制藥企業(yè)QA的學習資料

QA應(yīng)知應(yīng)會*1.批生產(chǎn)記錄整理標準操作規(guī)程*鑒于批生產(chǎn)記錄是可追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史以及質(zhì)量有關(guān)的情況依據(jù)，因此記錄的整理、保存須嚴格規(guī)范，一絲不茍。每批生產(chǎn)結(jié)束后，由工序班組長整理、初審該工序的批生產(chǎn)記錄。其內(nèi)容如下：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；生產(chǎn)工序負責人簽名；所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號；中間控制所得結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；各生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量的物料平衡計算；印刷性包裝材料樣張（包裝工序于開工或生產(chǎn)結(jié)束時抽取包裝材料樣張附于該工序批生產(chǎn)記錄后。如使用兩個批號的包裝材料，于包裝材料換批號時抽取下一個批號一個單位的包裝材料，并注明使用順序）；板裝—鋁箔（每換一卷剪下一單位印刷面積貼于批生產(chǎn)記錄上）—鋁塑袋或小盒（已卡號）—說明書盒裝、瓶裝—標簽、封簽—說明書—小盒（已卡號）檢驗報告單各工序批生產(chǎn)記錄經(jīng)班組長整理、初審合格后，及時轉(zhuǎn)交車間工藝員。車間工藝員對各工序記錄統(tǒng)一匯總，按工藝流程進行整理。整理順序如下：—封面—目錄—批生產(chǎn)指令——各工序批生產(chǎn)記錄（包括本工序憑證如：檢驗報告單、需料付料單、清場合格證等）——印刷性包裝材料樣張（包裝工序）——成品檢驗報告單——如有生產(chǎn)偏差，該工序批生產(chǎn)記錄后要附有經(jīng)審批的《偏差處理單》——批生產(chǎn)記錄審核單以上記錄內(nèi)容經(jīng)整理、匯總裝訂后，由車間工藝員審核，確認無誤并簽名。交質(zhì)量管理部批記錄審核員終審、簽名后由質(zhì)量管理部文件管理員存檔。生產(chǎn)輔助記錄：生產(chǎn)輔助記錄由各職能部門分別整理，及時交質(zhì)量管理部文件管理員保存。.稱量標準操作規(guī)程1有捕塵設(shè)施的稱量工序，應(yīng)檢查捕塵設(shè)施是否開啟，確保捕塵設(shè)施運行正常后方可操作。稱量操作人員至少2人,一人操作一人復(fù)核。檢查量器應(yīng)與稱量范圍、精度相符；計量器具應(yīng)有“計量檢定合格證”，并在規(guī)定的檢定有效期內(nèi)。稱量用容器、取樣器具應(yīng)為“已清潔”狀態(tài)。有規(guī)定必須稱量“標準重物”的，應(yīng)先稱量“標準重物”確認量器準確。稱量人要核對物料品名、批號、規(guī)格及數(shù)量，準確稱量后，放于準備好的容器中，詳細填寫稱量記錄，并在稱量人項下簽名。復(fù)核人應(yīng)對上述過程進行監(jiān)督、復(fù)核。復(fù)核填寫的稱量記錄準確無誤，在復(fù)核人項下簽名。稱量后剩余原輔料應(yīng)及時密封，并將剩余物料存放在指定位置，做好狀態(tài)標識。8稱量完畢，清潔稱量場所、器具。3.溫度、相對濕度監(jiān)測標準操作規(guī)程1溫度觀察：檢查溫濕度計是否完整，視線正對溫濕度計水平讀取顯示的數(shù)據(jù)，需要記錄的應(yīng)立即填入表格中。濕度觀察：視線正對濕度表，準確讀數(shù)。需記錄的應(yīng)立即填入表格中。需要加水的濕度計，在觀察前應(yīng)檢查在蓄水腔內(nèi)是否有水，無水則需加入適量水，再觀察濕度。溫濕度控制范圍：生產(chǎn)工藝無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在18-26℃，相對濕度控制在45%-65%；根據(jù)生產(chǎn)工藝特殊要求：粉針分裝配料、總混及分裝室溫度控制在18-24℃，相對濕度控制在30%-45%。5注意事項：如發(fā)現(xiàn)有異常，應(yīng)及時查找原因，并向主管報告。4.成品拼箱標準操作規(guī)程一批產(chǎn)品包裝完畢，如余下成盒零頭，應(yīng)與下批同品種、同包裝、同規(guī)格產(chǎn)品拼箱，拼箱品種如有中盒時，按中盒進行拼箱，當包裝只有小盒時按小盒進行拼箱。拼箱只能相鄰兩個批號混裝，不得多批號進行混裝。拼箱時應(yīng)在裝箱單上標明兩批的批號、數(shù)量，在大箱外標明兩批藥品的批號、生產(chǎn)日期、有效期至。拼箱操作結(jié)束，班段長復(fù)核，填寫操作記錄。5注意事項：各品種每月生產(chǎn)的最后一批不拼箱，剩余藥品以零盒形式入庫。拼箱產(chǎn)品應(yīng)放置在每批貨的最上層突出位置，便于識別、交接。3中盒拼箱時剩余的小盒包裝和小盒拼箱時剩余的零支在QA監(jiān)督下銷毀，并記載于包裝記錄。5.一級碼標簽領(lǐng)取、打印與發(fā)放的操作流程1空白標簽領(lǐng)取車間依據(jù)生產(chǎn)部下發(fā)的一級碼打印計劃在打碼前2日內(nèi)分別計算各車間所需領(lǐng)取標簽需料量，填寫《外包材需料付料單》領(lǐng)取空白標簽。依據(jù)排期每次可領(lǐng)取3-5天的空白簽分次使用。倉庫保管員收到《外包材需料付料單》后，確認無誤后填寫付料部分。填寫后的《外包材需料付料單》雙方各保留一份，按單領(lǐng)取。倉庫保管員按所發(fā)包材填寫物料明細帳與貨位卡。打碼人員領(lǐng)取時認真核對所領(lǐng)標簽的品名、規(guī)格、數(shù)量、批次、外觀質(zhì)量等內(nèi)容。標簽領(lǐng)入車間后打碼人員應(yīng)及時填寫貨位卡，確保物、卡相符。一級碼打印電子監(jiān)管員負責將導(dǎo)出的碼文件導(dǎo)入到一級碼打印電腦系統(tǒng)內(nèi)。每日監(jiān)管碼打印前打碼人員應(yīng)依據(jù)打印計劃認真核對當日所要打印的品名、規(guī)格、數(shù)量、碼段等相關(guān)內(nèi)容。確認無誤后按《206好-105sL條碼打印機使用、維護標準操作規(guī)程》進行打印。打印過程中要定時檢查所打印內(nèi)容是否有字跡不完整的情況，如出現(xiàn)應(yīng)立即停止打印工作。每班打印結(jié)束后打碼人員應(yīng)認真核對使用數(shù)、剩余數(shù)與不合格品數(shù)是否與領(lǐng)取數(shù)相符。數(shù)量確認無誤后將打印好的一級碼標簽按不同車間、不同品種進行分類存放在專柜內(nèi)，上鎖保管，做好標識。打印標簽發(fā)放打印好的標簽應(yīng)由打碼人員專職負責發(fā)放，標簽領(lǐng)取時應(yīng)計數(shù)領(lǐng)取。標簽發(fā)放、領(lǐng)取時要及時填寫《一級碼標簽發(fā)放臺帳》，領(lǐng)發(fā)者均要簽名確認。剩余空白標簽與不合格品處理不合格品不得退回倉庫，經(jīng)QA檢查確認后計數(shù)銷毀，并做好銷毀記錄。打印結(jié)束后，剩余的空白標簽要依據(jù)不同車間分別進行退庫處理。6.過濾器完整性測試標準操作規(guī)程1過濾器按材質(zhì)分為：親水型、疏水型。親水型濾芯分為：聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚丙烯。疏水型濾芯分為：聚四氟乙烯。親水型濾芯使用浸潤液為：注射用水。疏水型濾芯使用浸潤液為：95%乙醇。終端過濾藥液的濾芯、過濾氣體濾芯與過濾水的濾芯必須按周期進行起泡點測試。可拆卸移動的終端過濾器應(yīng)用完整性測試方法進行起泡點檢測，與設(shè)備系統(tǒng)相連接的終端親水性濾芯應(yīng)用在線保壓法進行起泡點檢測。完整性測試法（用于疏水型濾芯測試）：將浸潤液倒入容器中，濾芯放入浸潤液中使其完全浸沒，浸潤時間保持30分鐘以上，其間翻動幾次，確保濾芯浸泡透徹。浸潤結(jié)束后，從容器中拿出濾芯，瀝去多余的浸潤液，降溫至室溫后，裝入濾筒。將完整性測試儀的入口端與氣源（氮氣或壓縮空氣）相連接，將完整性測試儀的出口端與過濾器的進氣口用氣管相連接。關(guān)閉（筒式）過濾器的放氣閥（膜片測試時開啟）、進液閥，開啟出液閥。5.1.5將氣源壓力調(diào)節(jié)至略高于測試壓力，一般為0.4-0.5MPa。5.1.6調(diào)節(jié)氣流，測試單芯折疊筒式濾器時，將調(diào)節(jié)閥調(diào)到中間位置（從關(guān)閉狀態(tài)向外擰5-6下）。檢測操作按《FILGUARD過濾器完整性測試儀使用標準操作規(guī)程》進行濾筒的氣密性檢測，檢測時閥門均關(guān)閉。氣密性檢測完畢，按《FILGUARD過濾器完整性測試儀使用標準操作規(guī)程》開機進行起泡點檢測。填寫測試記錄。經(jīng)在線純蒸汽滅菌的終端濾芯，起泡點試驗操作步驟（用于親水型濾芯測試）5.2.1保壓試驗法步驟a關(guān)閉閥門1、2。b取下壓力表，將潤濕液慢慢倒入過濾器。圖1.筒式過濾器起泡點試驗示意圖c當液體溢出時，將壓力表裝好，保證密封。d開啟壓縮空氣或氮氣，開啟閥門1、2。e緩慢加壓，觀察濾器的連接處有無氣泡逸出，若有說明筒體連接處或密封圈安裝不嚴密或濾芯未完全浸濕，應(yīng)重新安裝或潤濕。f若無氣泡產(chǎn)生，則連續(xù)加壓，當濾筒上壓力表壓力達到0.34MPa時，如無連續(xù)或穩(wěn)定的氣泡出現(xiàn)，即可停止測試，證明起泡點壓力已達到0.34Mpa；如未達到0.34Mpa時，即有連續(xù)的氣泡出現(xiàn)，則起泡點測試不合格。4.5.3判斷標準4.5.3.1疏水型濾芯起泡點壓力三0.06MPa（呼吸器起泡點壓力NO.06MPa）,親水型濾芯起泡點壓力應(yīng)三0.34MPao4.6注意事項使用前檢測不合格應(yīng)重新安裝或更換已滅菌的濾芯，重新做起泡點試驗，合格后方可使用，使用后檢測不合格時按《生產(chǎn)過程異常情況處理管理規(guī)程》執(zhí)行。在做起泡點測試時壓力不得超過0.36MPa,注意緩慢加壓，防止對濾芯造成損害。4.6.3終端過濾的親水型濾芯過濾溫度不大于85℃。7.溶液配制的標準操作規(guī)程1溶液用量的計算溶液用量（kg）=預(yù)配制體積數(shù)（L）X預(yù)配制濃度（％）配制前準備根據(jù)預(yù)配制的溶液量和濃度計算各種溶質(zhì)的稱取量。準備合適的容器、稱量設(shè)備、攪拌器具等所用物品。準備耐酸堿手套等安全防護用品。配制過程配制用水的選擇：無菌制劑調(diào)值、C級以上潔凈區(qū)設(shè)備清潔（超濾器清潔除外）所使用的溶液應(yīng)使用注射用水。其他溶液配制使用純化水。溶液配制先用適宜的容器稱取比預(yù)配制量稍少的注射用水或純化水，再用符合精度要求的稱量設(shè)備稱取所需配制液體的溶質(zhì)，將其溶質(zhì)緩慢的加入注射用水或純化水中，邊加邊攪拌至完全溶解，定容至全量。（例：預(yù)配制2%的氫氧化鈉10L,先用適宜的容器稱取適量注射用水或純化水，再稱取氫氧化鈉0.2kg,將氫氧化鈉緩慢的加入注射用水或純化水中，邊加邊攪拌，全部溶解后補加注射用水或純化水至10L。）