MRSA感染的問(wèn)題和治療策略

MRSA感染的問(wèn)題和治療策略

金黃色葡萄球菌是常見的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自青霉素問(wèn)世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，對(duì)青霉素耐藥。因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于臨床，有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時(shí)隔兩年，英國(guó)的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一。MRSA的耐藥機(jī)制在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）中含有5種與β－內(nèi)酰胺類抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，總稱為PBPs，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成。使用β－內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，藥物可與PBPs結(jié)合，使其功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。MSSA→mecA基因→編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2ａ(PBP2ａ)→PBP2ａ能執(zhí)行PBPs的生理功能，但不與β－內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，細(xì)菌正常生長(zhǎng)產(chǎn)生耐藥性→

MRSAMRSA基本特點(diǎn) EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)不同地區(qū)MRSA發(fā)生率（GPRS)％我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%)MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus美國(guó)部分感染病的年死亡數(shù)感染病死亡數(shù)年份MRSA感染19，000*2005AIDS1，57982004TB6622004病毒性肝炎57932002SARS0全部禽流感*在醫(yī)院內(nèi)死亡數(shù)0全部CID2008;46(S5):S344低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:黃金6小時(shí)CritCareMed2006;34:1589–15961.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1呼吸機(jī)相關(guān)關(guān)肺炎2病死率(患者的%)早期治療延誤治療P=.05P<.01金葡菌延誤正確的的抗菌治療療導(dǎo)致病死死率上升早期12.5h晚期28.6h2“延遲”、、“及早””分界點(diǎn)為44.5h11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:181-185.4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2007;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.a研究使用了了名詞“不充分治療療”01020304050607080菌血癥社區(qū)區(qū)獲獲得得性性-菌血血癥癥金葡葡菌菌菌血血癥癥呼吸吸機(jī)機(jī)相相關(guān)關(guān)肺炎炎病死死率率(患者者%)正確確的的抗抗菌菌治治療療不恰恰當(dāng)當(dāng)?shù)牡目箍咕沃委煰烶<.0011a3P<.05P=.0224aP=.02不恰當(dāng)?shù)某跏际冀?jīng)驗(yàn)性抗菌菌治療的影響響不恰當(dāng)初始治治療使死亡率率上升研究顯示，不恰當(dāng)治療是是病死率高的的重要獨(dú)立危險(xiǎn)險(xiǎn)因素1-4不恰當(dāng)初始治治療定義為：：分離到的病原原菌對(duì)所使用的藥物物不敏感5PA:Pseusoaeruginosa;SA:Staphylococcusaureus;AS:Acinetobacterspecies;KP:Klebsiellapneumoniae;ES:Enterobacterspecies;SP:StreppneumoniaeOther:Ecoli,Haemophilusinflu,SerratiaKollefMHClinicalInfDis2000,31(S4):131-8VAP致病菌菌與經(jīng)驗(yàn)性抗抗生素治療錯(cuò)錯(cuò)誤的比例銅綠假單胞菌菌金葡菌不動(dòng)桿菌屬由此可見目前前臨床上MRSA感染發(fā)發(fā)生率高，死死亡率高，而而延誤早期治療療和不恰當(dāng)?shù)某跏际伎咕委熓撬劳雎矢叩牡闹饕?。。