靶控輸注講課講義

會計學1靶控輸注講課講義全身麻醉隨著生活水平的提高，人們對麻醉的舒適性和安全性的要求越來越高，全麻在國內的應用范圍越來越廣泛。全麻的發(fā)展：吸入全麻→靜吸復合全麻→全憑靜脈麻醉。第1頁/共72頁吸入麻醉

靜脈麻醉起效快、麻醉深度易于控制對環(huán)境的污染、蘇醒質量差無環(huán)境污染快速短效靜脈麻醉藥(如異丙酚)→起效、蘇醒快，蘇醒質量好靶控輸注→麻醉深度易于控制

第2頁/共72頁靜脈麻醉的優(yōu)點1誘導平穩(wěn)、迅速2病人舒適3

無誘導期興奮和躁動4

術中鎮(zhèn)靜深度易于調控第3頁/共72頁靜脈麻醉的優(yōu)點5

蘇醒期可預測6

蘇醒平穩(wěn)7

蘇醒期惡心、嘔吐發(fā)生率低8

對手術室環(huán)境無污染第4頁/共72頁手術室環(huán)境及大氣污染無污染環(huán)境污染與血/氣分配系數有關差可控性需要特殊揮發(fā)罐簡單設備要求有無呼吸道刺激作用吸入麻醉靜脈麻醉第5頁/共72頁靜脈麻醉的發(fā)展簡史1665在狗身上做靜脈誘導1845發(fā)明中空的針頭1855發(fā)明注射器1872靜脈注射水合氯醛1934硫賁妥鈉成為現(xiàn)代靜脈麻醉的主要藥物第6頁/共72頁1974得普利麻合成1986得普利麻正式上市1996得普利麻靶控給藥技術上市1996得普利麻抑菌配方上市2001得普利麻被美國FDA批準用于2個月以上兒童的麻醉維持第7頁/共72頁全憑靜脈麻醉

(TotalIntravenousAnesthesia,TIVA)

TIVA是指完全采用靜脈麻醉藥及輔助藥來對病人實施麻醉的方法。它強調所用的藥物均經靜脈注入。第8頁/共72頁靜脈麻醉方法

單次靜脈注入法持續(xù)靜脈輸注法靶控輸注法第9頁/共72頁單次靜脈注入法

藥物在體內隨時間呈指數衰減，不能維持麻醉藥的有效濃度，重復給藥后血藥濃度的波動較大，副作用發(fā)生率增加，藥物的血漿濃度與效應部位濃度不能達到滿意的平衡狀態(tài)，很難滿足臨床麻醉的需要。第10頁/共72頁單次和重復靜脈注射效應室濃度血漿濃度不易維持麻醉藥的有效濃度重復給藥血藥濃度波動大藥物的血漿濃度與效應室濃度不能達到滿意的平衡狀態(tài)02468101214020406080100120140時間(min)濃度(ug/ml)第11頁/共72頁第12頁/共72頁持續(xù)靜脈輸注法

計算器化輸注泵可精確計算和控制單位時間藥物輸注量，操作者僅需輸入ml/h、mg/h、mg/kg/h等參數，主要局限性是不能控制藥物濃度，達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需4～5個半衰期。隨輸注時間延長，血藥濃度逐漸升高至可能超過治療窗的濃度，產生不良反應和蓄積作用，而且很難根據病人反應和手術刺激變化隨時調節(jié)血藥濃度。第13頁/共72頁持續(xù)靜脈注射單次+持續(xù)靜脈給藥持續(xù)靜脈給藥達穩(wěn)態(tài)血漿濃度需4-5個半衰期，芬太尼等藥物需15h以上達穩(wěn)態(tài)，不能滿足臨床麻醉誘導和維持。隨輸注時間延長，清除速率減慢，血藥濃度逐漸升高產生蓄積作用，難以根據病人反應和手術刺激強度隨時調節(jié)血藥濃度。效應室濃度第14頁/共72頁第15頁/共72頁TIVA中得普利麻臨床使用方法早期經驗用藥方式:

