藥物與介質(zhì)輔料的相互作用

會計學1藥物與介質(zhì)輔料的相互作用概述相互作用藥物與藥物藥物與輔料－－臨床上的藥物相互配伍－－物理藥劑學的重點如克林霉素與紅霉素有拮抗作用，不能聯(lián)合使用；又如維生素C包合后，能提高其穩(wěn)定性；如乙酰水楊酸片劑中，不能采用硬脂酸鎂做潤滑劑；第1頁/共38頁第一節(jié)藥物受pH值變化的影響一、配伍時pH值變化對藥物性質(zhì)的影響主要針對藥物與注射液配伍后葡萄糖液滅菌后pH在3.5～5.5之間；生理鹽水則在5.5～6.0之間。第2頁/共38頁第一節(jié)藥物受pH值變化的影響二、體內(nèi)pH值對藥物吸收的影響如：某藥物在胃內(nèi)比在腸道中降解快。若藥物在胃內(nèi)的排空速率可能影響它的生物利用度及藥效。消化道不同部位及血液的pH值第3頁/共38頁第二節(jié)陰陽離子藥物間的相互作用陰陽離子的作用Irvin認為離子對：①降低中性物質(zhì)與溶液的吸引力，親脂性↑；②可促進帶電藥物的吸收.第4頁/共38頁第二節(jié)陰陽離子藥物間的相互作用同離子作用實際上，常見為“鹽析”作用。鹽析：系指溶液中加入無機鹽類而使某種物質(zhì)溶解度降低而析出的過程。如：鹽酸小檗堿＋生理鹽水→小檗堿↓沉淀第5頁/共38頁第二節(jié)陰陽離子藥物間的相互作用鄰氯青霉素鈉氯丙嗪磷酸可待因麻黃堿鄰氯青霉素鈉與氯丙嗪、磷酸可待因、麻黃堿等混合時，發(fā)生↓；5h抗菌效力降低20%；5d降低99%。第6頁/共38頁第三節(jié)藥物的螯合作用藥物的螯合系指藥物與金屬原子或離子之間相互作用，形成環(huán)狀配位結構的配位化合物，也稱金屬螯合物，簡稱螯合物。金屬離子的來源：生產(chǎn)設備、包裝容器等金屬部件。第7頁/共38頁第三節(jié)藥物的螯合作用一、藥物金屬螯合物結構特征1.螯合劑的結構特征①分子中含有幾個環(huán)，以五元環(huán)、六元環(huán)最穩(wěn)定；②性質(zhì)十分穩(wěn)定，導致其溶解度大大降低；③大都具有特殊的顏色。第8頁/共38頁第三節(jié)藥物的螯合作用一、藥物金屬螯合物結構特征2.螯合劑的結構類型含氮螯合1,10-菲繞啉含氧螯合酒石酸含氮、氧螯合8-羥基喹啉含硫螯合銅鋅靈紅色與Cu生成紫紅色發(fā)藍光黃色第9頁/共38頁第三節(jié)藥物的螯合作用二、藥物金屬螯合物的穩(wěn)定常數(shù)螯合物與配合物螯合物配合物金屬非螯配合物轉(zhuǎn)化為螯合物是自發(fā)反應；金屬螯合物與具有相同配位原子的非螯配合物相比，其穩(wěn)定性大大增加，但藥效可能降低。第10頁/共38頁第三節(jié)藥物的螯合作用四、藥物金屬螯合劑的應用1.解毒、抗菌和化學治療作用①解毒②抗菌螯合物對敏感的微生物有毒性；③化學治療水楊酸鉛順鉑第11頁/共38頁第三節(jié)藥物的螯合作用四、藥物金屬螯合劑的應用2.螯合物在藥物制劑中的作用螯合作用可以影響到藥物的作用：產(chǎn)品中加入適量螯合劑（EDTA-Na），主要的目的是延緩或阻止金屬離子對藥物的催化降解作用；增加腸道的吸收＋→↓影響藥物吸收與作用第12頁/共38頁第四節(jié)藥物的絡合作用一、藥物絡合物的形成與類型電子供體+電子受體通過氫鍵形成：X-H-Y1.傳荷絡合物2.氫鍵絡合物第13頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物的包合－－絡合作用系指利用大分子材料裝載小分子藥物的操作。形成的體系稱為包合物，亦稱分子膠囊。大分子材料－－主分子；小分子藥物－－客分子.第14頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用包合物的特點：1.提高藥物穩(wěn)定性；2.增加藥物溶解度；3.液體藥物粉末化、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；4.掩蓋不良氣味、降低藥物的刺激性和不良反應；5.調(diào)節(jié)藥物溶出速率、提高生物利用度等.第15頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用包合材料最常用的為環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡稱CYD）是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，通常含有6～12個D-吡喃葡萄糖單元；α、β、γ-CYD分別由6、7、8個葡萄糖分子構成.β-CYD第16頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用β-CYD的化學結構與基本性質(zhì)具有穩(wěn)定的圓柱形三維空間結構；三維環(huán)的頂部和底部有氫氧基；內(nèi)部是不親水的糖苷基；第17頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用包合物的包合原理1.環(huán)糊精內(nèi)部呈疏水性，并大量覆蓋；2.當客分子體積大小與主體分子內(nèi)徑相當時，客分子全部或部分嵌入主分子中；3.主客分子通過范德華力（氫鍵作用）結合，客分子易于釋放，主分子骨架不發(fā)生改變.全部嵌入部分嵌入第18頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用環(huán)糊精的制備方法飽和溶劑法①將CYD溶于水中形成飽和溶液；②加入客分子藥物，混合，并攪拌；如客分子極性較低，可以用適當有機溶劑（乙醇、甲醇等）溶解；③鹽析沉淀或冷凍干燥法得到固體.