因此臨床醫(yī)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分分考慮MRSA感染的危險(xiǎn)因素，不能因?yàn)榈鹊却≡瓕W(xué)診診斷而延誤早早期經(jīng)驗(yàn)性治療的針對(duì)性。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治治療不是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)或用藥習(xí)慣慣基本參考依據(jù)據(jù)病原菌的分布布頻率某類病原菌感感染的危險(xiǎn)因因素當(dāng)?shù)厮幟糍Y料料指南推薦HA-MRSA當(dāng)?shù)貦z出率高高有MRSA感感染或定植病病史與感染患者有有密切接觸長(zhǎng)期住院生活在護(hù)理院院侵襲性治療透析插管腸道營(yíng)養(yǎng)近期使用抗生生素CA-MRSA當(dāng)?shù)貦z出率高高有MRSA感感染或定植病病史與感染患者有有密切接觸群聚/不健康康的生活方式式監(jiān)獄軍營(yíng)免疫功功能低低下某些體體育運(yùn)運(yùn)動(dòng)共用器器械/毛巾巾吸毒MRSA感感染染的危危險(xiǎn)因因素肺炎(包括括VAP)需要要覆蓋蓋MRSA的考考慮流感、、糖尿尿病、、顱腦腦外傷傷、腎腎衰、、昏迷迷并發(fā)發(fā)肺炎炎已接受受多種種抗GNB治療療不效效接受侵侵入性性監(jiān)測(cè)測(cè)或治治療所在社社區(qū)流流行MRSA免疫功功能低低下吸毒者者M(jìn)V>7d氣管插插管患患者下下呼吸吸道分分泌物物涂片片見GPC具有抗抗MRSA活性性的藥藥物包包括:萬(wàn)古霉霉素替考拉拉寧米諾環(huán)環(huán)素SMZ-CO利福霉霉素治療MRSA感感染的的藥物物利奈唑唑胺萬(wàn)古霉霉素的的發(fā)展展史1952年年KornfeldEC博博士（（EliLilly化化學(xué)家家）從從太平平洋婆婆羅州州島收收集的的土壤壤中發(fā)發(fā)現(xiàn)東東方鏈鏈霉菌菌的發(fā)發(fā)酵產(chǎn)產(chǎn)物具具有抗抗金葡葡菌（（包括括產(chǎn)酶酶株））活性性。經(jīng)經(jīng)純化化獲得得臨床床可用用制劑劑，命命名Vancomycin（（萬(wàn)古古霉素素）。。1958年年根據(jù)萬(wàn)古古霉素治療療耐青霉素素金葡菌（（PRSA）的開放放性研究資資料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)萬(wàn)萬(wàn)古霉素上上市。1950’’后期和60’初期期甲氧西林林等新青霉霉素上市，，成功治療療PRSA感染。萬(wàn)萬(wàn)古霉素未未能成為治治療PRSA的主流流藥物。60’初期期很快出現(xiàn)現(xiàn)耐甲氧西西林金葡菌菌（MRSA），隨隨之證明萬(wàn)萬(wàn)古霉素對(duì)對(duì)MRSA有高度抗抗菌活性近30余年年來(lái)，MRSA不斷斷增加，萬(wàn)萬(wàn)古霉素成成為治療MRSA的的代表性藥藥物。隨著MRSA的增增加，激起起抗MRSA藥物開開發(fā)的高潮潮，超過(guò)對(duì)對(duì)抗GNB藥物的開開發(fā)。部分分藥物已經(jīng)經(jīng)上市。萬(wàn)古霉素的的廣泛應(yīng)用用，特別是是治療“艱艱難梭桿菌菌腸炎”（（抗生素相相關(guān)腹瀉））口服萬(wàn)古古霉素的過(guò)過(guò)多使用，，出現(xiàn)VRE并呈不不斷增加趨趨勢(shì)。日本1996年發(fā)現(xiàn)現(xiàn)、1997年報(bào)道道第一例萬(wàn)萬(wàn)古霉素中中介耐藥的的MRSA以來(lái)，MRSA對(duì)對(duì)萬(wàn)古霉素素的耐藥成成為世界熱熱點(diǎn)和焦點(diǎn)點(diǎn)。萬(wàn)古霉素素進(jìn)入過(guò)過(guò)時(shí)VS決未未過(guò)時(shí)的的爭(zhēng)論EntersObsolescenceOrNotObsolescence漸漸過(guò)時(shí)時(shí)論（Obsolescence）“MICCREEP”（MIC漂漂移）），敏感感范圍的的上界(≤2μμg/ml)出現(xiàn)治治療失敗敗出現(xiàn)了VISA和VRSA由于分子子量大（（約1449Daltons）和親親水性，，其組織織穿透力力差。