藥理學 第14章 總論

第一章緒言藥理學：研究藥物與機體相互作用的規(guī)律及機制的一門學科藥物代謝動力學（pharmacokinetics,藥動學)機體藥物藥物效應動力學（pharmacodynamics,藥效學)藥物機體藥效學：研究藥物對機體的作用在藥物作用下，機體生理功能及細胞代謝活動的變化規(guī)律藥動學：研究機體對藥物的作用藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄及其動態(tài)變化規(guī)律藥理學的任務闡明藥物有何作用及作用機制闡明藥物在體內的動態(tài)變化規(guī)律為臨床合理用藥提供基本理論第二章

藥代動力學藥物的體內過程藥代動力學參數(shù)第一節(jié)藥物的體內過程吸收分布代謝排泄必須首先通過生物膜—跨膜一、跨膜轉運：藥物通過生物膜的過程簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散藥物跨膜轉運的方式（一）被動轉動：高濃度向低濃度轉運特點：不消耗能量，不需載體1、簡單擴散：小分子脂溶性高、解離度小的藥物2、濾過：水溶性小分子藥物藥物跨膜轉運的方式（二）載體介導的轉運1、主動轉動：由低濃度一側向高濃度一側轉運。特點：逆濃度差，耗能，需載體，競爭抑制，有飽和現(xiàn)象2、易化擴散特點：順濃度差，不耗能，需載體，競爭抑制，有飽和現(xiàn)象（三）膜動轉運：大分子物質與胞膜接觸形成小泡，通過內飲或外吐完成轉運過程：胞飲、胞吐二、吸收1、藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程2、影響因素理化性質：脂溶性、解離程度、分子量藥物因素：劑型、給藥途徑靜脈、吸入、舌下、直腸、肌內、皮下、口服、皮膚機體因素：胃腸道pH值、胃排空、腸蠕動、吸收面積、吸收部位血流灌注口服給藥吸收部位：主要在小腸首關消除(Firstpasseliminaiton)某些口吸服藥物首次通過肝臟時被部分代謝，使進入血液循環(huán)的藥量減少代謝代謝糞血液循環(huán)腸壁門靜脈三、分布1、藥物通過各種生理屏障從血液向全身轉運過程2、影響因素：藥物的理化性質組織血流量體液pH血漿蛋白結合率機體屏障血漿蛋白結合率藥物與血漿蛋白結合后，不能通過血管壁，暫時性失去活性可逆結合，結合型和游離型藥物間存在動態(tài)平衡（固定的結合率）飽和與競爭，同時使用兩種高結合率的藥物可引起對血漿蛋白結合的競爭，從而使游離型藥物濃度增高四、藥物的代謝（生物轉化）1、藥物在機體內發(fā)生化學變化2、藥物代謝的部位：肝臟（主要）3、代謝的兩個步驟：第一步:氧化、還原和水解，大部分藥物失活第二步:與極性基團結合水溶性增高易于排出4、藥物代謝后的變化

大多數(shù)藥物經代謝后滅活某些藥物必須經代謝后才能發(fā)揮作用（活化）肝藥酶

（肝微粒體P-450酶系）

為生物轉化的主要酶系

選擇性低、活性有限、個體差異大

活性易受藥物影響（誘導劑、抑制劑）藥物對肝藥酶的影響藥酶誘導劑使肝藥酶的合成加速或代謝減慢苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平--誘導劑藥酶抑制劑使肝藥酶的合成減慢或代謝加速氯霉素、西米替丁、異煙肼—抑制劑合并用藥對藥效產生影響2、藥物排泄的主要途徑

腎臟排泄膽汁排泄乳汁排泄

1、藥物的原形或代謝產物通過排泄或分泌器官排出體外的過程.五、排泄excretion

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收1、腎臟排泄：

腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收藥物的主動分泌部分藥物在近曲小管主動分泌主動分泌有弱堿和弱酸的兩類通道同為弱堿性或弱酸性的藥物可相互競爭分泌通道，產生競爭性抑制藥物在腎小管重吸收在酸性尿中堿性藥物易排泄酸性藥物易重吸收在堿性尿中酸性藥物易排泄堿性藥物易重吸收