溶液配制表：3.3.1氫氧化鈉溶液配制表：NaOH濃度稱取NaOH量（g）最后定容體積（L）0.2%211%1012%2014%40140%40013.3.2鹽酸溶液配制表HCl濃度量取HCl量（L）最后定容體積（L）0.36%。0.0011注意事項計算、稱量、定容要準確，做到雙人復(fù)核，保證所配溶液的濃度。在配制過程中，應(yīng)戴耐酸堿手套和眼鏡等防護用品，注意安全，防止燙傷和灼傷。配制堿液使用的器具應(yīng)使用不被堿液腐蝕的器具，同時又不能影響堿液的純度。使用注射用水配制時，應(yīng)緩慢加入防止暴沸。8.過濾器使用標準操作規(guī)程1過濾器分類筒式過濾器筒式過濾器按材質(zhì)分為：親水型、疏水型。——親水型濾芯分為：聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚丙烯。——疏水型濾芯分為：聚四氟乙烯。板框過濾器親水型濾膜：纖維素酯。完整性檢測周期親水型終端藥液過濾器每班生產(chǎn)前、后。疏水型終端氣體過濾器每周一次。終端水過濾器每周一次。終端過濾藥液、氣體濾器必須按周期進行完整性檢測。使用前檢測不合格應(yīng)重新安裝或更換已滅菌的濾芯，重新做起泡點試驗，合格后方可使用，使用后檢測不合格時按《生產(chǎn)過程異常情況處理管理規(guī)程》執(zhí)行。常用的滅菌方法：在線滅菌和脈動真空滅菌。在線蒸汽滅菌法對筒式過濾器的在線蒸汽滅菌，通入純蒸汽0.1Mpa，在線滅菌30min。記錄滅菌過程中壓力以及滅菌時間，以證明滅菌過程處于可控狀態(tài)。脈動真空滅菌法滅菌時應(yīng)將濾芯放入帶蓋的容器中或?qū)V芯及濾筒一同放在滅菌柜內(nèi)，按照《MG脈動真空蒸汽滅菌器標準操作規(guī)程》對濾器進行121℃滅菌30分鐘。過濾器的使用筒式過濾器使用用純化水或注射用水潤濕。型圈，檢查。型圈是否清潔完好，正確放在密封槽內(nèi)。雙手握住濾芯靠近基座的一端，將濾芯牢牢壓入外殼的定位孔內(nèi)。打開頂部排氣閥，打開入口閥使液體進入并充滿，液體從排氣閥溢出后關(guān)閉排氣閥，緩慢打開下游出口閥，直至完全打開排出液體，控制濾液壓不高于0.1Mpa。在使用過程中若發(fā)現(xiàn)濾速突然變快或太慢或壓力值升高，則表示膜已破損或微孔被堵塞，應(yīng)及時更換新濾膜，并重復(fù)上面的試驗。板框過濾器使用按《CXAS廂式多層壓濾機使用、維護標準操作規(guī)程》執(zhí)行。濾芯更換周期呼吸器濾芯使用前進行起泡點測試，在合格范圍內(nèi)進行使用，每3個月進行更換。氮氣與壓縮空氣系統(tǒng)主管道濾芯每3個月進行更換；直接接觸藥品及內(nèi)包裝材料的氮氣與壓縮空氣疏水型濾芯，每周進行一次完整性測試，每月開產(chǎn)時前3批產(chǎn)品生產(chǎn)前監(jiān)測微生物限度。親水型藥液終端濾芯使用15次后進行更換。終端水過濾及終端氣體過濾濾芯每3個月進行更換。循環(huán)水濾芯每3個月進行更換。注意事項筒式濾芯在線滅菌時，應(yīng)先在濾筒前后排氣閥排凈冷凝水，再進行純蒸汽滅菌，滅菌時應(yīng)監(jiān)控過濾器前后的壓差不高于0.15MPa。親水型終端濾器不能同時過濾不同的產(chǎn)品，但可被用于過濾同一產(chǎn)品的多個批次，用前和用后必須進行完整性試驗。濾芯使用應(yīng)保持直立狀態(tài)，避免斜放或躺倒，縮短濾芯的使用壽命。濾膜在使用前必須浸泡不少于12小時，每24小時對浸泡濾膜的純化水或注射用水進行更換。*9.潔凈區(qū)人員標準操作規(guī)程*一般區(qū)進入一般區(qū)不得帶煙和火及與生產(chǎn)無關(guān)的物品。進入潔凈區(qū)不得在潔凈區(qū)內(nèi)做與生產(chǎn)無關(guān)的事，不得將個人物品帶入潔凈區(qū)或在潔凈區(qū)內(nèi)進食。操作人員應(yīng)嚴格按照各操作規(guī)程進行操作，服從指揮，不得擅作主張。著裝進入潔凈區(qū)不準化妝、佩戴飾物和手表。進入潔凈區(qū)人員應(yīng)注意個人衛(wèi)生，不得染發(fā)，應(yīng)勤剪指甲、勤洗澡，減少人員對潔凈區(qū)的污染。進入潔凈區(qū)不應(yīng)穿著易產(chǎn)生纖維的衣物，將一般區(qū)工作服掛好，自身穿著毛衣、毛褲裝入潔凈袋中并系好。無菌服應(yīng)完好無損，維護良好并正確穿戴，穿戴標準：系好衣扣并確認包裹完好，口罩和帽子應(yīng)蓋住下顎、口、鼻子和眉毛。B級下的A級必須帶上護目鏡。潔凈區(qū)內(nèi)不得裸手操作或接觸物品，無菌手套應(yīng)完全罩住無菌服袖口，不得裸露出皮膚。進入潔凈區(qū)前，必須用注射用水沖凈無菌手套上的滑石粉，再用消毒液消毒后方可進入。2.3進入潔凈區(qū)的更衣流程進入口級潔凈區(qū)的更衣流程——進入緩沖室一脫外衣一更鞋一消手一穿潔凈服一消手一進入潔凈區(qū)。進入C級潔凈區(qū)的更衣流程——進入緩沖室一脫外衣一更鞋一洗手一更鞋一消手一穿潔凈服一消手一進入潔凈區(qū)。進入人、8級潔凈區(qū)的更衣流程進入緩沖室一脫外衣一更鞋一洗手一更鞋一消手一穿潔凈內(nèi)衣一穿潔凈外衣一消手一佩戴護目鏡一戴無菌手套一進入潔凈區(qū)。動作規(guī)范進入控制區(qū)后不要觸摸口罩、揉鼻子，如有上述需要，應(yīng)去更衣室重新更換手套和口罩。潔凈區(qū)內(nèi)操作應(yīng)避免不必要的講話，不得隔著操作臺講話，不可避免講話時，應(yīng)盡量降低音量。潔凈區(qū)內(nèi)緩沖室、氣閘門不可同時對開，不同潔凈級別的人員不得同時出現(xiàn)在同一房間。潔凈區(qū)內(nèi)行走應(yīng)輕緩，不得快速行走，盡量減小操作幅度，測裝量時甩動量筒的幅度不應(yīng)過大。潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)每15分鐘用消毒液對手進行一次消毒，消手時應(yīng)避免手套上的消毒液滴流到機器臺面上。人員休息：站立時手臂順著身體自然下垂，不得倚靠彩鋼或其它臺面；坐著時，雙手放在膝蓋上，不得翹腿，交談及做與工作無關(guān)的事情。搬運物料時，應(yīng)將手放在物料底部；搬運時物料應(yīng)放在腰部以上位置以減少污染。使用車輛搬運物料時，要平緩拉動，避免刮碰彩鋼，不得對車輛進行蹬踏。操作人員必須按照設(shè)備的操作規(guī)程進行操作，及時進行維護與保養(yǎng)，不得野蠻操作。百級區(qū)從層流區(qū)附近走動時，至少離開層流區(qū)1米，應(yīng)走登空步，不得在層流下面的工作臺上倚靠。注意事項皮膚破損或感冒人員不得進入潔凈區(qū)從事生產(chǎn)操作。掉在地面上的物品均認為已被污染，不得繼續(xù)投入使用。接觸與藥品直接接觸的物品前，必須對手進行消毒后，方可操作。不得跨越不同的潔凈級別，不同潔凈級別間傳遞物料，必須經(jīng)紫外燈照射消毒。操作間應(yīng)嚴格控制進入人數(shù)，不超過1人/4-6m2。10.藥用炭活化標準操作規(guī)程1生產(chǎn)用藥用炭按《物料進出潔凈區(qū)標準操作程序》進入潔凈區(qū)進入潔凈區(qū)的藥用炭，在有回風的操作臺上進行稱量操作，按《投料卡》稱取適量的藥用炭后，放入烘箱內(nèi)進行200℃，4小時活化?；罨戤吅螅P(guān)閉烘箱電源，備用。注意事項：稱量時必須在有回風的操作臺上準確稱量。烘好后的藥用炭必須在10小時之內(nèi)使用。*11.物料平衡管理的基本要求*1每個關(guān)鍵工序均應(yīng)計算物料平衡，進行物料平衡是避免或及時發(fā)現(xiàn)差錯與混藥的有效方法之一。因此，每個品種各關(guān)鍵生產(chǎn)工序的批生產(chǎn)記錄都必須明確規(guī)定物料平衡的計算方法，以及根據(jù)驗證結(jié)果確定的物料平衡范圍。物料平衡計算公式物料平衡=實際值/理論值X100%☆理論值：為按所用原、輔料、包裝材料量，在生產(chǎn)無任何損失或差錯的情況下得出的最大數(shù)量?！顚嶋H值：為生產(chǎn)過程實際產(chǎn)出量，包括：本工序產(chǎn)出量；收集的廢品量；生產(chǎn)中取樣量；丟棄的不合格物料；剩余物料等。需進行物料平衡控制的工序水針劑：洗瓶、配劑、灌封、燈檢、包裝等；凍干粉針劑：洗瓶、洗塞、洗蓋、配劑、灌裝、軋蓋、目檢、包裝等；片劑：粉碎過篩、制粒、總混、壓片、包衣、鋁塑包裝、包裝等；膠囊劑：粉碎過篩、制粒、總混、泛丸、充填、鋁塑包裝、包裝等；包裝過程中小盒、說明書、標簽、大箱、塑托、中盒、檢封等。凡物料平衡在合格范圍之內(nèi)，可交下一工序。生產(chǎn)結(jié)束后進行物料平衡計算應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)。凡物料平衡高于或低于合格范圍的，不得交下一生產(chǎn)工序，應(yīng)通知QA,按《偏差處理管理規(guī)程》進行調(diào)查。6在生產(chǎn)過程中如有跑料現(xiàn)象應(yīng)及時處理且通知車間管理人員或QA,在生產(chǎn)記錄中詳細記錄跑料過程及數(shù)量。跑料數(shù)量應(yīng)記入物料平衡之中，加在實際值的范圍之內(nèi)。并按《偏差處理管理規(guī)程》進行調(diào)查。7技術(shù)部每月對各工序物料及產(chǎn)品的總體物料進行總結(jié)，為工藝改進、技術(shù)革新及技術(shù)標準的提高提供技術(shù)支持。12.模具使用的基本要求選型選型的論證分析由設(shè)備、技術(shù)、生產(chǎn)、使用部門共同參與確定。技術(shù)部門提出工藝技術(shù)要求。設(shè)備部門從設(shè)備模具的技術(shù)性、生產(chǎn)的適用性、使用的經(jīng)濟性三方面進行市場調(diào)查、綜合比較、論證分析，確保選型正確。選購的模具必須是有資質(zhì)證明的生產(chǎn)企業(yè)制造的。選購的模具是經(jīng)過國家有關(guān)部門批準、規(guī)格化的產(chǎn)品；如果是非標產(chǎn)品，要考慮其適用性。購置選型確定后，填寫《設(shè)備備件、模具申請購置單》，上報審批，批準后實施。對已確定的設(shè)備模具供應(yīng)制造單位要出具相關(guān)證明材料，以確認此單位能否提供符合GMP要求的模具。明確模具制造單位后要與其簽訂購置合同（內(nèi)含質(zhì)量標準），詳細寫明模具的各項要求。選購模具時，設(shè)備部要參與選型，重點是技術(shù)資料的完整性。注意事項模具的選型要符合工藝技術(shù)要求、生產(chǎn)需要，易于清洗、消毒或滅菌，便于操作和維護。直接接觸藥品的模具表面要光潔、平整、耐腐蝕。驗收模具到貨后，使用部門人員、設(shè)備管理員共同開箱驗收。按合同、裝箱單逐一進行清點，核對二者是否相符。檢查有無破損、銹蝕情況。驗收合格后填寫《設(shè)備備件、模具開箱驗收記錄》，并辦理入庫手續(xù)。使用管理車間使用的模具需由專人、專柜管理。模具在使用時需填寫記錄，由工序負責人根據(jù)生產(chǎn)品種發(fā)放模具給操作人員，雙方復(fù)核并在《模具發(fā)放回收保養(yǎng)記錄》上簽字。