增加劑量量以克服服其不足足的努力力會(huì)涉及及安全性性和有效效性決未過(guò)時(shí)時(shí)論（NotObsolescence）VRSA和VISA很很少，hVISA檢測(cè)測(cè)技術(shù)缺缺少標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化，臨臨床意義義不肯定定。1997～2000年年12個(gè)個(gè)亞洲國(guó)國(guó)家監(jiān)測(cè)測(cè)，1357株株MRSA中沒(méi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。。SENTRY每年監(jiān)監(jiān)測(cè)hVISA5.3%～7.8%，沒(méi)有有顯示逐逐漸增加加的趨勢(shì)勢(shì)。CLSI將將金金葡葡菌菌萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素這這點(diǎn)點(diǎn)從從MIC≦≦4μg/mL改改為為2μg/mL。。但但FDA規(guī)規(guī)定定的的折折點(diǎn)點(diǎn)仍仍是是4μg/mL萬(wàn)古古霉霉素素傳傳統(tǒng)統(tǒng)的的體體外外藥藥敏敏和和治治療療重重癥癥MRSA感感染染的的成成功功率率之之間間沒(méi)沒(méi)有有聯(lián)聯(lián)系系。。與抗抗MRSA新新藥藥比比較較，，療療效效并并不不遜遜色色。。萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素仍仍然然治治療療MRSA感感染染的的標(biāo)標(biāo)桿桿，，新新藥藥臨臨床床實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)均均以以其其作作對(duì)對(duì)照照，，雖雖然然某某些些新新藥藥在在某某些些方方面面顯顯示示有有點(diǎn)點(diǎn)，，但但總總體體上上還還沒(méi)沒(méi)有有全全面面超超優(yōu)優(yōu)萬(wàn)萬(wàn)古古霉霉素素的的新新藥藥。。萬(wàn)古古霉霉素素另另有有一一個(gè)個(gè)重重要要優(yōu)優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)，，即即沒(méi)沒(méi)有有藥藥物物相相互互作作用用。。盡管萬(wàn)萬(wàn)古霉霉素使使用說(shuō)說(shuō)明書書羅列列了一一系列列副作作用，，但實(shí)實(shí)際臨臨床應(yīng)應(yīng)用非非常安安全。。國(guó)內(nèi)葡葡萄球球菌對(duì)對(duì)萬(wàn)古古霉素素始終終保持持100%敏感感率葡萄球菌菌株數(shù)R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1998-2006全國(guó)國(guó)細(xì)菌菌耐藥藥監(jiān)測(cè)測(cè)結(jié)果果1、李李家泰泰,AllanJWeinstein,楊楊敏等等.中中國(guó)國(guó)細(xì)菌菌耐藥藥監(jiān)測(cè)測(cè)研究究.中中華華醫(yī)學(xué)學(xué)雜志志2001;81(1):8-162-7.國(guó)家細(xì)細(xì)菌耐耐藥性性監(jiān)測(cè)測(cè)中心心監(jiān)測(cè)測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)總結(jié)結(jié)利奈唑唑胺利奈唑唑胺是是一種種全新新類別別的噁噁唑烷烷酮類類藥物物，也也是繼繼磺胺胺和喹喹諾酮酮后，，第三三個(gè)合合成的的抗菌菌素靜脈、、口服服兩種種劑型型，口口服吸吸收迅迅速完完全，，絕對(duì)對(duì)生物物利用用度約約為100%，，可可進(jìn)行行序貫貫治療療作用機(jī)機(jī)制與與核糖糖體50S結(jié)合合，阻阻止30S-mRNA復(fù)復(fù)合物物的形成成，影影響細(xì)細(xì)菌蛋蛋白質(zhì)質(zhì)的合合成而而具有有殺菌菌作用用，且且于其其他抗抗菌素素幾乎乎無(wú)交交叉耐耐藥全面覆覆蓋G＋菌－金金葡菌菌、腸腸球菌菌、鏈鏈球菌菌獨(dú)特的的藥代代動(dòng)力力學(xué)，，藥物物快速速分布布于灌灌注良良好的的組織織，具具有強(qiáng)強(qiáng)大的的體液液和組組織穿穿透性性藥物不影影響細(xì)胞胞色素P450酶代謝謝，輕、、中度肝肝功不全全患者無(wú)無(wú)需調(diào)整整劑量。。藥物對(duì)對(duì)腎功能能無(wú)影響響。利奈唑胺胺強(qiáng)大的的組織穿穿透性肺上皮襯液濃度血漿濃度金黃色葡萄球菌MIC90給藥后時(shí)間(小時(shí))平均濃度(μg/mL)斯沃?在在肺上皮皮襯液濃濃度遠(yuǎn)高高于金黃黃色葡萄萄球菌MIC90組織濃度度與血漿漿濃度的的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉寧

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬(wàn)古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性滲出液

上皮細(xì)胞襯液

腦脊液

骨

組織

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.萬(wàn)古霉素素和利奈奈唑胺治治療院內(nèi)內(nèi)肺炎療療效相當(dāng)當(dāng)在利奈唑唑胺提交交給FDA的臨臨床報(bào)告告中詳細(xì)細(xì)描述了了治療醫(yī)醫(yī)院內(nèi)肺肺炎的臨臨床研究究.該研研究用萬(wàn)萬(wàn)古霉素素和利奈奈唑胺進(jìn)進(jìn)行對(duì)照照顯示萬(wàn)萬(wàn)古霉素素可評(píng)價(jià)價(jià)臨床療療效為60%,利奈唑唑胺可評(píng)評(píng)價(jià)臨床床療效57%0102030405060利奈唑胺萬(wàn)古霉素ZYVOX產(chǎn)產(chǎn)品說(shuō)明書書信息DistributedbyPfizerPharmacia&UpjohnCompanyDivisonofPfizerInc,NY,NY10017LAB-0319-16.0%穩(wěn)可信與利奈奈唑脘在醫(yī)院院內(nèi)肺炎的治治愈率比較穩(wěn)可信與利奈奈唑脘在其適適應(yīng)癥內(nèi)治愈愈率的比較詳見Zyvox產(chǎn)品說(shuō)明明書病征ITTMITT臨床上可評(píng)估的Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)任何診斷150/186(81)69/83(83)86/108(80)44/49(90)106/117(91)49/54(91)來(lái)源不確定的菌學(xué)癥22/29(76)11/16(69)8/12(67)7/8(88)14/17(82)7/9(78)導(dǎo)管相關(guān)菌血癥30/41(73)8/12(67)25/35(71)22/23(96)46/49(94)26/27(96)復(fù)雜性皮膚與軟組織感染61/72(85)31/34(91)37/43(86)22/23(96)46/49(94)26/27(96)醫(yī)院內(nèi)肺炎13/18(72)11/12(92)5/6(83)4/4(100)7/7(100)5/5(100)其他感染24/26(92)8/9(89)11/12(92)4/4(100)18/19(95)4/4(100)可能的致病菌聯(lián)合抗菌治療表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽(yáng)性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動(dòng)桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)利奈唑胺或萬(wàn)古霉素嗜肺軍團(tuán)菌2005ATS/IDSA指南推薦薦斯沃或萬(wàn)萬(wàn)古霉素治療療MRSA感感染ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.總結(jié)結(jié)MRSA新新的流行學(xué)學(xué)特點(diǎn)和發(fā)發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)應(yīng)當(dāng)引起臨臨床的高度度重視。應(yīng)充分考慮慮MRSA感染的危危險(xiǎn)因素，，提高早期期經(jīng)驗(yàn)性治治療的針對(duì)對(duì)性?？筂RSA藥物的選選擇需要參參考多種因因素，萬(wàn)古古霉素仍是是MRSA感染治療療的基本藥藥物，利奈奈唑胺作為為抗MRSA的新藥藥，具有自自己的獨(dú)特特優(yōu)勢(shì)。9、靜夜夜四無(wú)無(wú)鄰，，荒居居舊業(yè)業(yè)貧。。。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、雨中中黃葉葉樹，，燈下下白頭頭人。。。21:35:1121:35:1121:351/4/20239:35:11PM11、以我獨(dú)獨(dú)沈久，，愧君相相見頻。。。1月-2321:35:1121:35Jan-2304-Jan-2312、故人江海海別，幾度度隔山川。。。21:35:1121:35:1121:35Wednesday,January4,202313、乍見見翻疑疑夢(mèng)，，相悲悲各問(wèn)問(wèn)年。。。1月-231月-2321:35:1121:35:11January4,202314、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國(guó)國(guó)見青山。。。04一月月20239:35:11下下午21:35:111月-2315、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。一月239:35下下午1月-2321:35January4,202316、行動(dòng)出成成果，工作作出財(cái)富。。。2023/1/421:35:1121:35:1104January202317、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時(shí)時(shí)，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點(diǎn)的的射線向前前。。9:35:11下下午9:35下下午21:35:111月-239、沒(méi)有失失敗，只只有暫時(shí)時(shí)停止成成功！。。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、很多事事情努力力了未必必有結(jié)果果，但是是不努力力卻什么么改變也也沒(méi)有。。。21:35:1121:35:1121:351/4/20239:35:11PM11、成功就是日日復(fù)一日那一一點(diǎn)點(diǎn)小小努努力的積累。。。1月-2321:35:1121:35Jan-2304-Jan-2312、世間成成事，不不求其絕絕對(duì)圓滿滿，留一一份不足足，可得得無(wú)限完完美。。。21:35:1121:35:1121:35Wednesday,January4,202313、不不知知香香積積寺寺，，數(shù)數(shù)里里入入云云峰峰。。。。1月月-231月月-2321:35:1221:35:12January4,202314、意志堅(jiān)堅(jiān)強(qiáng)的人人能把世世界放在在手中像像泥塊一一樣任意意揉捏。。04一一月20239:35:12下午午21:35:121月-2315、楚塞三三湘接，，荊門九九派通。。。。一月239:35下午午1月-2321:35January4,202316、少年十五二二十時(shí)，步行行奪