腎臟疾病時排泄減慢尿液pH對藥物排泄的影響

LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct2、膽汁排泄肝腸循環(huán)

藥物在肝內與葡萄糖醛酸等結合后,與膽汁一道排入小腸，部分經腸道細菌分解成游離型藥物，可被腸道重新吸收并經門脈進入肝臟，藥物作用時間延長3、乳汁排泄（breastmilk）堿性藥物易從酸性乳汁排泄4、其它途徑第二節(jié)藥代動力學參數(shù)一、藥物時量曲線起效快慢與吸收速度正相關效應持續(xù)時間與消除速度負相關吸收分布相平衡相消除相峰濃度：Cmax達峰時間：Tpeak藥時曲線反映的信息潛伏期：有效期：殘留期：半衰期：t1/2曲線下面積：AUC二、速率過程轉運速率：dx/dt=kxndx/dt表示藥物的轉運速率x表示藥物量k表示藥物轉運的速率常數(shù)n=1，k為一級轉運速率常數(shù)n=0，k為零級轉運速率常數(shù)零級速率過程可以用下式表示:

dc/dt=-k0

k0為零級速率常數(shù)零級速率特點：消除速率與血藥濃度無關，屬恒量消除無固定半衰期血藥濃度用C表示時量曲線呈直線給藥量大，超過機體代謝能力按零級消除一級速率過程可以用下式表示:dc/dt=-k1C特點：消除速率與血藥濃度有關，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線大多數(shù)藥物按一級速率消除米-曼速率過程（混合速率過程）藥物在不同濃度和時間下轉運速率可分別為零級或一級速率過程濃度高，按零級消除濃度下降至一定時，按一級消除房室模型

按藥物分布速度劃分的藥動學數(shù)學模型

一室模型：藥物進入體內后，迅速分布到可到達部位并達到平衡

二室模型：藥物在體內首先分布到血漿和血流豐富組織（中央室），然后向其他部位（周邊室）擴散一室模型二室模型二、藥動學基本參數(shù)1.速率常數(shù)ka

吸收速率常數(shù)k

總消除速率常數(shù)ke

尿消除速率常數(shù)kb

生物轉化速率常數(shù)k12

從中央室向周邊室轉運的一級速率常數(shù)k21

從周邊室向中央室轉運的一級速率常數(shù)k10

從中央室消除的一級消除速率常數(shù)Km米曼常數(shù)Kb

生物轉化速度常數(shù)消除速率常數(shù)具加和性總消除速率常數(shù)反映體內的總消除情況，包括經腎排泄，膽汁排泄，生物轉化及體內消除的一切其他可能的途徑因此，k為各個個別過程的消除速率常數(shù)之和：

k=ke+kb+kbi+klu+……2、半衰期(half-lifetime，t1/2)半衰期一般指血漿半衰期血漿半衰期：血藥濃度下降一半所需時間消除半衰期：消除相時的血漿半衰期，在調整用藥劑量和間隔時間有重要指導意義消除半衰期可用下式計算：

t1/2=0.693/ke

或t1/2β=0.693/β

ke為一室模型消除速率常數(shù)

β為二室模型消除速率常數(shù)3、表觀分布容積：Vd體內藥量為A，分布達平衡時濃度為C，藥物在體內分布達平衡時應占有的體積Vd=A/C0Vd

不是藥物在體內的實際分布容積受藥物與血漿蛋白親和力影響（反比）Vd的生理意義及應用(l)估算血容量及體液量：安替比林(2)反映藥物分布程度:

Vd=5L，不易進入組織，大部分分布于血漿

Vd=10-20L，分布于全身體液

Vd=40L，分布于全身組織器官

Vd=100-200L，易蓄積，毒性較大

(3)根據Vd調整藥物劑量：4、清除率：

CL

單位時間內從體內消除藥物的表觀容積數(shù)單位時間內有多少分布容積中的藥物被清除

CL=ke?Vd

肝清除率腎清除率5、生物利用度：F經過首關消除后，被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度絕對F=AUC口服/AUC靜注相對