生產(chǎn)結(jié)束后，將使用后的模具卸下按潔凈度要求進行清潔，經(jīng)工序負責人檢查合格專柜存放，雙方復(fù)核在《模具發(fā)放回收保養(yǎng)記錄》上簽字。模具保養(yǎng)模具保養(yǎng)由操作人員與維修工共同完成，經(jīng)確認后放入專柜保管，并在《模具發(fā)放回收保養(yǎng)記錄》上簽字。報廢程序模具報廢由使用部門提出申請，填寫《設(shè)備備件及工模具報廢審批表》報到設(shè)備部。設(shè)備部審查，無誤后報主管副總批準，總經(jīng)理核準簽字后，才能實施設(shè)備的報廢。*13.生產(chǎn)過程管理規(guī)程*1生產(chǎn)過程基本文件的準備文件項目批生產(chǎn)指令、投料卡、批包裝指令批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄文件的復(fù)制與發(fā)布生產(chǎn)部門擬定生產(chǎn)指令經(jīng)生產(chǎn)部長批準，下發(fā)到生產(chǎn)車間。生產(chǎn)部根據(jù)生產(chǎn)計劃下達生產(chǎn)指令明確生產(chǎn)批號，批量。車間主任簽收，車間根據(jù)批生產(chǎn)指令填寫需料付料單，工藝員根據(jù)生產(chǎn)指令單、原輔料檢驗報告單計算填寫投料卡，生產(chǎn)記錄由工藝員分發(fā)到相關(guān)工序班段長手中，每批產(chǎn)品只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。批生產(chǎn)指令一經(jīng)批準，必須嚴格執(zhí)行，不得隨意變更。物料的領(lǐng)取：物料領(lǐng)取按物料發(fā)放管理規(guī)程執(zhí)行。開工檢查所有生產(chǎn)物料與投料卡要求相符。設(shè)備清潔完好，并掛好狀態(tài)標識。計量器具完好，性能與稱量要求相符，有“校驗合格證”并在檢定有效期內(nèi)。班段長對本工序清場情況進行檢查確認。QA確認符合生產(chǎn)要求后，準許生產(chǎn)。生產(chǎn)操作過程生產(chǎn)操作嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程、相關(guān)標準操作規(guī)程及各項指令。操作準確，嚴格復(fù)核；操作人、復(fù)核人須對結(jié)果簽名確認。各種物料的名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量等與批生產(chǎn)指令、投料卡、批包裝指令相符，物料外觀性狀符合規(guī)定；工器具的標識齊備，內(nèi)容完整，準確無誤。嚴格執(zhí)行《安全管理規(guī)程》。生產(chǎn)操作、物料交接要在班段長的監(jiān)控下進行。因操作不當造成的生產(chǎn)、安全事故按《生產(chǎn)事故管理規(guī)程》相關(guān)處理規(guī)程規(guī)定進行處理。生產(chǎn)過程的各關(guān)鍵工序進行物料平衡率計算，符合規(guī)定后轉(zhuǎn)入下一工序。生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)異常情況并存在質(zhì)量隱患時，執(zhí)行《偏差處理管理規(guī)程》。生產(chǎn)過程中如實、及時填寫記錄。按照《批生產(chǎn)記錄管理規(guī)程》執(zhí)行。5每一生產(chǎn)階段結(jié)束后，按《清場管理規(guī)程》進行清場，班段長檢查合格后，由QA對清場結(jié)果進行確認。6連續(xù)生產(chǎn)的工序按《交接班管理規(guī)程》執(zhí)行*14.車間物料的管理規(guī)程*1車間物料包括生產(chǎn)過程中使用的原輔料、包裝材料、產(chǎn)生的中間產(chǎn)品、剩余物料、零頭物料。物料的領(lǐng)用車間班段長根據(jù)批生產(chǎn)指令提前2日填寫“需料付料單”上交至車間主任簽字確認。領(lǐng)料員接到需料付料單后送至物資部庫房，保管員按所需生產(chǎn)批量、理論量、需要量、需料時間進行備料。次日領(lǐng)料員應(yīng)根據(jù)保管員填寫的需料付料單，核對物料的品名、規(guī)格、數(shù)量及外觀質(zhì)量，審核無誤后在付料部分簽字確認進行領(lǐng)料。領(lǐng)用的物料應(yīng)包裝嚴密，標志明顯，外包裝層應(yīng)標明品名，規(guī)格、生產(chǎn)廠家及批號。生產(chǎn)車間對所領(lǐng)物料的質(zhì)量發(fā)生異議時由質(zhì)量部門確認后可進行請驗復(fù)檢。根據(jù)檢驗報告單，確認質(zhì)量符合要求的物料，領(lǐng)入車間后須經(jīng)QA檢查并填寫物料進車間檢查記錄。物料的放置領(lǐng)回的物料存放在原輔料暫存間，并及時填寫貨位卡，使物、卡相符。暫存間物料按品種、批號碼放整齊。不同品種、批號之間有一定距離，并分別掛上明顯的物料狀態(tài)標識。物料暫存間要保持清潔，不得有散落的物料，并按相關(guān)清潔文件要求定期清潔。進出站物料外皮應(yīng)清潔、無浮塵，并有臺帳。稱量后的物料應(yīng)及時放回物料暫存間，并填寫貨位卡。剩余物料連續(xù)生產(chǎn)時可放車間暫存，車間無相應(yīng)儲存條件的，應(yīng)在當批使用后標明品名、規(guī)格、使用數(shù)量、剩余數(shù)量、毛重、日期、操作人、復(fù)核人等內(nèi)容放倉庫暫存，由倉庫代保管。本月無生產(chǎn)計劃時，剩余物料退回倉庫，剩余物料應(yīng)封口嚴密，標明品名、規(guī)格、使用數(shù)量、剩余數(shù)量、毛重、退回日期、操作人、復(fù)核人等內(nèi)容，由專人退庫，再次啟封使用時，應(yīng)核對記錄。物料的使用物料使用前應(yīng)按《物料進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程》進入潔凈區(qū)。物料使用時應(yīng)核對品名、規(guī)格、批號；稱量、計數(shù)時應(yīng)執(zhí)行雙人復(fù)核。各物料在關(guān)鍵工序流轉(zhuǎn)前應(yīng)進行物料平衡計算。明確平衡率的計算方法及根據(jù)驗證結(jié)果確定的平衡率。平衡率在允許范圍之內(nèi)，并經(jīng)QA確認，可交下道工序；平衡率超出范圍，立即貼“待處理”標識，不能遞交下工序，通知0^，并按照《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。車間生產(chǎn)過程中的剩余物料分合格與不合格兩種情況。每批次生產(chǎn)結(jié)束后，將合格剩余物料分類整理并包裝，點清數(shù)量，貼上標簽，按要求進行處理。合格的剩余物料與零頭物料屬同品種、同規(guī)格且連續(xù)生產(chǎn)時，結(jié)存至下一批繼續(xù)使用，外包裝零頭物料與同品種、同規(guī)格下一批號的產(chǎn)品組成有兩個批號的合箱，并統(tǒng)一至中型包裝，作為下一批號的第一箱，且在批生產(chǎn)記錄中注明。小型包裝零頭物料（板或瓶）由班組長收集交車間統(tǒng)一管理。不合格剩余物料分兩類：質(zhì)量損壞：生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)及剔出的質(zhì)量不合格的起始物料。人為損壞：生產(chǎn)過程中因操作不慎造成質(zhì)量損壞的起始物料和中間體。質(zhì)損剩余物料及時退庫處理。（包裝材料當質(zhì)量損壞物料數(shù)量小于或等于總量的5%。時，車間及時銷毀。當質(zhì)量損壞物料數(shù)量超過總量的5%。時按作退庫處理；原輔料在使用過程中，一旦發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，及時作退庫處理。人損物料及工序產(chǎn)生的不合格品按《不合格品管理規(guī)程》及時處理。根據(jù)產(chǎn)品的不同要求，制訂生產(chǎn)前小樣試制制度，對制劑和原料藥成品質(zhì)量有影響的物料，在貨源、批號改變時，應(yīng)進行必要的生產(chǎn)前小樣試制，確認符合要求后，經(jīng)有關(guān)部門審批，簽署意見后才能投入生產(chǎn)。毒、麻、精藥品的領(lǐng)用、存放、使用的管理。領(lǐng)用的管理車間班段長根據(jù)批生產(chǎn)指令填寫“需料付料單”上交至車間主任簽字確認。領(lǐng)取毒、麻、精藥品時由生產(chǎn)部長、物資部長、車間主任一同到車間進行限額發(fā)放檢驗合格的物料。存放的管理毒、麻、精藥品進入車間后，存放于物料貯存間的物料存放柜內(nèi)，物料存放間、存放柜雙人雙鎖管理。車間準確填寫貨位卡，建立物料稱量使用記錄。使用的管理物料稱量使用時必須對量器、衡器進行校正，并且檢驗合格證在有效期內(nèi)。物料稱量要雙人復(fù)核，操作人、復(fù)核人均應(yīng)在稱量記錄上簽字，剩余的物料及時封口貯存，在包裝外注明使用日期、剩余數(shù)量、使用者簽名。按物料在車間的貯存要求進行貯存。物料的使用必須按照投料卡數(shù)量投料，并準確記錄使用情況。*15.批號的管理規(guī)程*1批號的含義“批”：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。批號：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。批號的劃分應(yīng)具有質(zhì)量的代表性及可追蹤性。批號的劃分原則所有生產(chǎn)藥品必須按規(guī)定劃分批號。批的劃分原則見表1表1：批的劃分原則分 類批次劃分附注無菌藥品大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多個過濾設(shè)備、多臺灌裝設(shè)備，經(jīng)驗證具有同一性能者。使用多臺滅菌器，經(jīng)驗證確能達到同一滅菌條件者。粉針劑以同一批原料在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺灌裝機，經(jīng)驗證確有同一性能者。凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備，在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批非無菌藥品固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備，一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺壓片機、填充機、包衣機等設(shè)備的，經(jīng)驗證確有同一性能者。液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺灌裝機的，經(jīng)驗證確有同一性能者。同一品種、規(guī)格的批號不得重復(fù)使用。生產(chǎn)批號從每月的月初至月底按生產(chǎn)順序編制。