李曄雄霍奇金淋巴瘤 課件

霍奇金淋巴瘤中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學李曄雄腫瘤醫(yī)院放療科霍奇金氏病(HD)流行病學與病因病理臨床表現(xiàn)與臨床分期治療放射治療技術HD:歷史1832年ThomasHodgkin首次描述1865年SamuelWilks在顯微鏡下描述腫瘤細胞形態(tài)1898年和1902年Sternberg和Reed描述

HD腫瘤細胞形態(tài)，并命名為RS細胞。90年代認為HD來源于單一B細胞克隆1798-1866HD:流行病學美國:2021年有9190新病人中國:HD占全部惡性淋巴瘤的10.9%.發(fā)病率:開展中國家低于興旺國家男性略多于女性,男:女=1.4:1HD:EB病毒LMP2在RS細胞及其變異型中的表達HD:病理HD定義在非腫瘤細胞性反響細胞的背景(炎癥背景)上具有少量特征性的RS腫瘤細胞及其變異型RS細胞的惡性淋巴瘤,根據(jù)RS細胞形態(tài)、免疫表型及反響細胞組成的背景進行進一步分型。HD的病理分類

Lukes&Jackson副肉芽腫型肉芽腫型肉瘤

Butler結節(jié)性淋巴細胞或組織細胞型彌漫性淋巴細胞或組織細胞型結節(jié)硬化型混合細胞型彌漫性纖維化網狀細胞Rye

淋巴細胞為主型

——結節(jié)硬化型混合細胞型淋巴細胞削減型——

REAL結節(jié)性淋巴細胞 為主型 淋巴細胞富有經 典HD結節(jié)硬化型混合細胞型 淋巴細胞削減型

——

WHO

結節(jié)性淋巴細胞 為主型 淋巴細胞富有經 典HD

結節(jié)硬化型 混合細胞型淋巴細胞削減型未分類經典HD和NLPHD的病理和免疫學差異病理特征生長類型腫瘤細胞形態(tài)診斷性RS細胞背景纖維化CD15,CD30CD20,CD45RS細胞中EB病毒淋巴細胞背景CD57陽性T細胞結節(jié)性淋巴細胞為主型HD結節(jié)狀，到少局部結節(jié)狀爆米把戲細胞〔多倍型〕淋巴細胞和組織細胞常缺乏淋巴細胞、組織細胞罕見陰性陽性陰性B細胞>T細胞陽性經典HD彌漫、濾泡間或結節(jié)狀診斷性RS細胞：單核細胞或陷窩細胞存在淋巴細胞、組織細胞、紅細胞、漿細胞常見常陽性常陰性常陽性〔約50%〕T細胞>B細胞陰性HD的臨床表現(xiàn)原發(fā)膈上淋巴結占80%，膈下10-20%縱隔受侵常見，占50-60%結外受侵少見，可出現(xiàn)肝、骨髓受侵年青發(fā)病，中位年齡30，男性略多無痛性淋巴結腫大，質軟、中或硬B組病癥較少見，約20%HD轉移途徑連續(xù)性向鄰近淋巴結轉移極少原發(fā)于結外器官90%原發(fā)于膈上淋巴結HD淋巴結轉移途徑(2)左頸淋巴結右頸淋巴結淋巴結轉移途徑(4)腋窩淋巴結腹股溝淋巴結AnnArbor分期臨床分期必要檢查血液生化:肝腎功能,ESR,LDH,微球蛋白胸正側位片病史和體檢

胸部、腹部和盆腔CT蛋白電泳和免疫球蛋白骨髓活檢或穿刺AnnArbor分期原那么

或一個淋巴結外器官/部位受侵(IE)II期:橫膈一側兩個或兩個以上淋巴結區(qū)域受侵(II)； 或一個淋巴結外器官/部位伴橫膈同側區(qū)域淋巴結受侵(IIE).III期:橫膈兩側淋巴結區(qū)域受侵(III),可合并局部結外器官/

部位受侵(IIIE)；或合并脾受侵(IIIs)；或結外器官和 脾受侵.IV期:同時伴有遠處一個或多個結外器官受侵.

分期I期:

描述一個淋巴結區(qū)域或淋巴樣結構受侵(I)；AnnArbor分期原那么以下定義適用于臨床各期:A無B組病癥B有B組病癥E連續(xù)的結外部位受侵或淋巴結直接侵及臨近器官或組織S脾受侵CS臨床分期PS病理分期區(qū)域淋巴結的定義AnnArbor分期B組病癥定義具有以下病癥之一:連續(xù)3天不明原因發(fā)熱超過38度;6個月內不明原因體重減輕>10%;盜汗Cotswolds分期建議大腫塊定義腫塊最大直徑10cm縱膈腫塊直徑>T5-T6胸廓內徑1/3大縱隔的定義縱隔腫塊最大直徑10cm縱隔腫塊直徑>T5-T6胸廓內徑的1/3縱隔腫塊直徑>胸廓最大內徑的1/3早期HD的主要預后因素年齡≥50歲≥4個淋巴結區(qū)域受侵大縱隔或大腫塊B組病癥HL預后分組的定義EORTC/GELA標準GHSG標準早期HL危險因素預后分組淋巴細胞為主型預后好早期HD預后不良早期HD晚期HDA大縱隔B年齡50歲C無B組病癥但ESR>50; 或B組病癥和ESR>30D4個部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,無危險因素膈上CSI-II期,無危險因素膈上CSI-II期,伴一個或多個危險因素臨床III-IV期A大縱隔B結外受侵C無B組病癥但ESR>50; 或B組病癥和ESR>30D3個部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,無危險因素CSI-II期,無危險因素CSI-IIA伴一個或多,危險因素或CSIIB伴C/D,但無A/BCSIIB期伴A*/B*或CSIII-IV期HD的標準治療原那么預后分組預后極好早期HD預后好早期HD預后不良早期HD晚期HD定義LPHD,IA期，無預后不良因素臨床I-II期,無預后不良因素臨床I-II期,有預后不良因素臨床III-IV期治療原那么單純放療2周期ABVD+IF20Gy或根治性放療(化療不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放療(大腫塊或殘存腫瘤時做放療)結節(jié)性淋巴細胞為主型HL的臨床特征和治療NLPHL和cHL的臨床特點

