醫(yī)學(xué)-柯美華常見分子靶向藥物治療

腫瘤的分子靶向治療樓海舟浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科.一，分子靶向藥物與腫瘤相關(guān)概論：.靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用.傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯.靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病.從分子水平對(duì)疾病的重新認(rèn)識(shí)不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實(shí)踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí):分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類型.AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無(wú)血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程.各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達(dá)Xeloda赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa特羅凱Tarceva愛必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin.Molecular-targetedagentsunder

investigationinlungcancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF

TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-272.腫瘤治療中新的細(xì)胞/分子靶向及藥物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希羅達(dá)(Xeloda,Capecitabine)抗血管生成抑制劑endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA構(gòu)成酶(Angiozyme?)抗體：bevacizumab(Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制劑：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制劑抗體：cetuximab(Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制劑：geftinib(Iressa?)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778，123，R115777Anti-HER2/neu赫賽汀(Herceptin)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑蛋白酶體抑制劑

Bortezomib(Velcade)Anti-CD20美羅華(Rituxan?)PDGF-R抑制劑格列衛(wèi)?(Glivec?)SRC激酶抑制劑Aurora激酶抑制劑MEK(信號(hào)傳導(dǎo))抑制劑CI-1040.靶向藥物的分類1、抗體免疫偶聯(lián)物由抗體和特異的效應(yīng)分子連接形成作用靶點(diǎn)

分化抗原癌胚胎性抗原偶聯(lián)物的種類化療藥物放射性核素毒素.單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù)以單抗介導(dǎo)的靶向性抗腫瘤藥物正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的熱點(diǎn)。1997年美國(guó)上市的利妥昔單抗（rituximab）為重組嵌合抗CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標(biāo)志著單抗已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。.

.單克隆抗體的性質(zhì)鼠源性抗體：應(yīng)用于人體后會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的HAMA反應(yīng)，限制了鼠源抗體的臨床應(yīng)用嵌合抗體：為鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體恒定區(qū)融合構(gòu)成，完全保留了鼠源抗體的親和力，同時(shí)去除了產(chǎn)生免疫原性的主要片段Fc，并增強(qiáng)了抗體Fc段的效應(yīng)功能。人源化抗體:利用點(diǎn)突變技術(shù)將鼠源抗體中決定抗體特異性的高變區(qū)或互補(bǔ)決定簇區(qū)移入人源抗體的框架區(qū)，構(gòu)建成人源化抗體全人源抗體：利用人源抗體庫(kù)、轉(zhuǎn)基因鼠及利用抗體工程技術(shù)去除導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)的肽段等技術(shù)制備的全人抗體，100%為人源序列

.單克隆抗體的性質(zhì)鼠嵌合性人源性全人源%鼠蛋白100%25%<5%0%HAMA誘導(dǎo)+++++-半衰期shortlonglonglongADCC有效性++

+++

+++ND鼠源性單抗

“momab”人源性單抗

“zumab”

BevacizumabTrastuzumabNimotuzumab

人鼠嵌合單抗“ximab”

Cetuximab全人源單抗“

tumumab”

Panitumumab(Vectibix)EGFRIgG2單抗.靶向藥物的分類2、封閉類抗體藥物作用機(jī)理應(yīng)用抗體特異的封閉在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用的蛋白使腫瘤細(xì)胞凋亡或生長(zhǎng)抑制作用靶點(diǎn)

可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性藥物：AVASTIN；愛必妥.靶向藥物的分類3、作用于信號(hào)傳導(dǎo)類藥物作用機(jī)理通過阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)作用靶點(diǎn)蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C

絲裂原活化蛋白激酶核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB代表藥物：格列衛(wèi)，吉菲替尼；厄羅替尼；范德他尼。.靶向藥物的分類4、效應(yīng)子殺傷類藥物作用機(jī)理這類藥物含有抗體的Fc片斷，在與腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合后，由Fc介導(dǎo)CDC、ADCC作用以及巨噬細(xì)胞吞噬作用作用靶點(diǎn)細(xì)胞表面的分化抗原.靶向藥物的分類5、抗獨(dú)特性疫苗類抗體藥物作用機(jī)理該藥物即是可以與特定抗原特異結(jié)合的抗體，又是可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗抗體的抗原作用靶點(diǎn)