第19頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用環(huán)糊精包合物在藥物制劑中的應用改善溶解度增加穩(wěn)定性降低毒副作用提高生物利用度達到緩釋目的液體藥物固體化掩蓋不良氣味水中溶解度提高3.3倍。前列腺素E1＋CYD，可避免光、氧、熱及水解的影響。氯丙嗪＋CYD，可降低其溶血反應。主要是提高藥物在水中的溶解度與溶解速度。γ-CYD溶解度好；β-CYD溶解度較差。液體藥物粉末化后，可進一步制成散、片、膠囊，甚至注射劑等。大蒜油＋CYD，可消除其臭味。第20頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用β-CYD的衍生物1.衍生物的種類親水性衍生物甲基-β-CYD、羥丙基-β-CYD，糖基-β-CYD等，均能溶于水，提高藥物生物利用度；疏水性衍生物乙基化-β-CYD，按取代程度不同，溶解度下降，可作為水溶性藥物緩釋載體。β-CYD本身水溶解度較小，因此其應用受到了較大的限制！第21頁/共38頁第五節(jié)藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用β-CYD的衍生物2.衍生物的溶解度第22頁/共38頁第六節(jié)藥物與蛋白質(zhì)的結合作用一、藥物與蛋白質(zhì)的結合P325藥物進入血漿后游離型藥物：未被血漿蛋白結合的藥物;能透過生物膜，進入到相應的組織或靶器官搜集整理，產(chǎn)生效應或進行代謝與排泄。結合型藥物：藥物與血漿蛋白結合。暫時失去藥理活性，結合型體積增大，不易通過血管壁，暫時“儲存”于血液中。第23頁/共38頁第六節(jié)藥物與蛋白質(zhì)的結合作用一、藥物與蛋白質(zhì)的結合血漿白蛋白由單一多肽鏈組成，等電點為4.9；是兩性的，能夠與酸性和堿性藥物結合；藥物與白蛋白的結合是可逆的。第24頁/共38頁第六節(jié)藥物與蛋白質(zhì)的結合作用一、藥物與蛋白質(zhì)的結合藥物與蛋白質(zhì)結合的部位①陰離子：與氨基酸的N＋原子結合；②陽離子：與氨基酸的COO-基結合；③非離子：通過靜電作用結合.特點：屬于傳荷絡合作用，因此具有可逆性、飽和性與競爭性。第25頁/共38頁第六節(jié)藥物與蛋白質(zhì)的結合作用三、藥物與蛋白質(zhì)結合對藥物作用的影響1.對藥物吸收的影響藥物脂性↑，蛋白結合率↑，吸收變慢；2.對藥物藥理作用的影響藥物進入血腦屏障的程度取決于游離型藥物的濃度；3.對抗生素藥物作用的影響游離型的才具有抗菌活性，結合率↑，C↓，效果↓。4.對藥物轉(zhuǎn)運的影響結合型體積↑，過膜能力↓，起效、排泄都受到影響。第26頁/共38頁第六節(jié)藥物與蛋白質(zhì)的結合作用藥物與蛋白結合在制劑中的應用白蛋白微球以白蛋白為載體，包裹藥物形成的1～500μm的球狀實體。如：喜樹堿-白蛋白微球服用后，藥物從微球中緩慢釋放出來,減小喜樹堿與正常組織細胞的接觸，降低毒性，并延長了藥物在體內(nèi)的半衰期，同時白蛋白經(jīng)消化、吸收，給機體提供營養(yǎng)。第27頁/共38頁PC第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用1.磷脂的分類P330第28頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用1.磷脂的特征具有一個極性頭和兩個非極性的尾；極性頭：磷酸基＋季銨鹽；非極性尾：16～20個碳的脂肪酸鏈；通常，兩條脂肪鏈長度不等。磷脂硬脂酸鈉第29頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用3.藥物磷脂復合物的應用－－脂質(zhì)體磷脂生物膜第30頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用脂質(zhì)體的載藥機理第31頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用脂質(zhì)體的特點①靶向性和淋巴定向性②緩釋性③細胞親和性與組織相容性具有肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動靶向性；將藥物包封于脂質(zhì)體內(nèi)，可以減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，延長藥物的作用時間；脂質(zhì)體是類似生物膜結構的泡囊，對正常組織和細胞無損害和抑制作用；第32頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用二、藥物與明膠相互作用1.藥物與明膠形成復合物明膠是天然多肽的聚合物，由纖維蛋白構成；其中甘氨酸＋丙氨酸＋脯氨酸＋羥基脯氨酸占總量的近70%；平均分子量在15萬～25萬之間；酸法A明膠堿法B明膠等電點為9.0；等電點為4.8～5.2；體系pH不同，明膠分子荷電不同，與帶相反電荷的藥物形成復合物。第33頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用胰島素與明膠復合物制備胰島素是一種肽類物質(zhì)，很容易被胃腸中的酶分解。因此胰島素多采用皮下注射給藥；但反復的注射，不僅要求高，且成本也多；胰島素等電點為5.3，且荷正點；B型明膠等電點為4.8～5.2，當體系pH值在5.2以上時，明膠帶負電；胰島素與明膠形成的復合物，可減少胃腸道對胰島素活性的破壞作用。第34頁/共38頁第七節(jié)藥物與天然輔料相互作用肝素鈉與明膠復合物制備肝素含有大量硫酸基和羧基當體系pH值為8～9時，開始荷負電！選擇何種類型的明膠？？第35頁/共38頁第七節(jié)藥物