NLPHL(N=394)

cHL(N=7904)中位年齡(歲)男性(%)B病癥(%)早期(%)中期(%)晚期(%)3775 9631621335640223939資料來源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)NLPHL和cHL的治療結果資料來源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)

NLPHL(N=394)

cHL(N=7904)進展(%)復發(fā)(%)第二原腫瘤(%)死亡(%)FFTF(%)OS(%)中位隨訪(月)0.03

8.1 2.5 4.3 88 96 48.8 82 92 48NLPHL和cHL的治療結果

GHSG,(1988-2002)NLPHL分期FFTF OSNogovaL,etal.JCO,26:434-439,2021NLPHLNLPHL

cHL cHLNLPHL:FFTF早期NLPHL的治療結果StageIStageI StageIIStageII ChenRC,etal.JCO,28:136-141,2021早期NLPHL轉化為侵襲性淋巴瘤Al-MansourM,etal.JCO,28:793-799,202195例NLPHL13例轉化為侵襲性淋巴瘤(14%)10年轉化率7%20年轉化率30%中位轉化時間8年I-II期NLPHL治療結果(選擇)

結果例數(shù)隨訪治療PFS(%)OS(%)結論Chen,etal.2021Nogova200511313111.3 3.6放療82%CMT12% CHT6% RT69%CMT31%

局限RT,64

區(qū)域RT,84 EFRT,81單純化療,14 EFRT,100IFRT,92CMT,97100(10-y) 95(10-y) 95(10-y) 83(10-y) 100(2-y)照射野不影響生存率,綜合不影響PFS但OS差包括IA無危險因素Feugier,2004Wirth,2005Svage,2021Shankar,2021Mauz,2007

42202 51 35 55 58

NA 15 5.718.6 3.3 3.6

CMT RTCHT±RT RT CHT

切除

80 82 9377.575.4 57

86(15-y) 83(15-y) 93(10-y) 85(10-y)100(3.3-y) 100(4.2)化療+EFRT射野無影響兒童<18歲兒童<18歲Advani,etal.Blood,2021III-IV期NLPHL治療結果(選擇)

結果例數(shù)隨訪治療FFTP(%)OS(%)Diehl,etal.1999446.8CHTorCMTIII,62(8-y)IV,24(8-y)III,94(DSS)IV,41(DSS)Nogova,2021Canellos,202183374.2NA

CMTABVD/EVA32%MOPP+ABVD68%77753296(4.2-y) NANAFanale,2021Xing,202112423.5 10RCHOP+IFRT ABVD83%957695(5-y) 86Advani,etal.Blood,2021HD的標準治療原那么預后分組預后極好早期HD預后好早期HD預后不良早期HD晚期HD定義LPHD,IA期，無預后不良因素臨床I-II期,無預后不良因素臨床I-II期,有預后不良因素臨床III-IV期治療原那么單純放療2周期ABVD+IF20Gy或根治性放療(化療不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放療(大腫塊或殘存腫瘤時做放療)早期HL的治療預后好早期HL的治療預后不良早期HL的治療預后好早期HD化療+放療隨機對照研究

HGSGHD10:隨機分組隨機分組2ABVD+IF20Gy(n=299)2ABVD+IF30Gy(n=295)4ABVD+IF20Gy(n=298)4ABVD+IF30Gy(n=298) EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021預后好早期HD治療RCT研究入組條件例數(shù)治療方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD10(2021)預后好I-II期2992952982982ABVD2ABVD4ABVD4ABVD+IF20Gy+IF30Gy+IF20Gy+IF30Gy91.690.893.293.996.696.697.396.9預后好早期HD綜合治療化療周期數(shù)RCTGHSGHD10：化療周期數(shù)比較EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021預后好早期HD綜合治療放療劑量RCTGHSGHD10：放療劑量比較EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20214ABVD+IF2ABVD+IFP<0.0001≥1項III-IV級毒副作用脫發(fā)血液學毒性感染51.7%28.1%24.0% 5.1%33.2%15.2%15.0% 1.7%預后好早期HD綜合治療化療周期數(shù)RCT

GHSGHD10：毒副作用EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20214ABVD+IF2ABVD+IFP>0.05總數(shù)AML/血液疾病NHL實體瘤27(4.7) 2(0.3) 7(1.2)18(3.0)28(4.7) 0 8(1.3)20(3.0)預后好早期HD綜合治療化療周期數(shù)RCT