F=AUC受試藥

/AUC標準品Cmax：反映吸收量Tpeak：反映吸收速度Cmax和Tpeak也是吸收的重要參數(shù)6、穩(wěn)態(tài)血漿濃度：

Css

在恒定間隔時間重復等量給藥時，可產生一個“籬笆”型的血漿藥物濃度曲線，經過5個半衰期后，達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css)此時，攝入藥量等于排出藥量，血藥濃度在一定范圍波動。穩(wěn)態(tài)血濃度水平的高低與單位時間用藥劑量有關應采用合適的穩(wěn)態(tài)血濃度來設計合理的給藥方案血管內給藥時，Css=X0/Vkτ非血管內給藥時，

Css=X0·F/VkτCss為平均Css,X0為維持劑量，τ為用藥間隔每次給藥后都會出現(xiàn)峰（Cmax)和谷（Cmin)與藥物治療作用或毒性反應都有明顯關系穩(wěn)態(tài)血漿濃度的臨床意義

Css的高低與單位時間用藥劑量有關，采用合適的穩(wěn)態(tài)血濃度來設計合理的給藥方案Css波動范圍應在最小有效濃度與最小中毒濃度之間安全范圍窄的藥物，Css峰值必須低于最小中毒濃度，其谷值可稍低于最小有效濃度峰-谷值差可通過改變單次劑量和給藥間隔時間來調整負荷劑量：DL

一次給藥立即達到有效C所需的藥量維持劑量,Dm:

維持有效

Css的藥量當τ=t1/2時：

DL=2Dm最佳給藥方案:

每隔一個t1/2給予半個有效量，首劑加倍第三章藥效學藥物對機體或病原體的效應包括藥物的作用及機理、用途、不良反應及影響藥物作用的因素第一節(jié)藥物的基本作用作用：藥物與機體生物分子的初始作用效應：藥物引起機體生理、生化功能改變1、藥物基本作用的表現(xiàn)改變機體的生理功能水平興奮亢進抑制麻痹衰竭正常水平興奮抑制2、藥物作用的選擇性選擇性高，作用針對性強，副作用少選擇性低，應用范圍廣，副作用多3、藥物臨床效果的兩重性治療效果：對因治療對癥治療替代療法

不良反應：急則治標緩則治本不良反應我國每年19.2萬人死于藥物不良反應,為幾種主要傳染病死亡人數(shù)的10倍每年因藥物不良反應住院人數(shù)達250萬.其中1/5為嚴重反應常見不良反應

副作用毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應繼發(fā)反應特異質反應依賴性副作用在常用劑量下發(fā)生與治療作用同時出現(xiàn)的不良反應與藥物作用選擇性低有關一般不太嚴重，但無法避免毒性反應劑量過大或蓄積過多發(fā)生的危害性反應急性毒性慢性毒性特殊毒性致畸致癌致突變后遺效應停藥后血藥濃度已降至閾值以下時仍然殘存的效應包括大部分藥源性疾病停藥反應

突然停藥引起原有疾病加劇與機體的“適應”有關包括“停藥反跳”和“戒斷癥狀”變態(tài)反應（“過敏反應”）發(fā)生于過敏體質病人由異種蛋白或非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合引起的免疫反應反應性質與原有藥物效應無關反應嚴重程度差異大，與藥物劑量無關，難于預知

繼發(fā)反應繼發(fā)于藥物治療作用的不良后果“二重感染”長期使用廣譜抗生素消化道內敏感菌大量被殺滅體內菌群平衡失調具有抗藥性的病菌大量生長繁殖發(fā)生新的感染特異質反應少數(shù)特異體質者對某些藥物特別敏感的反應與藥理遺傳異常有關，嚴重程度與藥物劑量成正比第二節(jié)量效關系藥物效應與劑量在一定范圍內成正相關藥物效應與對數(shù)劑量在一定范圍內成正比量效曲線以效應強弱為縱坐標，藥物濃度為橫坐標作的曲線濃度為對數(shù)值，曲線呈典型的對稱“S”型可分為量反應曲線和質反應曲線兩種