生產(chǎn)批號的編制方法固體、半固體制劑，液體制劑，粉針劑，凍干粉針劑的編制方法：年－月－流水號例：批號20090310，即2009年03月第10批生產(chǎn)的產(chǎn)品批號。例： 20?090310流—流水號生產(chǎn)月份 生產(chǎn)年份藥品生產(chǎn)不得有混批現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄的每頁應(yīng)標明記錄該批次的批號。*16.批指令的管理規(guī)程*1批指令包括：批生產(chǎn)指令和批包裝指令。生產(chǎn)調(diào)度根據(jù)月生產(chǎn)計劃、銷售及庫存情況按技術(shù)部下達的產(chǎn)品工藝規(guī)程，擬定批指令，生產(chǎn)部長批準執(zhí)行；批指令擬定前應(yīng)充分掌握物料到貨、檢驗情況，以確保指令順利實施。批指令內(nèi)容至少包括：批生產(chǎn)指令：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品代碼、規(guī)格、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)日期、工藝規(guī)程編號、生產(chǎn)處方、物料名稱、消耗定額、物料需求數(shù)量、指令擬定人、擬定日期，指令批準人和批準日期。批包裝指令：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品代碼、規(guī)格、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)車間、待包裝量、生產(chǎn)日期、包裝日期、包裝規(guī)格、噴印參數(shù)、工藝規(guī)程編號、物料名稱、消耗定額、物料數(shù)量、指令擬定人、擬定日期，指令批準人和批準日期。批指令應(yīng)至少在生產(chǎn)前2天送交各車間。由車間班段長根據(jù)批指令填寫“需料付料單”上交車間主任最終簽字確認。各車間在接到批指令后應(yīng)充分掌握物料、人員、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備等情況，以確保指令順利實施。7批指令一經(jīng)下達，車間主任、工藝員、QA、各工序負責人應(yīng)嚴密跟蹤生產(chǎn)進度，及時協(xié)調(diào)，出現(xiàn)異常情況及時反饋。8批指令單納入批生產(chǎn)記錄。*17.潔凈室（包括對潔凈度有要求的空氣）定期監(jiān)測的基本要求*1定義潔凈室（區(qū)）：需要對塵粒數(shù)和微生物數(shù)含量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。靜態(tài)測試：潔凈區(qū)凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已處于正常運行狀態(tài)，工藝設(shè)備已安裝，潔凈區(qū)內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的情況下進行的測試。動態(tài)測試：潔凈區(qū)已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下進行的測試。關(guān)鍵房間：是指A級、B級、C級潔凈室（區(qū)）內(nèi)藥品和物料直接與空氣接觸的關(guān)鍵操作間。如：注射劑的灌裝、配劑、無菌分裝間、軋蓋間、無菌檢查室、微生物檢查室等。次關(guān)鍵房間：是指C級除關(guān)鍵房間以外的其他房間和注射劑D級潔凈室（區(qū)）內(nèi)主要操作房間的除關(guān)鍵房間外的其他房間。如：C級稱量室、工器具的洗滌、暫存間、存放間等。注射劑D級洗瓶室、濃配室等一般房間：是指潔凈室（區(qū)）內(nèi)，除關(guān)鍵、次關(guān)鍵房間外的房間。潔凈區(qū)潔凈等級劃分A級是指高風險操作區(qū)，如：灌裝、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級是指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較次的潔凈操作區(qū)。監(jiān)測溫濕度標準規(guī)定：潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，潔凈室（區(qū)）溫度為18℃~26℃，相對濕度控制在45%?65%。有特殊要求車間如粉針分裝車間D級區(qū)溫度為18℃~26℃，相對濕度控制在30%?60%；C級區(qū)溫度18℃~24℃，相對濕度控制在30%?45%。潔凈室的溫濕度生產(chǎn)時每天至少記錄兩次，上午一次，下午一次。設(shè)備計量人員每年至少組織校驗一次監(jiān)控系統(tǒng)的儀器設(shè)備。靜壓差標準規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染。產(chǎn)塵房間與相鄰房間呈相對負壓。潔凈區(qū)的靜壓差以微壓差計顯示，生產(chǎn)時每日至少記錄兩次，上午一次，下午一次。(包括潔凈區(qū)與室外，不同潔凈級別間及所有有壓差指示的房間)。測試時所有的空調(diào)系統(tǒng)和層流系統(tǒng)應(yīng)處于連續(xù)的正常運行狀態(tài)。潔凈室所有的門應(yīng)關(guān)閉，測試時不允許有人穿越房間。當發(fā)現(xiàn)監(jiān)測結(jié)果超出標準規(guī)定的范圍時，應(yīng)立即檢查原因，必要時對空調(diào)系統(tǒng)進行調(diào)整。換氣次數(shù)標準規(guī)定：A級和B級層流系統(tǒng)風速為0.36-0.54m/s；C級區(qū)換氣次數(shù)三25次數(shù)/小時；D級區(qū)換氣次數(shù)三15次數(shù)/小時。QA、QC按以下規(guī)定定期監(jiān)測?！囬g換氣次數(shù)測定周期為：關(guān)鍵房間每季度一次，次關(guān)鍵房間每半年一次，一般房間每年一次。當測量風量降低至初始風量的80%時，對該房間風量應(yīng)每月進行監(jiān)測?！狝級微生物限度檢查室、無菌檢查室、庫房取樣間每三個月監(jiān)測一次。各級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)3.4.1標準規(guī)定：見下表潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米(a)靜態(tài)(b)動態(tài)(b)三0.5m(d)三5口m三0.5Hm⑹三5口mA級35001(e)35001(a)B級⑹35001(e)3500002000C級⑹3500002000350000020000D級⑹35000002，0000不作規(guī)定(f)不作規(guī)定(f)注：(a)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準的空氣懸浮粒子濃度。應(yīng)對A級區(qū)“動態(tài)”的懸浮粒子進行頻繁測定，并建議對B級區(qū)“動態(tài)”也進行頻繁測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3,C級區(qū)也宜達到此標準。(b)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15?20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標準。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動態(tài)測試結(jié)果應(yīng)達到表中A級的標準。灌裝時，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結(jié)果，可允許這種情況下的測試結(jié)果并不始終符合標準。(。)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當配有適當?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器(HEPA)。(d)本附錄中“靜態(tài)”及“動態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對應(yīng)于ISO14644-10.5口m懸浮粒子的潔凈度級別。(e)這些區(qū)域應(yīng)完全沒有大于或等于5口m的懸浮粒子，由于無法從統(tǒng)計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標準設(shè)成1個/米3，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的誤報因素，可采用20個/米3的限度標準。在進行潔凈區(qū)確認時，應(yīng)達到規(guī)定的標準。(f)須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔凈區(qū)的要求和限度。4.2QAQC按以下規(guī)定定期監(jiān)測?！囬g監(jiān)測周期：動態(tài)條件下：A、B級關(guān)鍵房間每批進行頻繁測試；靜態(tài)條件下：A、B、C級關(guān)鍵房間每月測試1次；次關(guān)鍵房間、一般房間每季度測試1次，并記錄。更換高效過濾器之后必須檢測?！猀C室微生物限度檢查室、無菌檢查室每周監(jiān)測1次，取樣間每月監(jiān)測1次。3.5沉降菌監(jiān)測標準規(guī)定：見下表靜態(tài)：潔凈度級別微生物(沉降菌)最大允許數(shù)潔凈度級別微生物(沉降菌)最大允許數(shù)個/皿個/皿A、B級lD級10C級3動態(tài)：潔凈級別浮游菌沉降菌（"90mm）表面微生物Cfu/m3cfu/4小時⑹接觸碟("55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級<1<1（單點總數(shù)W1）<l<1B級105（單點總數(shù)<8）55C級1005025-D級20010050-注：（a）表中各數(shù)值均為平均值。（b）可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)控，但單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。3.5.2QAQC按以下規(guī)定定期監(jiān)測?！囬g監(jiān)測周期：動態(tài)條件下，A、B級關(guān)鍵房間每批連續(xù)進行測試。靜態(tài)條件下，A、B、C級關(guān)鍵房間每月測試1次；次關(guān)鍵房間、一般房間每季度測試1次，并記錄?！猀C每次檢查時對微生物限度檢查室、無菌檢查室進行動態(tài)監(jiān)測，每周進行一次靜態(tài)監(jiān)測1次，取樣間每1個月監(jiān)測1次。