GHSGHD10：第二原發(fā)腫瘤EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021短療程化療加低劑量受累野照射是預后好早期HD的標準治療原那么！放療是早期HD的根治性治療手段！HL連續(xù)性淋巴結轉移,極少遠處轉移擴大野照射的10年DFS和OS在80%單純放療可治愈>80%的早期HD早期HD單純放療結果研究者Univ.ofMinnesotaUniv.ofChicagoUniv.ofRochesterJCRTStanfordUniv.ofFloridaCollegeofWisconsinSt.Bartholomew’sHRushPresbyterian時間198719881998198419821994199419901990例數(shù)2058728404431510912015390176分期PIA-BPIIAPIIBPIA-IIABPIAPIIAPIA,IIAPI,IIABCPI,IIABCPI-IICPIPIAPIIA10年DFS(%)(年)100(5)796783924882(14)777578(15)938410年OS(%)(年)92(5)925783918392(14)84777975(15)9489醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院2001130CI-II94(5)80(5)綜合治療年代根治性放療的臨床意義對化療抗拒的病人對化療不能耐受的病人以下情況需要做根治性放療!!HD治療后的死亡原因1960-1995年StanfordUniv2498例HD死亡原因分析其它死因

HDHoppeRTetal.AnnOncol,8(suppl1):116,1997理想的化療方案有效而最少的化療周期數(shù)最小的照射靶區(qū)和照射劑量

早期HD綜合治療保持高的生存率降低毒副作用降低毒副作用綜合治療降低遠期死亡率早期HD的綜合治療Evidence-BasedMedicine綜合治療和單純放療比較綜合治療和單純化療比較綜合治療時射野大小和劑量比較綜合治療和單純放療比較Meta-analysis包括13組隨機對照研究共治療3888例病人包括預后好或預后不良因素多采用MOPP方案或MOPP類似方案SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998綜合治療和單純放療比較 Meta-analysis綜合治療單純放療P10年復發(fā)率(%)10年OS(%)15.879.432.876.50.00001 >0.1研究EORTC-H7F入組條件預后好IA和IIA例數(shù)168165治療方案6EBVP+IFSTNI無病生存率(%)88(10y)78P=0.0113總生存率(%)9292P=0.79GHSG-HD7預后好IA-IIB3163112ABVD+EFSTNI(30Gy)+IF(10Gy)88(7-y)67P≤0.00019492P=0.43EORTC-H8-F預后好I-II期2702723MOPP/ABV+IFSTNI98(5-yEFS)74P<0.00197(10y)92P=0.001SWOG(Press2001)臨床IA-IIA期1651613ABVD+STNISTNI(36-40Gy)94(3-yEFS)81P<0.0013例(死亡)7例EORTC-H5U預后不良I-II期3MOPP+Mantle+3MOPPTNI8465P<0.0016969P>0.05綜合治療和單純放療RCTEngertA,etal.JCO,25,2007

P<0.0001 0.437年FFTF(%)7年OS(%)復發(fā)(%)2ABVD+EF (N=316) 88 94 3

EF(N=311) 67 92 22RT早期HD單純放療和綜合治療比較 GHSG-HD7(favorable):結果 CMTNoordijkEM,etal.JCO,24:3128-35,2006IntJRadiatOncolBiolPhys,1997早期HD單純放療和綜合治療比較 EORTC-H7F(favorable):結果6EBVP+IF (N=168)

EF(N=165)P10年EFS(%)10年OS(%)88927892<0.0113 0.79EngertA,etal.JCO,25,2007

P<0.0001 0.437年FFTF(%)7年OS(%)復發(fā)(%)2ABVD+EF (N=316) 88 94 3

EF(N=311) 67 92 22RT早期HD單純放療和綜合治療比較 GHSG-HD7(favorable):結果 CMT早期HD單純放療和綜合治療比較 EORTC-H5UMOPP+STNISTNIP15年治療失敗率(%)15年OS(%)16693569<0.001 >0.05GHSG-HD7(favorable):結果早期HD單純放療和綜合治療比較EngertA,etal.JCO,25,2007復發(fā)后生存率RTCMTHD單純放療后復發(fā)挽救性化療作者和單位Healey,JCRTRoach,StanfordVinciguerra,CALGBMendenhall,Florida時間

1993 1990 1986 1991例數(shù)

110 109 113 37

化療方案

MOPP MOPP±RTCVPP/ABOS MOPP±RT無復發(fā)生存 率(%)

58(10年) 57%(10年) 49%(5年) 48%(10年)單純放療和綜合治療結果綜合治療改善10年DFS10-15%綜合治療未改善總生存率

放療后復發(fā)更易被化療挽救綜合治療優(yōu)于單純放療綜合治療優(yōu)于單純化療可否做單純化療？預后好早期HD的治療預后好早期HD能否做單純化療？早期HD綜合治療是否優(yōu)于單純化療？綜合治療和單純化療比較預后好早期HL能不能做單純化療？沒有I類證據(jù)!!預后不良早期HL能不能做單純化療？不能!!兒童HL能不能做單純化療？沒有I類證據(jù)!!預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT研究者GATLA/GLATHEM(PavlovskyS,1988)入組條件預后好或不良臨床I-II期例數(shù)