量反應和質反應量反應：藥理效應強弱有的是連續(xù)增減的量變，如血壓升降、平滑肌舒縮等質反應：藥理效應只能用全或無、陽性或陰性表示，如死亡與生存、抽搐與不抽搐等量反應曲線

效能：Emax(maximumefficacy)當效應增強到一定程度時，再增加劑量或濃度，效應不再增強，此時的效應。Emax反映藥物內在活性的強弱效價強度(potency)引起一定效應的藥物劑量或濃度，一般采用50%效應劑量反映藥物與受體親和力大小，值小強度大評價一個藥物需從效能和效價強度兩個方面分析效能與效價量反應中的劑量類型

（1）最小有效量（minimaleffectivedose）：剛好引起藥理效應的劑量，又稱閾劑量（2）極量（maximaldose）：能引起最大療效而不發(fā)生中毒反應的劑量，即安全用藥的極限（3）治療量（therapeuticdose）：介于最小有效量和極量之間的劑量，一般情況下治療量不應超過極量臨床常用的有效劑量為常用量（commondose）（4）最小中毒量（minimaltoxicdose）：剛好引起輕度中毒反應的藥物劑量（5）最小致死量（minimallethaldose）：超過中毒劑量，剛好能引起死亡的藥物劑量質反應曲線

質反應中的劑量類型

（1）半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）

引起半數(shù)個體產生療效的劑量（2）半數(shù)中毒量（mediantoxicdose，TD50）

引起半數(shù)個體產生毒性反應的劑量（3）半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）

引起半數(shù)個體死亡的劑量藥物的安全性

治療指數(shù)(TI)TI=LD50/ED50

化療藥:TI=LD5/ED95安全范圍(SM)SM＝ED95→LD5之間的距離可靠安全系數(shù)：CSF：CSF=LD1/ED99第三節(jié)、藥物的作用機制改變理化性質補充體內缺乏的物質影響酶的活性參與或干擾細胞代謝影響離子通道等影響遞質或激素的釋放影響免疫功能對受體的作用第四節(jié)受體學說1、受體：存在于細胞膜或胞漿中功能蛋白質。能識別某種微量化學物質并與之結合，通過信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)生理藥理反應2、配體能特異性與某種受體結合的物質內源性配體：機體內原已存在的配體外源性配體：來自體外的配體（藥物）3、親和力和內在活性親和力:配體與受體結合的能力內在活性：配體與受體結合后引發(fā)效應的能力受體的特性特異性：只能與化構特異性配體結合靈敏性：少量藥物引起明顯效應飽和性：說明受體數(shù)量有限可逆性：解離成受體和原藥，作用消失多樣性：同一受體分布到不同的細胞，或以不同亞型存在，產生不同效應儲備受體：產生最大效應時未被占領的受體沉默受體：在閾值以下被占領的受體儲備受體與沉默受體受體類型(Receptorclasses)1、門控離子通道型受體（離子通道型受體)2、G-蛋白耦聯(lián)受體(膽堿和腎上腺素受體）4、細胞內受體（激素受體）3、具酪氨酸激酶活性受體（胰島素受體）受體的調節(jié)(receptorregulation)向上調節(jié)(upregulation)：上調使受體數(shù)量增多、效應增強?？梢蚨啻问褂檬荏w阻斷藥引起向下調節(jié)(downregulation)：下調使受體數(shù)量減少、效應減弱?？梢蚨啻问褂檬荏w激動藥引起維持機體內環(huán)境穩(wěn)定三、作用于受體的藥物分類激動劑:

能激活受體的配體，與受體親和力強，內在活性也強部分激動劑：只能微弱激