長期停運，須待車間熏蒸消毒后，監(jiān)測其關(guān)鍵房間靜態(tài)沉降菌。必要時監(jiān)測塵粒數(shù)。潔凈區(qū)更換高效過濾器后，應(yīng)對其凈化效果進行確認，檢測塵粒數(shù)和該區(qū)域換氣次數(shù)。人員檢測：每月輪流對進入A/B級潔凈區(qū)人員手、肘、衣襟、呼吸使用接觸碟法檢測一次。每季度輪流對進入C、D級潔凈區(qū)人員手、肘、衣襟、呼吸使用接觸碟法檢測一次。人員檢測中使用接觸法檢測時被檢查人員用拇指、食指、中指在培養(yǎng)基上按指印，蓋上平皿蓋，交采樣人員。檢測時間應(yīng)在前次手消毒后下次手消毒前進行。人員檢測在關(guān)鍵操作完成后進行。4以上監(jiān)測結(jié)果必須符合規(guī)定，否則按《偏差處理管理規(guī)程》處理。*18.生產(chǎn)過程監(jiān)控管理規(guī)程*QA和班組長應(yīng)按工藝規(guī)程中質(zhì)量監(jiān)控點對生產(chǎn)過程進行全面的質(zhì)量監(jiān)控。生產(chǎn)過程中的監(jiān)控內(nèi)容：開工前檢查開工前，檢查生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境衛(wèi)生符合要求，無與本次生產(chǎn)無關(guān)的物料及文件，設(shè)備完好且有設(shè)備完好狀態(tài)標識；計量器具與稱量范圍相符且完好，并在有效期內(nèi)；所有起始物料均有合格報告單。符合要求時，準許生產(chǎn)，否則不準開工。生產(chǎn)過程監(jiān)控QA/班組長對生產(chǎn)全過程按照質(zhì)量監(jiān)控點進行監(jiān)控，認真做好過程檢查并記錄。對操作過程正確，生產(chǎn)過程無異常，物料平衡符合要求的中間產(chǎn)品準許流入下工序，否則不準繼續(xù)加工。生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常\偏差應(yīng)按照《生產(chǎn)過程異常情況處理管理規(guī)程》或《偏差處理管理規(guī)程》進行處理。生產(chǎn)過程中所有容器和主要設(shè)備均有狀態(tài)標識，標明運行狀態(tài)、內(nèi)容物。生產(chǎn)過程中記錄與現(xiàn)場是否相符，記錄是否及時。生產(chǎn)過程中的環(huán)境監(jiān)測按《潔凈室環(huán)境、人員監(jiān)測管理規(guī)程》執(zhí)行。生產(chǎn)結(jié)束檢查檢查生產(chǎn)區(qū)環(huán)境、設(shè)備、容器具是否清潔，是否清除上次生產(chǎn)所用的文件、物料。經(jīng)檢查符合規(guī)定后在清場記錄上簽字，并填寫《清場合格證》，將正本發(fā)給本工序人員，副本放入門口插袋中。*19.偏差處理管理規(guī)程*偏差范圍物料平衡率超出規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化；生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀因工序加工）發(fā)生偏移；。跑料；標簽使用數(shù)、剩余數(shù)、殘損數(shù)之和與領(lǐng)取數(shù)發(fā)生差額；起始物料質(zhì)量發(fā)生偏移；更換新包材后不再使用的包裝材料。生產(chǎn)過程中的一切異常；偏差分類微小偏差不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，可以繼續(xù)生產(chǎn)，屬微小偏差。嚴重偏差導(dǎo)致整批產(chǎn)品返工或回收處理，屬嚴重偏差。重大偏差造成重大經(jīng)濟損失，導(dǎo)致整批產(chǎn)品報廢或銷毀，屬重大偏差偏差處理原則確認不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進行返工或采取補救措施。確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收，再利用措施。確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下銷毀。出現(xiàn)偏差的批次應(yīng)按照《風險評估管理規(guī)程》進行潛在風險評估。4偏差處理程序當出現(xiàn)偏差時，發(fā)現(xiàn)人立即上報部門主管及質(zhì)量管理部，由部門主管和質(zhì)量管理部QA人員對偏差進行分析，采取初步處理措施，并填寫偏差處理單交QA室主任。QA室主任接受《偏差處理單》后，按以下程序處理：按順序?qū)ⅰ镀钐幚韱巍肪幪?。——起始物料《偏差處理單》按Q—XX（年后兩位）XXX（流水號）編號?！a(chǎn)過程《偏差處理單》按5—XX（年后兩位）XXX（流水號）編號。2.2QA室主任對偏差發(fā)現(xiàn)部門提出措施進一步調(diào)查核實，并將調(diào)查情況和處理措施填寫于《偏差處理單》上?！镀钐幚韱巍方簧a(chǎn)副總\生產(chǎn)部長、物資部長、技術(shù)部長、質(zhì)量管理部長審核，簽字后交技術(shù)副總終審，最后交偏差處理部門負責人。重大偏差應(yīng)組織以上相關(guān)人員深入調(diào)查處理。偏差處理部門負責人按批準的措施組織實施，并將處理情況填寫于《偏差處理單》上，交QA人員。QA人員對偏差處理經(jīng)過確認后，將確認結(jié)果填寫在《偏差處理單》上。起始物料《偏差處理單》一份交偏差發(fā)現(xiàn)部門，一份交偏差處理部門，一份QA存檔；生產(chǎn)過程《偏差處理單》附一份于批生產(chǎn)記錄中，一份交QA存檔。QA室主任應(yīng)組織對發(fā)生偏差的產(chǎn)品進行潛在質(zhì)量風險評估。5相關(guān)事宜若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能與本批次前后生產(chǎn)批次的產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)，則必須立即通知質(zhì)量管理部，采取措施停止相關(guān)批次的放行，直至調(diào)查確認與之無關(guān)方可放行。6偏差處理的統(tǒng)計、匯總、分析、評價質(zhì)量管理部每年對偏差進行一次全面回顧，對《偏差處理單》進行統(tǒng)計、匯總、分析、評價，以反映生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系水平。20.車間清潔衛(wèi)生監(jiān)控管理規(guī)程開工前檢查每一批產(chǎn)品生產(chǎn)開始前，其人、機、料、環(huán)境均須符合衛(wèi)生標準。QA/班組長按相應(yīng)的衛(wèi)生管理規(guī)程進行檢查。檢查操作者工裝穿戴整齊、干凈，無化妝、無佩戴飾物等。所用設(shè)備清潔衛(wèi)生符合《清場管理規(guī)程》要求。待加工物料外包裝清潔，堆放整齊。操作室內(nèi)地面、臺面無積水，門窗、墻面、天花板衛(wèi)生符合要求。生產(chǎn)區(qū)無與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料、文件。生產(chǎn)過程中的檢查直接接觸物料的公用器具使用前必須清潔消毒。易產(chǎn)塵的操作間開啟捕吸塵裝置，避免粉塵飛揚，并與相鄰房間呈相對負壓。各純化水用水點取水前應(yīng)放水3分鐘。生產(chǎn)結(jié)束后或換品種、批號前檢查。每一品種/每一批號生產(chǎn)結(jié)束或一階段生產(chǎn)結(jié)束后，由清潔者按批準的《清場管理規(guī)程》要求進行清潔或清理。QA/班組長按如下程序進行檢查。所用設(shè)備、物料盛裝容器、運送工具等衛(wèi)生符合《清場管理規(guī)程》要求。已加工完畢的物料外包裝清潔，封裝嚴密，堆碼整齊。工作室內(nèi)臺面、門窗、墻面、頂棚清潔符合《清場管理規(guī)程》要求。已清除本次生產(chǎn)所用的物料、文件。3.3.5以上檢查各項內(nèi)容均符合《清場管理規(guī)程》要求，無上次生產(chǎn)遺留物后，QA/班組長在生產(chǎn)記錄上簽字。4QA定期對潔凈區(qū)操作室做沉降菌、塵埃粒子監(jiān)控檢查，按《潔凈室環(huán)境、人員監(jiān)測管理規(guī)程》全面監(jiān)測潔凈度，其測定結(jié)果應(yīng)分別符合A級、B級、C級及D級潔凈度標準，否則按《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。*21.質(zhì)量事故管理規(guī)程*產(chǎn)品質(zhì)量事故的定義與劃分產(chǎn)品質(zhì)量事故指從物料采購到藥品生產(chǎn)、貯存、流通、使用各環(huán)節(jié)中各種因素造成影響產(chǎn)品內(nèi)、外質(zhì)量指標的后果，或?qū)θ梭w健康會造成危害的結(jié)果。重大產(chǎn)品質(zhì)量事故生產(chǎn)過程中因質(zhì)量問題造成成品整批或數(shù)批報廢。銷售過程中，產(chǎn)品效期內(nèi)因質(zhì)量問題造成整批或數(shù)批退貨。藥品監(jiān)督管理部門、藥檢機構(gòu)經(jīng)檢驗（送檢、抽檢）判定為不合格的。因混藥、異物混入或因用戶投訴中已被確認的質(zhì)量問題，嚴重威脅用藥安全或已造成醫(yī)療事故者。公司內(nèi)貯存不當造成整批或數(shù)批霉變、蟲咬，不能使用（包括成品、半成品、原輔料、中藥材、提取物）。因產(chǎn)品質(zhì)量問題造成直接經(jīng)濟損失5000元以上者。一般產(chǎn)品質(zhì)量事故因產(chǎn)品質(zhì)量問題造成直接經(jīng)濟損失5000元以下者。因混藥、異物混入、差錯或其它質(zhì)量問題，但未影響用藥安全和造成醫(yī)療事故?；焖帲ㄖ冈诋a(chǎn)品出廠前發(fā)現(xiàn)并杜絕，未流入市場）?！煌贩N的成品或半成品相混——同品種不同規(guī)格、批號的成品或半成品相混——不合格品混入合格品差錯（指在產(chǎn)品出廠前的某個環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)并杜絕）。——因計算錯誤、領(lǐng)發(fā)料、投料錯誤，造成經(jīng)濟損失——檢驗工作中錯檢、漏檢、錯判等——藥品包裝中印錯、貼錯、裝錯、多裝、少裝等——異物混入指成品中混入昆蟲、鼠類、金屬、玻屑、泥土、黑點、纖維、毛發(fā)、膠囊殼等異物產(chǎn)品質(zhì)量事故的處理原則任何時候都應(yīng)堅持預(yù)防第一，避免質(zhì)量事故的發(fā)生。任何產(chǎn)品質(zhì)量事故發(fā)生后，必須堅持“三不放過原則”，即“不查清原因不放過”、“事故責任者和周圍群眾沒受到教育不放過”、“不定出防止再發(fā)生的改進措施不放過”的原則，認真進行分析處理。任何產(chǎn)品質(zhì)量事故處理后都應(yīng)對責任人進行培訓(xùn)并考核。任何產(chǎn)品質(zhì)量事故都必須制訂改進措施。