277治療方案3CVPP+IF+3CVPP6CVPPDFS(%)71(7-y)62P=0.01OS(%)8981P=0.3NCI/ECOGHD6(Meyer2021)>16歲,非大縱隔或非大腫塊I-IIA期(包括預后不良因素)203196STNI或2ABVD+STNI4-6ABVD92(12-y)87P=0.058794P=0.04MSKCC(Straus2004)非大腫塊I-IIIA期化療后達CR76766ABVD+EF/IF6ABVD86(PFS)81P=0.619790P=0.08EORTCH9FASCO2005(Noordijk)預后好臨床I-II期化療后達CR6196EBVP+IF36Gy6EBVP+IF20Gy6EBVP87(4EFS)8470P<0.001989898P>0.05兒童早期HL綜合治療和單純化療RCT研究者CCG5942[Nachman2002]入組條件年齡<21歲,I-IV期化療后CR例數(shù)

251 251治療方案COPP/ABV等+IFCOPP/ABVDFS(%)93(3-yEFS)85P=0.0024OS(%)9899P>0.05India-Mumbay[Laskar2004]I-IV期,化療后CR(47%<15歲)95846ABVD+EF/IF6ABVD88(8-yEFS)76P=0.0110089P=0.002POG8625[Kung2006]年齡<21歲,I-IIIA期,化療后達CR/PR81784MOPP/ABVD+IF4MOPP/ABVD91(8-yEFS)82P=0.1519894P=0.785預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:入組條件405例IA或IIA期除外低危病人

單個淋巴引受侵IA

腫塊<3cm,ESR<50

除外高危病人

大腫塊或大縱隔

腹腔受侵1994-2002 方案入組450例 提前終止研究： EORTC數(shù)據(jù)顯示 化療加IF-RT優(yōu)于 擴大野照射 MeyerRM,etal.JCO,23:4634,2005 MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021分層

隨機分組

放療化療組(n=203)

預后好:STNI(n=64)

預后不良:2ABVD+STNI(n=139)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005預后好vs預后不良預后不良因素：≥40歲ESR≥50mm/h除外低危病人單個LN受侵IA加以下因素:腫塊<3cmESR<50mm/h病理LP或NS上頸或滑車LN受侵除外高危病人:腫塊>10cm或>1/3胸廓內徑腹腔內LN受侵

病理MC或LD ≥4個部位受侵單純化療組4-6ABVD(n=196)預后好或不良:ABVDx2如果CR/CRu:+ABVDx2如果<CR/CRu:+ABVDx4預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:入組和隨機

臨床I-IIA期、非大縱隔、<10cm(n=405)

EFSMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005OS

預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:結果

RTCT RTCT RTCTFFPABVD alone

STNI±ABVDP全組低危組高危組OS(%)FFPS(%)EFS(%)OS(%)FFPS(%)EFS(%)OS(%)FFPS(%)EFS(%)948785988989928683879280988786819478

0.04 0.05 0.60 0.95 0.82 0.64 0.040.006 0.74預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:長期結果MeyerRM,etal.NEJM,366:399,202112年OS94%vs87%

OS12年FFFS87%vs92%

FFFS預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:長期結果

RTCT RTCTMeyerRM,etal.NEJM,366:399,202112年OS92%vs81%

OS12年OS86%vs94%

FFFS預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:長期結果-亞組分析MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021全組死于HL第二腫瘤心臟疾病感染其他*ABVD alone 12 6 4 2 0 0

STNI±ABVD 24 4 10 2 3 5其他死因

自殺

呼衰

溺水

老年癡呆

不明預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:死因MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021ABVD alone

STNI±ABVD全組心血管疾病 死亡 冠狀動脈疾病 房顫 心包炎或心肌炎1016 212 1 0預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:并發(fā)癥 23 26 2 15 3 3MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2021研究目的：預后好早期HL單純化療和擴大野照射擴大野和高劑量照射已不再是標準治療化療+擴大野照射可以產生更多心血管疾病和第二原發(fā)腫瘤延長化療周期數(shù)或增加化療強度同樣增加第二原發(fā)腫瘤發(fā)生。不是比較單純化療和綜合治療的療效預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCTNCIC/ECOGHD6:結論和思考MeyerRM,etal.JCO,23:4634,2005MeyerRM,etal.NEJM,2021MacdonaldDA,etal.AnnOncol,18:1690-1684,2007RTABVD (n=10)ABVD(n=23)EF分析IF分析(假設)野內野外野內+野外野內野外野內+野外33426220 0 316 2 5預后好早期HL單純化療和擴大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:失敗原因

放療降低復發(fā)!預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT非大腫塊I-II,IIIA≤10cm,縱隔腫塊與胸廓內徑0.336ABVD化療后1990-2000:152例(原方案入組400例)接受EF或IFMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005MSKCC:入組條件MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT

MSKCC:臨床特點ABVD+RT (n=76)ABVD(n=76)P性別病理<0.05<0.05男性(例數(shù))NSMCLP未分類38(50%)59(78%) 7(9%) 8(11%) 2(3%)49(64%)56(74%)14(18%) 6(8%) 0(0%)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT

MSKCC:臨床分期ABVD+RT (n=76)ABVD(n=76)P臨床分期<0.05IAIIAIIBIIIA

9(12%)51(67%) 7(9%) 9(12%)19(25%)37(49%) 9(12%)11(14%)預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT

MSKCC:結果ABVD+RT

ABVD+RTMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT單中心入組緩慢:10年152例,每年15例例數(shù)少,不能檢測<20%的差異兩組可比性差,化療組分期更早包括了局部IIIA期76例應接受放療中,11例(14%)未接受MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005MSKCC:缺陷兒童早期HL綜合治療和單純化療RCT研究者CCG5942[Nachman2002]入組條件年齡<21歲,I-IV期化療后CR例數(shù)

251 251治療方案COPP/ABV等+IFCOPP/ABVDFS(%)93(3-yEFS)85P=0.0024OS(%)9899P>0.05India[Laskar2004]I-IV期,化療后CR(47%<15歲)95846ABVD+EF/IF6ABVD88(8-yEFS)76P=0.0110089P=0.002POG8625[Kung2006]年齡<21歲,I-IIIA期,化療后達CR/PR81784MOPP/ABVD+IF4MOPP/ABVD91(8-yEFS)82P=0.1519894P=0.785NachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002單純化療和綜合治療隨機對照

CCG-5942:隨機分組

GroupI:COPP/ABVx4 GroupII:COPP/ABVx6 GroupIII:Ara-C/Vp-16,COPP/ABV,CHOPx4

療效評價

PRLD-IFRT

失敗其它治療21GyLD-IFRT

CR隨機分組

LD-IFRTNoNachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002單純化療和綜合治療隨機對照

CCG-5942:結果化療+放療化療P按方案治療3年EFS(%)92870.057按實際治療3年EFS(%)3年OS(%)939885990.002 0.9EFSNachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002單純化療和綜合治療隨機對照

CCG-5942:結果CT+RTnoRTPEFS(3years)0.002全組低危組中危組高危組93%100%88%91%85%89%83%79%India:入組條件單純化療和綜合治療隨機對照Laskars,etal.JCO,22:62-68,2004首程治療HDI-IV期55%為I-II期年齡<70歲,47%<15歲WHO評分:0-3分單純化療和綜合治療隨機對照

India:隨機分組Laskars,etal.JCO,22:62-68,2004隨機分組6ABVDCR(251例)(179例)未做放療放療20Gy單純化療和綜合治療隨機對照

India:結果Event-freeSurvival

OverallSurvivalLaskars,etal.JCO,22:62-68,2004兒童HL化療后的放射治療DorffelW,etal.JCO,31:1562,2021GPOG-HD95:治療方案兒童HL化療后的放射治療DorffelW,etal.JCO,31:1562,2021GPOG-HD95:PFS預后好早期HL綜合治療和單純化療RCT沒有充分證據(jù)證明預后好早期HL可以單純化療3項隨機研究都證明,化療+放療提高了EFS或DFS!2項RCT:兒童I-IV期化療達CR后放療同樣提高了EFS或DFS!(2/3)NCIC-HD6在綜合治療組中照射野不適當(EF),遠期死亡兩組相同MSKCC的研究例數(shù)少,兩組無可比性結論預后好早期HD正在進行的研究GHSGHD16早期HL的治療預后好早期HL的治療預后不良早期HL的治療預后不良早期HD化療方案和周期數(shù)研究入組條件例數(shù)治療方案5年FFTF(%)5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2021)I和II期,預后不良預后不良I-II期3363333273563473413516MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI4ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)84(5年) 88 87 85.3 81.1* 87.0 86.8P<0.0588(10年) 85 84 94.3 93.8 94.6 95.1P>0.05GHSG-HD14(2021)預后不良I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF(30Gy)

87.7 94.8P<0.001

96.8 97.2P=0.73預后不良早期HD綜合治療隨機對照研究

HGSGHD11:隨機分組隨機分組4ABVD+IF30Gy(n=356)4ABVD+IF20Gy(n=347)4BACOPP+IF30Gy(n=341)4BACOPP+IF20Gy(n=351) EichHT,etal.JCO,28:4199-4206,2021預后不良早期HD治療RCT研究入組條件例數(shù)治療方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD11(2021)預后不良I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)

85.381.1* 87.0 86.8P<0.0594.393.894.695.1P>0.05預后不良早期HD綜合治療放療劑量RCTGHSGHD11:不同化療方案和照射劑量比較EichHT,etal.JCO,28:4199,2021預后不良早期HL綜合治療和單純化療RCT研究者GATLA/GLATHEM[PavlovskyS,1988]入組條件預后好或不良臨床I-II期預后不良亞組例數(shù)

亞組 分析治療方案3CVPP+IF+3CVPP6CVPPDFS(%)84(7年)66P<0.001OS(%)7534P<0.001加拿大NCIHD6[Meyer2005]>16歲,非大縱隔或非大腫塊I-IIA期預后不良亞組2031962ABVD+STNI/STNI4-6ABVD95(PFS)88P=0.0049295P=0.4Mexico[Aviles,1988]大腫塊I-II期3073ABVD+IF+3ABVD6ABVD76(12年)48P<0.018859P<0.01大縱隔早期HD的治療結果單純放療單純化療綜合治療P值Stanford10-yFFR10-yOS45%74%81%84%0.030.09NCI10-yFFR10-yOS49%44%89%80%0.0530.055短療程化療加低劑量受累野照射是預后不良早期HD的標準治療原那么！早期HD的綜合治療化療方案和周期放射治療縮小放療靶區(qū)減少照射劑量有效和毒副作用少的化療方案最正確化療周期數(shù)最正確化療方案早期HD的綜合治療預后不良早期HD化療方案RCT

