.9%，皮內(nèi)注射OK-43279.5%，對(duì)照組59.5%（Kyoto實(shí)驗(yàn)組，1992）

胃癌根治術(shù)后，5年生存率FAM+OK-43262%，單FAM52%（P=0.04），對(duì)Ⅲ期差異明顯（Si-YoungKim,1998)OK-432治療胃癌第56頁(yè)/共74頁(yè)

放療前及放療后2周，腫瘤及周邊部位注射OK-4321mg(10KE)

常規(guī)放療

CR70.0%（49/70），有效率100%

全組5年生存率33.1%,CR組44.9%，<5CM59.9%，5-10cm37.9%(MinoruMukai,1995)OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（1）第57頁(yè)/共74頁(yè)放射治療對(duì)腫瘤細(xì)胞扮演“攻擊者”；OK-432做為“清潔工”，誘導(dǎo)許多效應(yīng)細(xì)胞；中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞等來(lái)清除，放療治療后，產(chǎn)生的損傷或死亡腫瘤細(xì)胞。OK-432同時(shí)是放療保護(hù)劑，能減輕放療引起的副反應(yīng)OK-432的局部應(yīng)用聯(lián)合放射治療在提高腫瘤放療的完全反應(yīng)（CR）率上起著引導(dǎo)激發(fā)作用OK-432聯(lián)合放療治療食管癌（2）(MinoruMukai,1995)第58頁(yè)/共74頁(yè)

術(shù)后，3年生存率，OK-432+化療76.2%，化療37.5%（P<0.05）；腺癌Ⅰ、Ⅱ期分別為71.4%和53.3%，Ⅲ、Ⅳ期無(wú)差異（Yohatanabe,1984)

術(shù)后5年生存率，OK-432+化療36.3%，單化療16.9%（P<0.01），鱗癌有顯著性差異，腺癌無(wú)顯著性差異（YohWatanabe,1987)OK-432治療肺癌第59頁(yè)/共74頁(yè)

不能切除的肝癌，介入化療+IL-2+OK-432，同時(shí)肌肉注射。反應(yīng)率58.3%，2年生存率52%。有反應(yīng)者2年生存率80%（MasaakiOka,1994)

不能切除肝癌，TIE治療2年生存率86%，3ySR23%（岸健太郎，1995）肝轉(zhuǎn)移癌，用OK-432+纖維蛋白原（含ⅩⅢ的纖維蛋白膠）動(dòng)脈免疫栓塞（TIE）治療，19例中14例（74%）生存2-16月，5例4-17月死亡。6例TIE后手術(shù)，腫瘤有裂解壞死和凝集壞死OK-432治療肝癌（1）第60頁(yè)/共74頁(yè)

胃及大腸癌肝轉(zhuǎn)移，介入化療+OK-432+IL-2。胃癌MST318天；大腸癌MST556天（宮喜一，1998）小肝癌瘤體內(nèi)注射，可用于不能手術(shù)的患者（G-THuang,1990)OK-432+rG-CSF+IL-2聯(lián)合免疫，血清AFP水平降低

(TakashiHimoto,1996)OK-432治療肝癌（2）第61頁(yè)/共74頁(yè)OK-432治療大腸癌與纖維蛋白原混合瘤內(nèi)注射（Takushimondon1992）

注射后當(dāng)天，明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)注射后4-7天后，形成內(nèi)芽腫

14天后廣泛腫瘤組織衰退5’-脫氧-5-氟尿嘧啶聯(lián)合OK-432和纖維蛋白原混合物局部免疫，能選擇性增加大腸癌病人癌組織中5-氟尿嘧啶濃度（MosahiroAmano,2000）第62頁(yè)/共74頁(yè)OK-432的毒副作用發(fā)熱

注射后1-6小時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，一般持續(xù)2-3天用解熱藥有效反復(fù)注射后，有耐熱現(xiàn)象，發(fā)熱減輕從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，可減少發(fā)熱皮內(nèi)注射可能發(fā)熱最輕，效果最好

局部反應(yīng)

皮內(nèi)、肌肉初次注射，局部發(fā)紅和腫脹，偶見(jiàn)水泡，

罕見(jiàn)潰瘍；局部疼痛時(shí)可用局麻藥，或服鎮(zhèn)痛藥；改變注射部位，可減輕局部反應(yīng)第63頁(yè)/共74頁(yè)

抗血管生成類

腫瘤新生毛細(xì)血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，如VEGF（血管生成因子）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制VEGF可減少轉(zhuǎn)移，如IFN、野生型P53。血小板因子4（PF4）是一種強(qiáng)有力的血管生成抑制劑。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23,將此基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞可延緩腫瘤轉(zhuǎn)移。

第64頁(yè)/共74頁(yè)

細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑

1960年P(guān)ierce發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸畸胎腫瘤細(xì)胞可發(fā)地分化成良性或正常細(xì)胞。1971年Friend報(bào)告小鼠紅白血病細(xì)胞能被二甲亞砜（DMSO）誘導(dǎo)分化，此后提出了誘導(dǎo)分化治療的概念。

誘導(dǎo)分化劑：如13-順式維甲酸（13-CRA）、9-順式維甲酸（9-CRA）和三氧化二砷（AS2O3）；細(xì)胞因子如：G-CSF、MG-CSF、IFN2、TNF等。第65頁(yè)/共74頁(yè)什么是基因治療基因治療是指將編碼某種具有生物活性的物質(zhì)（一般是蛋白質(zhì)或肽）的基因；通過(guò)載體或直接地轉(zhuǎn)移到人體器官或組織的細(xì)胞內(nèi)，使其在局部表達(dá)該活性物質(zhì)，從而達(dá)到相應(yīng)的治療或預(yù)防目的的療法。