產(chǎn)品質(zhì)量事故一切調(diào)查、處理過程都必須有詳細的記錄。調(diào)查及整改方案（措施）的制訂及審批應(yīng)在六個工作日內(nèi)完成，質(zhì)量事故的處理方案（措施）的執(zhí)行及確認應(yīng)在三個工作日內(nèi)完成。產(chǎn)品質(zhì)量事故處理程序事故現(xiàn)場的緊急處理事故發(fā)現(xiàn)者或事故發(fā)生部門應(yīng)立即采取補救措施，防止事故蔓延擴大。凡不能或不知道采取何種補救措施時，應(yīng)立即向上級請示，按下達指令處理。發(fā)生重大質(zhì)量事故時，技術(shù)副總、質(zhì)量管理部長及有關(guān)部門負責人應(yīng)到現(xiàn)場指揮搶救，必要時設(shè)警戒線。事故發(fā)現(xiàn)者或事故發(fā)生部門有義務(wù)保護現(xiàn)場，提供有關(guān)憑據(jù)。產(chǎn)品質(zhì)量事故的確認質(zhì)量事故發(fā)生后，發(fā)生事故的部門負責人應(yīng)立即口頭向質(zhì)量管理部門報告事故情況。盡快填寫《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》。質(zhì)量管理部門應(yīng)在2小時內(nèi)上報技術(shù)副總和總經(jīng)理，并立即組織召開質(zhì)量分析會部署調(diào)查。質(zhì)量管理部長親自或委派人員到現(xiàn)場進行事故再確認后，在《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》上填寫事故性質(zhì)和采取的補救措施，該行動應(yīng)在事故發(fā)生后12小時內(nèi)完成。產(chǎn)品質(zhì)量事故的調(diào)查質(zhì)量管理部長組織有關(guān)部門展開事故調(diào)查，并審查批記錄以及與本批相關(guān)的其它批次情況，視情況而定，復(fù)檢同批留樣，通常還應(yīng)考慮以下方面：人的因素—培訓(xùn)狀況—業(yè)務(wù)水平—操作技能—身體狀況—其它設(shè)備的因素—運行狀況—記錄—選型與安裝—其它物料的因素—品種、數(shù)量、規(guī)格、批號的準確性—原料、提取物、半成品的檢驗情況—工藝用水的質(zhì)量控制—物料供應(yīng)商的質(zhì)量審計—其它環(huán)境的因素—溫度、濕度、壓差—潔凈度—環(huán)境衛(wèi)生學指標—清場及清潔情況系統(tǒng)（工藝）的因素——SOP的正確性——工藝規(guī)程的正確與可行性——工藝布局的合理性外部產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查，在進行上述調(diào)查時還應(yīng)調(diào)查以下方面—有質(zhì)量問題的藥品復(fù)驗—藥品使用者情況—銷售記錄—經(jīng)銷單位同批產(chǎn)品質(zhì)量情況—法定藥檢機構(gòu)的咨詢與仲裁產(chǎn)品質(zhì)量事故處理措施的制訂及審批事故調(diào)查完畢，應(yīng)填寫《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》，寫明事故原因、損失價值、調(diào)查情況等，調(diào)查應(yīng)在3個工作日內(nèi)完成。經(jīng)質(zhì)量管理部長確認，根據(jù)具體情況決定是否送相關(guān)部門審核，若需要，相關(guān)部門應(yīng)在1個工作日內(nèi)填寫意見后交回質(zhì)量管理部長。質(zhì)量管理部長匯總相關(guān)意見及調(diào)查情況，填寫處理意見及采取的措施（包括對相關(guān)責任人員的處罰及培訓(xùn)）送交技術(shù)副總及總經(jīng)理審批（總經(jīng)理應(yīng)在質(zhì)量管理部長送交《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》后的第2天內(nèi)完成審批，交回質(zhì)量管理部長）。產(chǎn)品質(zhì)量事故處理措施的實施及確認質(zhì)量管理部長將《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》送交處理（執(zhí)行）部門的主管。處理部門在執(zhí)行決策的過程中，部門負責人及QA應(yīng)對其過程進行確認。決策執(zhí)行完畢，處理部門應(yīng)在《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》相應(yīng)欄中填寫執(zhí)行結(jié)果，并由本部門負責人簽名，交回QA。QA室主任應(yīng)對執(zhí)行結(jié)果進行確認，將《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》存檔，并復(fù)印一份給事故發(fā)生部門。質(zhì)量事故中出現(xiàn)的不合格品按照《不合格品管理規(guī)程》處理。相關(guān)責任人員的處罰及培訓(xùn)、考核相關(guān)責任人員的處罰由辦公室根據(jù)《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》的處理意見發(fā)布對相關(guān)責任人員的處罰通知。——由相關(guān)責任人員所屬部門負責人將處罰決定通知責任人員?！婕傲P款由財務(wù)部按相關(guān)規(guī)定辦理。相關(guān)責任人員的培訓(xùn)、考核——由事故發(fā)生部門組織對相關(guān)責任人員進行培訓(xùn)，并將培訓(xùn)記錄納入個人培訓(xùn)檔案?！少|(zhì)量管理部對相關(guān)責任人員進行考核，并有考核記錄。經(jīng)考核合格允許繼續(xù)上崗，不合格者繼續(xù)培訓(xùn)，至培訓(xùn)考核合格為止。產(chǎn)品質(zhì)量事故處理結(jié)果的評估及資料存檔由質(zhì)量管理部長對所有重大產(chǎn)品質(zhì)量事故的調(diào)查、確認、處理、責任人員培訓(xùn)過程進行評估，并形成評估報告，遞交技術(shù)副總和總經(jīng)理。同時評估報告同《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》一起作為資料存檔。質(zhì)量管理部對質(zhì)量事故定期（每年一次）進行評估，并形成評估報告，遞交技術(shù)副總和總經(jīng)理。同時評估報告同評估相關(guān)一般產(chǎn)品質(zhì)量事故的《產(chǎn)品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告》一起作為資料存檔。*22.生產(chǎn)過程異常情況處理管理規(guī)程*異常情況的處理溫度、濕度、壓差、風速異常，塵埃粒子數(shù)、沉降菌數(shù)超標。檢查每個高效過濾器有無泄漏，送風量，壓差有無問題。檢查清潔、消毒是否按操作程序執(zhí)行，消毒效果有無問題。檢查人員、設(shè)備、物料等有無污染情況。檢查空調(diào)系統(tǒng)有無問題，有無蒸汽泄露。當高效過濾器有泄漏時，應(yīng)進行修補，當不能修補時應(yīng)進行更換，并對潔凈室重新清潔、消毒處理。重新測定溫度、濕度、壓差、風速、塵埃粒子數(shù)、沉降菌數(shù)。停電或空調(diào)突然出現(xiàn)故障停機。暫停生產(chǎn)，及時反饋。現(xiàn)場處理——當注射劑車間停電或空調(diào)突然出現(xiàn)故障停機時，如果停機時間未超過15分鐘，可在故障排除后自凈30分鐘后，根據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)場情況，用75%乙醇對生產(chǎn)現(xiàn)場、設(shè)備重新擦拭，對物料采取相應(yīng)措施后繼續(xù)生產(chǎn)。如停電或空調(diào)停機時間超過15分鐘，停止生產(chǎn)并填寫《車間內(nèi)信息反饋單》，根據(jù)《車間內(nèi)信息反饋單》的批示對剩余物料進行處理，清場?！斊渌囬g停電或空調(diào)突然出現(xiàn)故障停機時，如停機時間未超過30分鐘，可在來電或空調(diào)修好后，根據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)場情況，用75%乙醇對生產(chǎn)現(xiàn)場、設(shè)備重新擦拭，對物料采取相應(yīng)措施后繼續(xù)生產(chǎn)。如停電或空調(diào)停機時間超過30分鐘，停止生產(chǎn)，并填寫《車間內(nèi)信息反饋單》，根據(jù)《車間內(nèi)信息反饋單》的批示對物料進行處理，清場。當過濾藥液時濾材被破壞將已過濾灌裝完畢的藥品單獨滅菌、燈檢、檢驗，確認合格后方可包裝。將已過濾未灌裝的藥液回流至配液罐中。對藥液過濾、灌裝系統(tǒng)重新清潔，重新更換濾材，并重新對過濾的藥液檢查可見異物合格后，方可繼續(xù)灌裝。送汽管路突然出現(xiàn)故障而停汽當突然停汽時，應(yīng)立即關(guān)閉總汽閥，當停汽時間不超過30分鐘時，送汽后應(yīng)對物料重新按工藝配制。當滅菌工序滅菌時突然停汽，應(yīng)立即關(guān)閉總汽閥，打開排汽閥，當壓力降至零，溫度降至40℃以下時，打開柜門，將藥品拉出滅菌柜，當停汽時間不超過30分鐘時，送汽后應(yīng)對藥液重新按工藝滅菌，并對此鍋藥單獨燈檢、檢驗、包裝并做好記錄。當停汽時間超過30分鐘時，應(yīng)填寫《車間內(nèi)信息反饋單》，根據(jù)批示對此鍋藥進行處理。異常情況停產(chǎn)后，開產(chǎn)前需認真進行消毒、清場。*23.不合格品管理規(guī)程*QC檢驗結(jié)論為不合格的起始物料的處理程序QC以簽有“不合格”結(jié)論的檢驗報告單通知有關(guān)部門（物資部、質(zhì)量管理部）。QA持不合格檢驗報告單去庫房監(jiān)督倉庫人員將不合格品移入不合格品庫區(qū)，懸掛紅色不合格狀態(tài)標識，并登記臺帳。物資部確認后，按照銷毀程序進行銷毀或領(lǐng)出作退貨，并記錄。QC檢驗結(jié)論為不合格的外包裝材料的處理程序部分不合格的外包裝材料物資部填寫《偏差處理單》提出是否可挑選處理的意見，按規(guī)定送相關(guān)部門簽署意見，處理意見經(jīng)批準后QA監(jiān)督庫房人員在每一個包裝的封口處貼上黃色標簽并注明“待挑選”。負責挑選人員按批準意見以領(lǐng)料單形式申請領(lǐng)料（同時出示批準后的《偏差處理單》），庫房收到領(lǐng)料單后將物料出庫。組織挑選后通知庫房重新接收。挑出的不合格品由組織挑選人員直接貼不合格品標簽并填寫品名、編碼及數(shù)量等內(nèi)容后入不合格品區(qū)。倉庫人員按不合格品標簽內(nèi)容登記臺帳。挑選過程中QA人員應(yīng)監(jiān)督檢查是否按偏差處理要求執(zhí)行。挑選后的外包裝材料QC重新取樣進行檢驗。整批不合格的外包裝材料：接到不合格報告單后，倉庫保管員應(yīng)立即組織將該批物料移入不合格品區(qū)，并懸掛不合格狀態(tài)標識。