CEA

神經(jīng)節(jié)苷酯GD3或GD2.6,納米技術(shù)改造的藥物靶向藥物的分類.二，臨床常用的幾種靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用.1,Rituximab－抗CD20單克隆抗體（美羅華）在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷.單克隆抗體技術(shù)的基本原理

單抗的制備先獲得能合成專一性抗體的單克隆B淋巴細(xì)胞，應(yīng)用細(xì)胞雜交技術(shù)與骨髓瘤細(xì)胞合二為一。這種雜種細(xì)胞既具有B淋巴細(xì)胞合成專一抗體的特性，也有骨髓瘤細(xì)胞能在體外培養(yǎng)增殖永存的特性。雜交瘤細(xì)胞就能在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度“單克隆抗體”。.Rituximab的作用機(jī)制利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。ADCC－激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號(hào)引起細(xì)胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用.用法推薦劑量為每平方米體表面積375mg，靜脈給入，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如對(duì)乙酰氨基酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達(dá)400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達(dá)到400mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。.注意事項(xiàng)在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時(shí)性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險(xiǎn)性可能會(huì)增高。此時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止使用本藥滴注，并給予抗過敏藥，或必要時(shí)靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對(duì)有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

.Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時(shí)間

CRPRRR隨訪時(shí)間有效時(shí)間TTPJaegeretalCHOP+Riruximab鞏固41901010024.3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP/R-MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM+Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT+PBSCT285545100NRNRNR.Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率31～37％有效病人中位緩解時(shí)間8個(gè)月與CHOP聯(lián)合有效率86～94％不良事件、進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降41％、46％和30％.聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究方案N有效率%中位持續(xù)時(shí)間

CRPROS隨訪時(shí)間有效時(shí)間TTP102-10/U0715s聯(lián)合CHOP3376189431NRNRLNH98-5聯(lián)合CHOP202821193NRNRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH208508512NRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH14642185UHZ聯(lián)合EPOCH3923466912NRNR初治復(fù)發(fā)難治.淋巴瘤靶向治療途徑CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以細(xì)胞表面抗原及受體為靶點(diǎn)的單抗以細(xì)胞間微環(huán)境為新靶點(diǎn)

AvastinThalidomi以細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白及信號(hào)通路為新靶點(diǎn)

G3139CCI-779.治療性單抗的臨床應(yīng)用抗CD20單抗：Rituximab(創(chuàng)多項(xiàng)第一)

（FDA1998SDA2000）抗CD22單抗：Epratzumab抗CD52單抗：Campath-1H（2001）抗CD25單抗Ontak（1999）抗CD30單抗5F11SGN31抗CD4單抗Zanolimumab

.標(biāo)記單抗偶聯(lián)同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12131ITositumabBexxar2003-6FDA批準(zhǔn)用于美羅華或化療后復(fù)發(fā)CD20陽(yáng)性低惡NHL偶聯(lián)毒素

Ontak（白喉毒素酶-抗CD25單抗，1999年FDA批準(zhǔn)用于難治CTCL）單藥治療25例復(fù)發(fā)難治T-NHL-2005ASCOORR48%CR20%，中位PFS6個(gè)月71例既往接受過治療CTCL-2003OslenORR21例CR2例.2,AVASTIN－抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷.作用機(jī)制阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥?？贵w能與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)。.用法按5mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100ml的0.9%氯化鈉注射液。阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。輸液速度

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。穩(wěn)定性和保存

Avastin必須儲(chǔ)存在原包裝內(nèi)，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷凍，不能搖動(dòng)。

稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長(zhǎng)可達(dá)8小時(shí)。.不良反應(yīng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。常見不良反應(yīng)為：乏力、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困難、靜脈血栓、蛋白尿。.AVASTIN一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究N＝813CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15安慰劑每6周為一周期CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15AVASTIN5mg/kg每?jī)芍芤淮蚊?周為一周期.結(jié)果安慰劑組AVASTIN組P病例數(shù)中位生存（月）風(fēng)險(xiǎn)比中位無(wú)進(jìn)展生存（月）風(fēng)險(xiǎn)比總有效率 中位有效時(shí)間（月）41135％402.66.5445％.生存時(shí)間曲線.AVASTIN聯(lián)合5-FU/LV一線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌N=1045-FU500mg/m2LV500mg/m2每周一次連用6周每8周重復(fù)5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN5mg/kg/2w5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN10mg/kg/2w.結(jié)果5-FU/LVAVASTIN5mg/kg10mg/kg病例數(shù)中位總生存（月）中位無(wú)進(jìn)展生存（月）總有效率％361735403324.Anti-VEGFApproachesandAgents:SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara.ClinCancerRes.2006;12:5018-5022.EPCRecruitmentMigrationInvasionProliferationSurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimus.MonoclonalAntibody

單克隆抗體

Herceptin(Trastuzumab)在乳腺癌治療中的應(yīng)用.ThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan

.曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185

HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。

.用法輸液準(zhǔn)備

應(yīng)采用正確的無(wú)菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20

mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21

mg/mL，pH

值約。配制成的溶液為無(wú)色至淡黃色的透明液體。根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4

mg/kg或維持量2

mg/kg計(jì)算所需溶液的體積

：

所需溶液的體積=體重（Kg）x

劑量（4

mg/Kg負(fù)荷量或2

mg/Kg維持量）/

21（mg/mL，配置好溶液的濃度）所需的溶液量從小瓶中吸出后加250

mL

0.9%

NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。.在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)的III/IV）。在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評(píng)價(jià)，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動(dòng)圖，MUGA掃描。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示有合適的評(píng)價(jià)方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評(píng)估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測(cè)并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。.

化療化療+Herceptinp

中位生存時(shí)間20.325.10.046

1年生存率化療與Herceptin的療效比較.4,西妥昔單抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗,可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效.作用機(jī)制本品可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其他配體，如α轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-α）的結(jié)合。本品是針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-345.

西妥昔單抗+

西妥昔單抗

依立替康

（n=111） （n=218） P

值PR 10.8% 22.9% .0074TTP 1.5個(gè)月 個(gè)月 <.0001總生存期 個(gè)月個(gè)月 NSBOND結(jié)果.皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級(jí)患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)6.31.43.0158(26.6%)8.61.56.5299(45.4%)27.34.210.3329(13.3%)55.28.213.7

BOND研究:愛必妥?+伊立替康(n=218)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004.Cetuximab—臨床研究NSCLC研究正在進(jìn)行。一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合PC,GCb,andVC.二線治療中,報(bào)道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)聯(lián)合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治療EGFR-positive腫瘤.化療失敗的病人中仍有25%-30%的RR.一個(gè)PhaseIIItrial正在比較docetaxel或pemetrexed±cetuximab的療效.OPUSstudydesignCetuximab+FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-expressing

metastaticCRCStratificationfactors:ECOGPS0-1,2RTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity.Bestoverallconfirmedresponses(IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab+FOLFOX-4(n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testOddsratio=1.516,p=0.064*

FOLFOX-4

Cetuximab+FOLFOX-4.Efficacy:responserateallpatientsandECOG0-1stratum**Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test.5,IRESSA－EGFR阻斷劑阻斷EGFR的自我磷酸化，抑制生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo)抑制有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性中位起效濃度為用于接受過含鉑類方案化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC.IRESSA對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制12010080604020細(xì)胞相對(duì)數(shù)10藥物濃度.Ⅱ期多中心雙盲隨機(jī)研究N=425

試驗(yàn)39（既往接受過至少2周期含鉑類方案化療）

試驗(yàn)16（既往最多接受過2周期化療至少一周期含鉑類方案化療）250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d.結(jié)果