含阿霉素方案優(yōu)于不含方案(1)研究時間例數(shù)研究方案10年EFS(%)10年OS(%)EORTCH6U1982-19881511653ABVD+斗蓬+3ABVD3MOPP+斗蓬+3MOPP90(FFTF)68P<0.00018787P=0.52EORTCH7U1988-19921951946MOPP/ABVD+IF6EBVP+IF8868P<0.0018779P=0.017H90-NM(LeMaignan,2004)1990-19961862003ABVD+EF3EBVM+EF91(FFP)80P=0.00290.490.3P>0.0510年OS(%)研究Milan時間1974-1982例數(shù)

3633研究方案3ABVD+IF+3ABVD3MOPP+IF+3MOPP10年EFS(%)72(5FFP)66P=0.2GATLA1986-199292843CVPP+IF+3CVPP3AOPE+IF+3AOPE85(5年)66P<0.0099587P=0.16IIL(Pavone,2021)1997-202192894ABVD+IF3EVE+IF95(5RFS)78P=0.0059696P=0.426預后不良早期HD化療方案RCT

含阿霉素方案優(yōu)于不含方案(2)預后不良早期HD化療方案RCT

ABVDvsBEACOPP(3)研究EORTCH9U時間1988-1992入組條件

預后不良,

臨床I-II期例數(shù)

336 333327研究方案6ABVD+IF(36Gy)4ABVD+IF4BEACOPP+IF10年EFS (%)

84(5年) 888710年OS (%)

88(10年) 8584GHSGHD11(Eich,2021)1998-2003預后不良,臨床I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)85.3(5) 81.1*

87.0 86.8*P<0.0594.3(5) 93.8

94.6 95.1P>0.05GHSGHD14(vonTresckow,2021)2003-2021預后不良,臨床I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF87.7(5) 94.8P<0.00197.0(5) 97.0P=0.73NoordijkEM,etal.JCO,24:3128-35,2006IntJRadiatOncolBiolPhys,1997早期HD綜合治療不同化療方案比較 EORTC-H7U(unfavorable):結果6EBVP+IF (N=194)MOPP/ABV+IF (N=195)P10年EFS(%)10年OS(%)68798887<0.0010.0175預后不良早期HD化療方案RCTGHSG-HD14VonTresckow,etal.JCO,30:907,2021預后不良早期HD綜合治療不同化療方案比較 GHSG-HD14(unfavorable):結果4ABVD+IF (N=727)

2ABVD+2BEACOPP+IF (N=704)P5年FFTF(%)5年PFS(%)5年OS(%)87.789.196.894.895.497.2<0.001<0.0010.7308預后不良早期HD化療方案RCTGHSG-HD14VonTresckow,etal.JCO,30:907,2021最少最有效化療周期數(shù)早期HD的綜合治療研究GHSG-HD10入組條件預后好早期IA-IIB例數(shù)596594治療方案4ABVD+IF20-30Gy2ABVD+IF20-30Gy5年DFS(%)93.0(FFTF)91.1P>0.055年OS(%)97.196.6P>0.05GHSG-HD7IA和IIA,無大腫塊3163112ABVD+EFSTNI(30Gy)+IF(10Gy)88(7-y)67P≤0.00019492P=0.43SWOG-9133NCIC-ECOGEORTC-H8FIA和IIA,無大腫塊IA和IIA,無大腫塊預后好的IA-IIB期3ADM+VCR+STNISTNI2ABVD+STNI4-6ABVD+STNI3MOPP/ABV+IFSTNI9481正進行正進行預后好早期HD綜合治療化療周期數(shù)預后好早期HD綜合治療化療周期數(shù)RCTGHSGHD10：化療周期數(shù)比較EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021預后不良早期HD化療方案和周期數(shù)研究入組條件例數(shù)治療方案5年FFTF(%)5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2021)I和II期,預后不良預后不良I-II期3363333273563473413516MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI4ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)84(5年) 88 87 85.3 81.1* 87.0 86.8P<0.0588(10年) 85 84 94.3 93.8 94.6 95.1P>0.05GHSG-HD14(2021)預后不良I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF(30Gy)

87.7 94.8P<0.001

96.8 97.2P=0.73預后不良早期HD綜合治療化療周期數(shù)RCTGHSGHD11：化療周期數(shù)比較EichHT,etal.JCO,28:4199,2021預后不良早期HD化療周期數(shù)

EORTCH8U:結果無事件生存率

總生存率FermeC,etal.NEJM,357:1916-27,2007最小照射野(IF)早期HD的綜合治療

擴大野

(EFRT)根治性放療

受累野

(IFRT)綜合治療受累淋巴結

(INRT)

綜合治療研究入組條件例數(shù)治療方案5年無病生存率(%)5年總生存率(%)French-CopItalian-MilanGHSG-HD8EORTC-H8UI和II期,預后不良所有臨床I和II期預后不良IA/IIA和IIIA期I和II期,預后不良829168655325323363333273MOPP+IF+3MOPP3MOPP+EF+3MOPP4ABVD+IF4ABVD+STNI4COPP/ABVD+IF4COPP/ABVD+EF6MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI879394(TTP)9784.285.884(EFS)88879291949392.490.888(10)8584早期HD綜合治療的照射野大小GHSGHD8：入組條件臨床IIIA期無預后不良因素臨床I-II期有預后不良因素大縱隔脾受侵或結外受侵3個部位受侵ESR50但無B病癥或ESR30和有B病癥預后不良早期HD照射野大小年齡16-75歲，KPS>70EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003預后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:隨機分組隨機分組4COPP/ABVD+EFEF30Gy+IF10Gy(大腫塊)4COPP/ABVD+IFIF30Gy+IF10Gy(大腫塊)

EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003預后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:近期療效EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003

EF(n=532)

IF(n=532)PCR率(%)病變進展(%)復發(fā)率(%)死亡率(%)98.5 0.8 6.4 8.197.2 1.9 7.7 6.4>0.05>0.05>0.05>0.05預后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:結果EFIFP5年無進展生存率(%)5年總生存率(%)85.8 0.884.2 1.9>0.05>0.05EngertA,etal.JCO,21:3601-3608,2003EngertA,etal.JCO,21,2003預后不良早期HD照射野大小

GHSGHD8:近期毒副作用EF(%)n=532IF(%)N=532PWHO分級惡心或嘔吐白細胞減少血小板減少胃腸道毒性<0.001<0.001<0.001<0.0011-23-41-23-41-23-41-23-454.97.744.54.515.31.316.60.927.91.4預后不良早期HD照射野大小

EORTCH8U:結果無事件生存率

總生存率FermeC,etal.NEJM,357:1916-27,2007GHSGHD8U:長期結果預后不良早期HD照射野大小化療+EF化療+IFP10年無進展生存率(%)10年總生存率(%)79.886.480.087.3>0.05>0.05SasseS,etal.AnnOncol,2021第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率SasseS,etal.AnnOncol,23:2953,2021

化療+EF(n=532,%)

化療+IF(n=532,%)P

0.2<0.05第二原發(fā)腫瘤

AML/MDS NHL

實體瘤 其他58,10.9% 11,2.1% 9,1.7% 37,7.0% 1,0.2%45,8.5% 4,0.8%10,1.9%31,5.8% 0,0%AML/MDS發(fā)生率受累野照射降低了第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生

GHSGHD8U：EFvsIFI-II期HL綜合治療照射野大小病理證實的I-II期HL綜合治療化療:ABVD或ABVD/MOPP受累野照射或擴大野照射2000-2002年:88例王維虎,李曄雄等.中華腫瘤雜志,28:218-222,2006中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院王維虎,李曄雄等.中華腫瘤雜志,28:218-222,2006擴大野受累野P例數(shù)46423年OS3年PFS總復發(fā)例數(shù)LN復發(fā)例數(shù)I-II度WBC減少

95.8% 93.2% 3例1例(野內) 19.5%

97.1% 91.7% 3例1例(鄰近部位) 7.2%

0.86 0.650.089I-II期HL綜合治療照射野大小

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院CampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化療后的受野淋巴結照射(INRT)局限期HLIA或IIA,無局部結外受侵,<10cm全部接受化療+放療(綜合治療)化療:ABVD或類似方案,95%為2周期年齡>16歲1989-2005年:325例加拿大:入組條件CampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化療后的受野淋巴結照射(INRT)EFRT:1989-1995IFRT:1996-2000受侵淋巴區(qū)域:化療前受侵淋巴結和相鄰區(qū)域INRT:2001-2005化療前受侵淋巴結≤5cmCampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化療后的受野淋巴結照射(INRT)加拿大:結果CampbellBA,etal.JCO,26:5170-5174,2021早期HL化療后的受野淋巴結照射

(INRT)

加拿大:結果

EFRT(n=127)

IFRT(n=97)

INRT(n=102)P0.9復發(fā)局部區(qū)域復發(fā)4(3%) 35(5%) 23(3%) 0最小照射劑量早期HD的綜合治療研究入組條件例數(shù)治療方案5年FFTF(%)5年OS(%)GHSG-HD10(2021)預后好IA-IIB2882872882872ABVD2ABVD4ABVD4ABVD+IF20Gy+IF30Gy+IF20Gy+IF20Gy91.290.993.192.8P>0.0596.696.697.396.9P>0.05GHSG-HD10(2021)預后好IA-IIB5755882-4ABVD+IF30Gy2-4ABVD+IF20Gy93.492.9P>0.0597.797.5P>0.05GHSG-HD11(2021)預后不良I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)

85.381.1* 87.0 86.8P<0.0594.393.894.695.1P>0.05早期HD綜合治療照射劑量RCT預后好早期HD綜合治療照射劑量RCTGHSGHD10：放療劑量比較EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2021預后不良早期HD綜合治療放療劑量RCTGHSGHD11：放療劑量比較EichHT,etal.JCO,28:4199,2021例數(shù)研究EORTC-H9F入組條件預后好I-II期治療方案6EBVP+IF(20Gy)6EBVP+IF(30Gy)6EBVP無病生存率(%)單純化療組復發(fā)率高總生存率(%)提前中止了單純化療組早期HD綜合治療照射劑量RCT早期HD單純放療劑量GHSG:HD4,入組條件DuhmkeE.IntJRadiatOncolBiolPhys,36:305-310,1996376例PSIA-PSIIB不包括以下預后不良因素大縱隔脾受侵或結外受侵3個部位受侵ESR50，無B病癥ESR30，有B病癥早期HD照射劑量隨機研究隨機分組早期HD照射劑量隨機研究