不合格的外包材應(yīng)在QA監(jiān)督下銷毀并記錄，禁止退貨。發(fā)料過程中出現(xiàn)不合格品的處理程序?qū)⒉缓细衿匪屯鶄}庫接收后放入不合格品區(qū)。登記臺帳。按照銷毀程序執(zhí)行銷毀。QC檢驗后樣品的處理程序暫存于QC室內(nèi)固定地點貼有紅色標簽的容器中。按銷毀程序執(zhí)行銷毀。生產(chǎn)車間使用過程中不合格品的處理程序生產(chǎn)車間生產(chǎn)使用過程中出現(xiàn)整件包裝材料存在質(zhì)量問題時，上報質(zhì)量管理部，由質(zhì)量管理部安排QC進行現(xiàn)場復(fù)驗，若結(jié)論可用則繼續(xù)使用，若不可用則由車間在每個包裝上貼一不合格品標簽，注明品名、規(guī)格、編碼、數(shù)量等內(nèi)容后直接送交庫房不合格品區(qū)。數(shù)量在貨位卡上記錄，不在批生產(chǎn)記錄上反映，物資部以不合格的檢驗通知單為依據(jù)下帳。生產(chǎn)車間生產(chǎn)使用過程中出現(xiàn)非整件包裝材料存在問題時，車間在生產(chǎn)結(jié)束后計數(shù)退入庫不合格品區(qū)，車間在批包裝記錄上反映其數(shù)量。生產(chǎn)車間生產(chǎn)過程中原輔材料若有問題時執(zhí)行《偏差處理管理規(guī)程》，按照偏差處理程序進行處理。每月統(tǒng)一在QA監(jiān)督下銷毀。生產(chǎn)中的正常剔除品的處理程序正常剔除品包括配劑超濾后剩余截留液。灌裝生產(chǎn)過程中，裝量不合格、泡頭、炭化，封口、軋蓋不良的不合格品。裝量檢查時剔除品、不能灌裝的管道內(nèi)藥液等。燈（目）檢松蓋、破瓶、有異物、壞蓋、裝量不合格的不合格品。包裝過程中挑出的破瓶、壞蓋的不合格品，包材打印不合格的。每批生產(chǎn)結(jié)束后在QA監(jiān)督下計數(shù)銷毀，并填寫銷毀記錄。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的不合格半成品處理程序。生產(chǎn)過程產(chǎn)生不合格半成品時應(yīng)及時將不合格半成品單獨隔離，進行標識；將不合格轉(zhuǎn)移至不合格品室，并登記不合格品臺帳；按照《偏差處理管理規(guī)程》進行處理。不合格成品的處理程序出現(xiàn)不合格成品時應(yīng)及時將不合格成品移入不合格品區(qū)，進行標識；按照《偏差處理管理規(guī)程》進行偏差調(diào)查及處理。試機廢物料（材料試機）依據(jù)試機通知單所安排的試機計劃，由車間在試機前領(lǐng)入試機材料。生產(chǎn)車間進行試機，將試機廢物料收集集中放置于垃圾袋中并貼上不合格品標簽，注明廢物料名稱、數(shù)量。試機完畢，將帶印刷文字的廢物料及產(chǎn)生的空白產(chǎn)品送入不合格品間；剩余材料若須繼續(xù)使用退回倉庫保管，否則一并送入不合格品間；非印刷廢物料則以生產(chǎn)垃圾處理。倉庫根據(jù)不合格品登記臺帳并將廢物料貯存于不合格品間。該不合格品應(yīng)在3天內(nèi)進行銷毀。不合格品的銷毀方式根據(jù)實際情況確定，有焚燒、碾碎等。*24.無菌產(chǎn)品微生物控制管理規(guī)程*投料前控制注射劑產(chǎn)品原料提取物（提取液）在投料前必須檢查微生物限度，檢查結(jié)果有效期為10天，十天之內(nèi)按照檢查結(jié)果投料，超出效期，必須重新檢查，合格后才可投料。半成品控制小容量注射劑半成品取樣：車間QA人員在灌封結(jié)束后，隨機從各臺灌封機最后灌出產(chǎn)品中抽取規(guī)定數(shù)量未滅菌產(chǎn)品，請驗微生物限度。并填寫樣品請驗單。取樣量及合格標準：序號產(chǎn)品名稱總?cè)恿亢细駱藴?雙黃連注射液55支W2個/55支2刺五加注射液55支W2個/55支3血塞通注射液55支<2個/55支4注射用血塞通專用溶劑55支<2個/55支5黃芪注射液55支<2個/55支樣品檢驗：應(yīng)用薄膜過濾法按照微生物限度檢查法檢查、計數(shù)。結(jié)果判定：樣品微生物數(shù)量為2個或以下。判定合格，否則判定為不合格。凍干粉針劑半成品取樣：車間QA人員在除菌過濾后，取半成品藥液300ml，請驗微生物限度，并填寫請驗單。取樣量及合格標準：取樣量300ml，合格標準：微生物不得檢出。結(jié)果判定：樣品微生物未檢出，判定合格，否則判定為不合格。產(chǎn)品處理：檢測合格樣品對應(yīng)批次產(chǎn)品，按照產(chǎn)品放行程序正常出廠。檢測不合格樣品對應(yīng)批次，作為不合格產(chǎn)品禁止出廠，按照不合格產(chǎn)品處理程序銷毀處理。25.半成品取樣標準操作規(guī)程半成品取樣時做好如下工作：根據(jù)檢驗量計算取樣量。取樣量至少為一次全檢量的3倍。準備取樣器、樣品盛裝容器、輔助工具（均為清潔用具）。取樣器：液體半成品直接在取樣口取樣，如需直接在配液罐中取樣，則用不銹鋼取樣器取樣；固體半成品用不銹鋼探子、不銹鋼勺取樣。取樣器應(yīng)作消毒處理，還應(yīng)準備消毒乳膠手套。樣品盛裝容器：液態(tài)用錐形瓶盛裝；固態(tài)用具有封口裝置的無毒塑料袋、塑料瓶。如作衛(wèi)生學檢驗的樣品，其盛裝容器應(yīng)經(jīng)消毒滅菌。到規(guī)定地點取樣。處于配液罐中待檢的藥液應(yīng)要求混勻；對于固態(tài)半成品要核對外包裝完整性，無破損，無污染，核對《請驗單》內(nèi)容與實物標記是否相符。按取樣原則隨機抽樣，不同品種、規(guī)格的藥液、藥粉等不能同時用同一取樣器取樣。有潔凈級要求的半成品取樣應(yīng)在與生產(chǎn)要求相適應(yīng)的環(huán)境中取樣，操作時注意按無菌操作取樣。如需在灌封工序取樣做微生物限度時，如無特殊規(guī)定，則在灌封即將結(jié)束時隨機抽取已灌封產(chǎn)品。取樣程序打開待檢半成品的取樣閥或盛裝容器。藥液放入潔凈的錐形瓶中做好標記；取浸膏粉、藥粉樣品時，戴好乳膠手套，用經(jīng)消毒的探子取樣，或用不銹鋼取樣器取上、中、下三點取樣，放在潔凈的塑料瓶內(nèi)，封口，做好標記。微生物限度檢查：用已滅菌的取樣器在包件的不同部位按無菌操作法取樣，放在經(jīng)滅菌消毒的容器內(nèi)，封口，作好標記。取樣結(jié)束后關(guān)好取樣閥或封好已打開的樣品容器或包件，做好記錄。器皿、器具的清洗用飲用水洗凈。用適宜的毛刷沾洗衣液反復(fù)清洗。用飲用水沖干凈，使之清潔光亮。用純水沖洗三遍。潔凈后的器皿應(yīng)不掛水珠。用于無菌取樣的取樣器具，先執(zhí)行上述清洗程序，然后滅菌。干燥后的器具包好存放于專用柜或盒中保存。無菌采樣器具按無菌要求存放于專用柜中保存。再使用時如超過規(guī)定存放時間，應(yīng)重新洗滌干燥。26.成品取樣標準操作規(guī)程QA填寫成品《請驗單》，《請驗單》內(nèi)容包括品名、批號、規(guī)格、送檢數(shù)量（見附表）等。取樣原則最終滅菌小容量注射劑異常毒性及理化項（除必須燈檢全部結(jié)束后檢驗的項目）在每批藥品滅菌后隨機抽取檢驗量3倍量的樣品；可見異物、不溶性微粒及裝量項在燈檢結(jié)束后現(xiàn)場隨機抽取檢驗量3倍量的樣品。最終滅菌小容量注射劑熱原項檢驗在每批藥品滅菌后，按照滅菌鍋次，在最后一鍋中冷點抽取檢驗量3倍量的樣品。無菌檢驗按照鍋次在冷點取樣，分鍋檢驗。非最終滅菌無菌分裝注射劑、非最終滅菌無菌凍干粉針注射劑所取的樣品應(yīng)包括最初灌裝的產(chǎn)品及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品。片劑、膠囊劑在內(nèi)包結(jié)束后隨機抽取樣品進行理化項和微生物限度檢驗?？诜后w制劑微生物限度、理化項在每批滅菌后按鍋次隨機取樣，抽取的樣品應(yīng)具有代表性，并可供一次全項檢驗量。取樣、檢驗QA核對狀態(tài)標記，應(yīng)為黃色待驗標識，無誤后隨機取樣，樣品連同《請驗單》一起送交QC室。取樣結(jié)束，填寫取樣記錄。27.制藥用水取樣標準操作規(guī)程制藥用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。飲用水取樣飲用水每年分別在6-7月和9-10月間取公司飲用水進水口水樣委托市衛(wèi)生檢驗檢測中心全檢。純化水取樣人員按取樣程序進入取樣點。取樣地點：制水崗位和車間使用點，按工藝用水取樣點編號做好記錄。取樣用具：1500ml磨口瓶（化學部分），500ml磨口瓶（微生物限度檢驗）。取樣時將取樣口的閥門打開，讓純化水流3分鐘后，將取樣容器沖洗3次，進行取樣，取樣后立刻蓋好瓶塞。在同一水源，同一個時間采取幾個水樣時，用作微生物檢驗的水樣應(yīng)避免被污染。取樣量：化學取樣不少于1000ml,微生物限度檢驗不少于400ml。每次取樣后，在取樣瓶外應(yīng)貼上標簽，內(nèi)容包括品名、取樣地點、水點編號、取樣時間、取樣人。水樣取回，應(yīng)當立即進行檢驗，一般從取樣到檢驗不應(yīng)超過2小時。條件不允許立即檢驗時，應(yīng)冷藏保存，但不能超過6小時。做好檢驗記錄。檢驗報告單一式兩份。分別送交車間或制水站一份、質(zhì)量管理部存檔一份。檢驗不合格時開具《內(nèi)信息反饋單》反饋質(zhì)量管理部，質(zhì)量管理部按《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。注射用水取樣取樣人員按取樣程序進入取樣點。取樣地點：制水崗位和車間使用點，按工藝用水取樣點編號做好記錄。3取樣用具：酒精燈、打火機和消毒棉球、鑷子、1500ml磨口瓶（化學部分），500ml磨口瓶（微生物限度檢驗）。帶上述適宜器具到取樣地點，先用酒精火焰灼燒管口或用消毒棉球擦試管口周圍消毒。排水3分鐘后取樣。開塞后快速取水后塞上塞子，用作微生物學檢查。在同一水源，同一個時間采取幾個水樣時，用作微生物檢驗的水樣應(yīng)避免采樣點被污染。取樣量：化學取樣不少于1000ml,微生物限度檢驗不少于400ml。每次取樣后，在取樣瓶外應(yīng)貼上標簽，內(nèi)容包括品名、取樣地點、水點編號、取樣時間、取樣人。水樣取回，應(yīng)當立即進行檢驗，一般從取樣到檢驗不應(yīng)超過2小時。條件不允許立即檢驗時，應(yīng)冷藏保存，但不能超過6小時。做好檢驗記錄。檢驗報告單一式兩份。分別送交車間或制水站一份、質(zhì)量管理部存檔一份。檢驗不合格開具《內(nèi)信息反饋單》反饋質(zhì)量管理部，質(zhì)量管理部按《偏差處理管理規(guī)程》執(zhí)行。28.潔凈區(qū)浮游菌測試標準操作規(guī)程方法概述：本測試方法收集懸浮在空氣中的活微生物粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。并以此來評定潔凈室（區(qū)）的潔凈度。所用的儀器和設(shè)備采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器。恒溫培養(yǎng)箱必須定期對培養(yǎng)箱的溫度計進行定檢。培養(yǎng)皿一般采用中90mmX15mm的硼硅酸玻璃培養(yǎng)皿。