試驗(yàn)39試驗(yàn)16250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d有效率%緩解時(shí)間中位疾病控制時(shí)間中位PSF中位生存1~72~41~5NC1~6NC.6,Erlotinib，厄羅替尼（特羅凱）Erlotinib,另一種奎那唑啉類化合物,可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用,從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向凋亡erlotinib與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢(shì)FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC（至少先前有一個(gè)化療方案失敗）..Erlotinib—TRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII試驗(yàn)，1059初治病人，隨機(jī)接受erlotinib(150mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客觀反應(yīng)無(wú)差異副作用相似，erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高(47.7%vs43.2%)..Erlotinib—TRIBUTE研究TRIBUTE研究亞組分析顯示不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85).Erlotinib—TALENT研究TALENT研究，國(guó)際PhaseIIItrial，1172個(gè)初治進(jìn)展期NSCLC病人隨機(jī)接受erlotinib（150mg/d）或安慰劑聯(lián)合6周期GP方案Erlotinib＋GP沒有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib組3/4度腹瀉(6%vs<1%)和3/4度皮疹(10%vs<1%)發(fā)生率稍高..7.索拉菲尼(多吉美?，Nexavar?)

ANovel,Orally-ActiveMulti-KinaseInhibitorApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC-Raf,wild-typeB-Raf,b-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b,c-Kit,andFlt-31Broad-spectrumanti-tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL–/–xenografts,viainhibitionofangiogenesis21.

WilhelmS,ChienDS.CurrPharmDes2002;8:2255–22572.ChangYS,etal.ClinCancerRes2005;11:9011S

.索拉菲尼:多靶點(diǎn)多激酶抑制劑索拉菲尼是一種口服活性2-芳基尿素抑制與細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1抑制多種與血管生成密切相關(guān)的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

.索拉菲尼在體外同時(shí)靶向抑制

腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109.Sorafenib

400mgbid

n=451Placebo

n=452PrimaryendpointsSurvival(alpha=0.04)PFS(alpha=0.01)(1:1)

Randomizationn=903StratificationCountryEligibilitycriteriaConfirmed,advanceddiseaseClear-cellhistologyMeasurablediseaseFailedonepriorsystemictherapyinlast8monthsLow/intermediateriskMSKCCgroupsincludedECOGPS0or1GoodorganfunctionNobrainmetastasisPhaseIIITARGETs

TreatmentApproachesinRenalCancerGlobalEvaluationTrialStudyDesign.TARGETs

Single,PlannedProgression-FreeSurvival*AnalysisProportionofpatientsprogressionfree00.250.500.751.00Timefromrandomization(weeks)0612182436486066MedianPFS**Sorafenib=24weeksPlacebo=12weeksHazardratio=0.44p-value<0.00000154CensoredobservationPlaceboSorafenibEscudierBetal.Oralpresentation,ASCO,2005*Independentlyassessed**PFSanalysisperformedMarch,2005(datacut-offJan28,2005).TARGETs

OverallSurvivalatTimeofCrossover*EscudierBetal.Oralpresentation,ECCO13,2005*At220events,May31,2005**O’Brien-FlemingstoppingboundaryforsignificancewaspPlaceboCensoredobservationSorafenibMedianOSSorafenib=NotreachedPlacebo=14.7monthsp-value=0.018**Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival.索拉菲尼：治療肝癌的Ⅲ期研究

（SHARP研究）一項(xiàng)國(guó)際、多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床研究入組時(shí)間:2005年3月至2006年4月.SHARP:研究設(shè)計(jì)次要終點(diǎn)：TTP索拉非尼組400mg2次/天n=299安慰劑組

n=303入選條件：晚期HCCChild–PughA級(jí)ECOGPS0–2預(yù)期生存≥12月主要終點(diǎn)OSTTSP隨機(jī)化LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA

ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài);OS=總生存;TTSP=癥狀進(jìn)展時(shí)間;TTP=疾病進(jìn)展時(shí)間.索拉菲尼顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的OS中位總體生存時(shí)間:OS*索拉菲尼組=46.3周(10.7個(gè)月)