GHSG:HD4

EF40Gy EF30Gy +IF10GyDuhmkeE.IJROBP,36:305-310,1996DuhmkeE.JCO,19:2905-2914,2001照射劑量隨機研究

GHSG:HD4結果DuhmkeE.IntJRadiatOncolBiolPhys,36:305-310,1996DuhmkeE.JCO,19:2905-2914,200130Gy+ 10Gy40GyP5年DFS(%)5年OS(%)7年DFS(%)7年OS(%)81988396709378910.0260.0670.0930.160照射劑量的隨機研究

GHSG:HD4結論單純放療時，30Gy可很好地控制亞臨床病灶

DuhmkeE.IntJRadiatOncolBiolPhys,36:305-310,1996 DuhmkeE.JCO,19:2905-2914,2001HD的標準治療原那么預后分組預后極好早期HD預后好早期HD預后不良早期HD晚期HD定義LPHD,IA期，無預后不良因素臨床I-II期,無預后不良因素臨床I-II期,有預后不良因素臨床III-IV期治療原那么單純放療2周期ABVD+受累野照射(20Gy)或根治性放療(化療不能耐受或抗拒)4周期ABVD+受累野照射(30Gy)6-8周期ABVD±放療c(大腫塊或殘存腫瘤時做放療)靶區(qū)大

劑量均勻性

正常組織劑量縱隔受侵早期HD的IMRT臨床問題

優(yōu)于常規(guī)照射？

正常組織耐受劑量？

遠期毒性？療效縱隔受侵早期HD的IMRT入組條件縱隔受侵I-II期HLABVD4-6周期IF-RTIMRT2005-2021:52例LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科縱隔受侵早期HD的IMRTLuNN,etal.IJROBP84:210,2021中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科LocalControl(%)Survival(%)縱隔受侵早期HD的IMRT

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科01224364860720604020100 80A01224364860720604020100 80B Time(months)LuNN,etal.IJROBP,84:210,20213年LC:97.9%3年OS:100%3年PFS:96%

OS PFS

Time(months)中位隨診3年縱隔受侵早期HD的IMRT

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科靶區(qū)體積中位平均劑量中位最大劑量中位最小劑量<90%處方劑量體積<95%處方劑量體積

PTV11555ml37.5Gy44.8Gy21.2Gy 0.4% 1.3% PTV2(補量區(qū)) 351ml 42.1Gy 45.9Gy 32.2Gy 0.1% 0.5%LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021縱隔受侵早期HD的IMRT

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科正常組織平均劑量(Gy)V5(%)V10(%)V15(%)V20(%)V30(%)D50(Gy)D80(Gy)雙肺13.875.155.839.025.911.4 — —食管27.2 — —76.572.761.433.010.0心臟16.8 — — — —23.515.8 2.5左心室

10.6 — — — — — 7.5 2.0縱隔受侵早期HD的IMRT

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科正常組織平均接受50%體積照射劑量(Gy)接受80%體積照射劑量(Gy)腮腺

左 右甲狀腺喉氣管

12.3(0.2-30.8) 15.7(0.5-40.2)33.0(22.4-44.7) 22.9(0.8-37.8)34.6(21.3-44.1)

9.8(0.5-36.1) 15.6(0.6-42.8)32.6(22.4-44.8) 23.3(3.7-38.7)37.1(22.5-44.4)

5.1(0.3-21.7) 7.0(0.5-37.5) 31.0(0.8-44.0) 17.0(1.4-35.4)30.5(10.2-43.4)乳腺左右6.9(1.2-19.2)4.9(1.8-19.5)3.4(0.5-18.6)2.8(0.6-19.8)1.0(0.3-12.0)0.9(0.3-15.7)LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021縱隔受侵早期HD的IMRT

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科急性反響Grade,n(%)CTCAEv3.0粘膜炎皮膚反響口干肺炎食欲減退心包積液骨髓抑制

023(44.2)25(48.1)44(84.6)27(51.9)38(73.1)50(96.2)29(55.8)

123(44.2)24(46.2) 5(9.6)25(48.1) 8(15.4) 2(3.8)11(21.2)

2

5(9.6) 3(5.8) 3(5.8) 0 6(11.5) 011(21.2)

31(1.9) 0 0 0 0 01(1.9)LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021縱隔受侵早期HD的IMRT

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科遠期毒性Grade,n(%)RTOG口干肺炎心包積液

049(94.4)26(50.0)49(94.2)

1 2(3.8)26(50.0) 3(5.8)

21(1.9) 0 03000LuNN,etal.IJROBP,84:210,2021SEER:結果KoshyM,etal.IJROBP,82:619-625,2021NCI數(shù)據(jù)庫：26%美國人口，17個癌癥登記中心I-II期HL:1988-2006年齡≥20歲LPHL和III-IV期除外12467例病人,51.5%接受放療早期HD單純化療應用對預后的影響KoshyM,etal.IJROBP,82:619-625,2021早期HD單純化療應用對預后的影響

SEER:接受放療的比例1988-1991 62.9%2004-2006 43.7%接受放療病人有更多預后不良因素:II期、結外受侵、B病癥、淋巴細胞富有或結節(jié)硬化型。早期HD單純化療應用對預后的影響

SEER:生存率5年OS:87%5年CSS:94%5年CSS:88% 5年