培養(yǎng)基普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基，其配制方法見附件A測試步驟測試前儀器、培養(yǎng)皿表面必須嚴格消毒。采樣器進入被測房間前先用消毒房間的消毒劑滅菌，用于100級潔凈室的采樣器宜一直放在被測房間內(nèi)。用消毒劑擦凈培養(yǎng)皿的外表面。采樣前，先用消毒劑消毒采樣器的頂蓋、轉(zhuǎn)盤以及罩子的內(nèi)外面，采樣結(jié)束，再用消毒劑輕輕噴射罩子的內(nèi)壁和轉(zhuǎn)盤。采樣口及采樣管，使用前必須高溫滅菌。如用消毒劑對采樣管的外壁及內(nèi)壁進行消毒時，應(yīng)將管中的殘留液倒掉并晾干。采樣者應(yīng)穿戴與被測潔凈區(qū)域相應(yīng)的工作服，在轉(zhuǎn)盤上放入或調(diào)換培養(yǎng)皿前，雙手用消毒劑消毒。狹縫式采樣器的采樣程序儀器經(jīng)消毒后先不放入培養(yǎng)皿，開動真空泵抽氣，使儀器中的殘余消毒劑蒸發(fā)，時間不少于5min，并調(diào)好流量、轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速。關(guān)閉真空泵，放入培養(yǎng)皿，蓋上蓋子后調(diào)節(jié)采樣器縫隙高度。置采樣口于采樣點后，依次開啟采樣器、真空泵，轉(zhuǎn)動定時器，根據(jù)采樣量設(shè)定采樣時間。培養(yǎng)全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。在30℃?35℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于48h。每批培養(yǎng)基應(yīng)有對照試驗，檢驗培養(yǎng)基本身是否污染。可每批選定3只培養(yǎng)皿作對照培養(yǎng)。菌落計數(shù)用肉眼直接計數(shù)、標記或在菌落計數(shù)器上點計，然后用5?10倍放大鏡檢查，有否遺漏。若平板上有2個或2個以上的菌落重疊，可分辨時仍以2個或2個以上的菌落計數(shù)。注意事項使用前仔細檢查每個培養(yǎng)皿的質(zhì)量，培養(yǎng)基及培養(yǎng)皿有變質(zhì)、破損或污染的不能使用。采取一切措施防止采樣管的污染和其他人為對樣本的污染。對培養(yǎng)基、培養(yǎng)條件及其他參數(shù)作詳細的記錄。由于細菌種類繁多，差別甚大，計數(shù)時一般用透射光于培養(yǎng)皿背面或正面仔細觀察，不要漏計培養(yǎng)皿邊緣生長的菌落，并須注意細菌菌落或培養(yǎng)基沉淀物的區(qū)別，必要時用顯微鏡鑒別。測試狀態(tài)浮游菌測試前，被測試潔凈室（或潔凈區(qū)）溫、濕度須達到規(guī)定的要求，靜壓差、換氣次數(shù)、空氣流速必須控制在規(guī)定值內(nèi)。浮游菌測試前，被測試潔凈室（或潔凈區(qū)）已經(jīng)過消毒。測試狀態(tài)有靜態(tài)和動態(tài)兩種，測試狀態(tài)的選擇必須符合生產(chǎn)的要求，并在報告中注明測試狀態(tài)。測試人員測試人員必須穿戴符合環(huán)境級別的工作服。靜態(tài)測試時，室內(nèi)測試人員不得多于2人。測試時間對單向流，測試應(yīng)在凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運行不少于10min后開始。對非單向流，測試應(yīng)在凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運行不少于30min后開始浮游菌濃度計算采樣點數(shù)量及其布置

最少采樣點數(shù)目浮游菌測試的最少采樣點數(shù)目分為日常監(jiān)測及環(huán)境驗證兩種情況，見表1。表1最少采樣點數(shù)目面積m2潔凈度級別A、BCD驗證監(jiān)測驗證監(jiān)測驗證監(jiān)測<102?31212三10?<2042212三20?<4083212三40?<100164412三100?<20040103三200?<400802064001604013注：1）表1中的面積，對于單向流潔凈室（包括層流工作臺），指的是送風口表面積，對于非單向流潔凈室，指的是房間面積。2）日常監(jiān)測的采樣點數(shù)目由生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵操作點來確定。——對A、B級潔凈操作區(qū)域，可在離藥物敞開口處30cm處設(shè)測點，每班一次?！獙級潔凈工作區(qū)域（如藥物開口工作區(qū)）可在工作面處設(shè)測點，每班一次。采樣點的位置：采樣點位置可以同懸浮粒子測試點?！ぷ鲄^(qū)測點位置離地0.8?1.5m左右（略高于工作面）?！惋L口測點位置離開送風面30cm左右?！稍陉P(guān)鍵設(shè)備或關(guān)鍵工作活動范圍處增加測點?！蓸狱c布置的規(guī)則見附錄B（標準的附錄）。最小采樣量采樣量根據(jù)日常檢測及環(huán)境驗證定，每次最小采樣量見表2。表2最小采樣量潔凈度級別采樣量，L/次日常監(jiān)測環(huán)境驗證A、B級6001000C級400500D級0100采樣次數(shù)每個采樣點一般采樣一次。采樣注意事項對于單向流或送風口，采樣器采樣管口朝向應(yīng)正對氣流方向；對于非單向流，采樣管口向上。布置采樣點時，至少應(yīng)離開塵粒較集中的回風口1m以上。采樣時，測試人員應(yīng)站在采樣口的下風側(cè)。記錄測試報告中應(yīng)記錄房間溫度、相對濕度、壓差及測試狀態(tài)。結(jié)果計算用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)。每個測點的浮游菌平均濃度的計算，見式（1）。平均濃度（個/m3）=菌落數(shù) （1）采樣量例1：某測點采樣量為400L,菌落數(shù)為1,則：1平均濃度=04=2.5個/m3例2：某測點采樣量%2m3,菌落數(shù)為3,則：平均濃度=T=1.5個/m3結(jié)果評定用浮游菌平均濃度判斷潔凈室（區(qū)）空氣中的微生物。每個測點的浮游菌平均濃度必須低于所選定的評定標準中關(guān)于細菌濃度的界限。若某測點的浮游菌平均濃度超過評定標準,則必須對此區(qū)域先行消毒,然后重新采樣兩次,兩次測試結(jié)果必須合格。6附件附件A：培養(yǎng)基的準備及滅菌

6.1.1培養(yǎng)基的準備培養(yǎng)基應(yīng)購買省藥檢所以上國家認可的培養(yǎng)基。6.1.2培養(yǎng)基平皿的制備6.1.2.1將中90mm的培養(yǎng)皿置于121℃濕熱滅菌20min或160℃干熱滅菌2h。6.1.2.2將培養(yǎng)基加熱熔化，冷至45℃時，在無菌操作要求下將培養(yǎng)基注入培養(yǎng)皿，每皿約15mLo6.1.2.3待瓊脂凝固后，將培養(yǎng)基平皿倒置于30℃-35℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h,若培養(yǎng)基平皿上確無菌落生長，即可供采樣用。6.1.2.4制備好的培養(yǎng)基平皿宜在2℃-8℃的環(huán)境中存放。6.2附件B：采樣點布置潔凈室和潔凈區(qū)采樣點的布置力求均勻，避免采樣點在某局部區(qū)域過于集中，某局部區(qū)域于稀疏。下列采樣點布置的圖示可作參考。29.潔凈區(qū)沉降菌測試標準操作規(guī)程1方法概述：本測試方法采用沉降法，即通過自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于培養(yǎng)基平皿，經(jīng)若干時間，在適宜的條件下讓其繁殖到可見的菌落進行計數(shù)，以平板培養(yǎng)皿中的菌落數(shù)來判定潔凈環(huán)境內(nèi)的活微生物數(shù)，并以此來評定潔凈室（區(qū)）的潔凈度。所用的儀器和設(shè)備高壓消毒鍋使用時應(yīng)嚴格按照儀器說明書操作。恒溫培養(yǎng)箱必須定期對培養(yǎng)箱的溫度計進行定檢。培養(yǎng)皿一般采用①90mmX15mm的硼硅酸玻璃培養(yǎng)皿。普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基，其配制方法見附件A測試步驟采樣方法將已制備好的培養(yǎng)皿，按潔凈室沉降菌采樣點布置圖的要求放置，打開培養(yǎng)皿蓋，使培養(yǎng)基面暴露30分鐘（靜態(tài)），再將培養(yǎng)皿蓋蓋上后倒置。動態(tài)監(jiān)測可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)控，但單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。培養(yǎng)全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。在30℃-35℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時間不少于48h。每批培養(yǎng)基應(yīng)有對照試驗，檢驗培養(yǎng)基本身是否污染?？擅颗x3定只培養(yǎng)皿作對照培養(yǎng)。菌落計數(shù)用肉眼直接計數(shù)，標記或在菌落計數(shù)器上點計，然后用5-10倍放大鏡檢查，有否遺漏。若培養(yǎng)皿上有2個或2個以上的菌落重疊，可分辨時仍以2個或2個以上菌落計數(shù)。注意事項測試用具要作滅菌處理，以確保測試的可靠性，準確性。采取一切措施防止人為對樣本的污染。對培養(yǎng)基、培養(yǎng)條件及其他參數(shù)做詳細的記錄。由于細菌種類繁多，差別甚大，計數(shù)時一般用透射光于培養(yǎng)皿背面或正面仔細觀察，不要漏計培養(yǎng)皿邊緣生長的菌落，并須注意細菌菌落與培養(yǎng)基沉淀物的區(qū)別，必要時用顯微鏡鑒別。采樣前仔細檢查每個培養(yǎng)皿的質(zhì)量，如發(fā)現(xiàn)變質(zhì)，破損或污染的應(yīng)剔除。測試規(guī)則沉降菌測試前，被測試潔凈室（區(qū)）的溫濕度須達到規(guī)定的要求，靜壓差、換氣次數(shù)、空氣流速控制在規(guī)定值內(nèi)。沉降菌測試前，被測試潔凈室（區(qū)）已經(jīng)過消毒。測試狀態(tài)有靜態(tài)和動態(tài)兩種，測試狀態(tài)的選擇必須符合生產(chǎn)的要求，并在報告中注明測試狀態(tài)。測試人員測試人員必須穿戴符合環(huán)境潔凈度級別的工作服。靜態(tài)測試時，室內(nèi)測試人員不得多于二人。測試時間對單向流，測試應(yīng)在凈化空調(diào)系統(tǒng)運行不少于15min后開始。對非單向流，測試應(yīng)在凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運行不少于30min后開始。沉降菌計數(shù)采樣點數(shù)目及其布置—最少采樣點數(shù)目如下表面積m2潔凈度級別ABCD<102-32-322三10-<205522三20-<508822三50-<10