安慰劑組=34.4周(7.9個(gè)月)危險(xiǎn)比=0.69(95%CI:0.55–0.88)08162432404856647280

時(shí)間（周）0索拉菲尼組安慰劑組總體生存率*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為；CI=可信區(qū)間

LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA.索拉菲尼延長(zhǎng)TTP1倍0061218243036424854時(shí)間（周）無(wú)疾病進(jìn)展生存率索拉菲尼組安慰劑組中位疾病進(jìn)展時(shí)間:TTP索拉菲尼組=24.0周(5.5個(gè)月)

安慰劑組=12.3周(2.8個(gè)月)危險(xiǎn)比=0.58(95%CI:0.45–0.74)LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA.索拉菲尼組嚴(yán)重藥物不良事件的

發(fā)生率和安慰劑組相當(dāng)索拉菲尼

n=297安慰劑

n=302嚴(yán)重的治療不良事件(%)5254與藥物相關(guān)的嚴(yán)重的治療不良事件(%)139LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA.8,Vandetanib

(范得他尼，ZD6474,Zactima)

合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及絲氨酸蘇氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。.范得他尼Ⅰ期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無(wú)癥狀的QT間期延長(zhǎng)。毒副作用與劑量相關(guān),最大耐受劑量(MTD)為300mg。2006年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。.范得他尼—003號(hào)研究003號(hào)研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效。與吉非替尼相比,范得他尼明顯地延長(zhǎng)了有效率和PFS(分別為8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。試驗(yàn)結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14%,而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達(dá)到32%,預(yù)計(jì)中位總生存由范得他尼→吉非替尼為6.1個(gè)月,而由吉非替尼→范得他尼為7.4個(gè)月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68).范得他尼—006號(hào)研究006號(hào)研究比較“多西他賽75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)”或“多西他賽75mg/m2+安慰劑”對(duì)127例ⅢB-Ⅳ期一線鉑類化療失敗的NSCLC患者的療效和毒副作用。結(jié)果表明范得他尼300mg組的有效率,疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100mg組和TXT單藥組(有效率分別為18%,26%和11%;疾病控制率各組分別為64%、83%和56%;存活時(shí)間分別為18.7周,17.0周和12周)。.范得他尼—其他研究評(píng)價(jià)范得他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步試驗(yàn)結(jié)果可以看出范得他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC,沒有明顯增加3/4度的不良反應(yīng)。目前仍在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)有單藥范得他尼治療化療±放療獲得完全或部分緩解的小細(xì)胞肺癌;啟動(dòng)或即將啟動(dòng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有范得他尼對(duì)比艾羅替尼二線治療NSCLC等。.TrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC.9,STI-571－格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶受體作用機(jī)制.STI-571－格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec.格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天.結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

.胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒能進(jìn)行手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達(dá)c-kit.胃腸間質(zhì)腫瘤的Ⅱ期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-kit+患者400mg/天進(jìn)展600mg/天600mg/天進(jìn)展出組.結(jié)果45403530252015105病人％4019139126PRSDPDUNK部分緩解病變穩(wěn)定不確定性的PR腫瘤消退26-49％其它SD病變進(jìn)展不祥.11，Sunitinib（索坦R）商品名：sutent?（pfizer）多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，F(xiàn)LT3andRET

kinases臨床主要臨床應(yīng)用：

1）轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療

2）格列衛(wèi)耐藥的GIST.SUTENTHistoryFlk-1showntobeVEGF-R(Millaueretal.,Quinnetal.)DominantnegativeVEGFR-2Inhibitstumorangiogenesisand-grwothinvivo(Millaueretal.)

1993 1994 1999 2003 2006

SU5416inhibitstumorgrowthInvivo(Fongetal.)SU11248orallyactivemulti-targeteddrug(O‘Farrelletal.)SUTENTapprovalbyFDAandEMEA(Pfizer).舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞的增生和抗血管生成.SunitinibMechanismofActioninRCCRCCpathogenesis