1推注負荷劑量1.5-2mg/kg

2

術中維持劑量6-12mg/kg/h

3

采用遞減法，即手術中期開始減量第16頁/共72頁TIVA中得普利麻臨床使用方法10-8-6方案：

1推注負荷劑量:1.5-2mg/kg

26min后開始持續(xù)輸注10mg/kg/h

340min后減為8mg/kg/h

42h后減為6mg/kg/h

此方案可維持靶濃度于4μg/ml第17頁/共72頁9-7-5方案:同10-8-6方案,靶濃度維持3-3.5μg/ml

優(yōu)點：簡便、實用、對設備要求不高缺點：不能保證需要的靶濃度TIVA中得普利麻臨床使用方法第18頁/共72頁靜脈麻醉發(fā)展到此階段，其優(yōu)勢尚不能體現(xiàn)，麻醉醫(yī)師往往覺得用蒸發(fā)罐控制吸入麻醉劑濃度更能控制麻醉深度，而靜脈麻醉則很難控制麻醉深度。

第19頁/共72頁吸入麻醉靜脈麻醉蒸發(fā)罐藥物濃度與血漿和效應部位(腦)呈比例呼出氣體中藥物的濃度可以精確地測量藥效學的臨床意義明確(MAC)微泵藥物輸注速率與血漿濃度之間無明確的聯(lián)系不能及時測量藥物的血漿濃度第20頁/共72頁近年來，隨著計算機技術的發(fā)展，在藥代動力學和藥效學研究的基礎上發(fā)展起來的靶控輸注技術(Targetcontrolledinfusion，TCI)正逐漸應用于臨床。人們希望靜脈麻醉藥的給藥系統(tǒng)也能象吸入麻醉藥的蒸發(fā)罐一樣，可隨時調節(jié)血藥濃度，從而很容易控制麻醉深度。

靶控輸注第21頁/共72頁一、TCI的藥理學基礎

計算機控制的靜脈麻醉藥物輸注系統(tǒng)(TCI)根據藥物的藥代動力學逐漸降低藥物的輸注速度(指數衰減)，—般的輸注方法常稱為BET(負荷量、消除和轉運)，給藥速度由計算機控制。首先計算負荷量后藥物在中央室的濃度，隨后根據藥代動力學計算藥物在體內消除和房室間轉運的量并通過受其控制的輸注泵補充之。

第22頁/共72頁

KD

D藥物進入循環(huán)后向全身分布，藥物在各組織器官達到動態(tài)平衡。于是整個機體就可視為單一房室，稱之為一室模型。一室模型D（Dose）:

靜脈注射劑量

K:

一級消除速率常數中央室第23頁/共72頁D：某藥靜脈注射劑量Dc：中央室藥量Dp：外周室藥量K12/k21：轉運速率常數K10：中央室消除速率常數

二室模型

D

k12

Dc

Dp

k21k10外周室中央室第24頁/共72頁Keo排除K10V2外周室V3外周室V1中央室注射k13k31k21k12三室模型第25頁/共72頁1.三房室模型

第26頁/共72頁2.TCI的給藥方法首先以零級速度輸入一定的藥量，使之迅速“充滿”中央室，隨后計算機計算藥物在房室間的代謝和消除量，并通過與之相連的注射泵補充轉運和代謝的藥物。

第27頁/共72頁第28頁/共72頁靶濃度的調節(jié)麻醉醫(yī)師可根據病人的反應和手術刺激強度隨意調節(jié)血漿濃度或效應室濃度。當需要升高靶濃度時，計算機計算出需要補充的藥物量注入中央室，而降低靶濃度時則停止輸注，直至濃度衰減至設定值。通過這種方法可維持穩(wěn)定的血漿或效應室濃度。

第29頁/共72頁3.TCI系統(tǒng)的藥動學、藥效學參數

第30頁/共72頁(1)藥動學參數

異丙酚有多種模型及相關的藥動學參數，TCI應用的是開放、中央室消除三室模型。用藥動學參數計算不斷變化的藥物分布以及房室間和房室內的消除以及獲得和維持希望的異丙酚血漿濃度的藥物數量。阿斯利康及其合作者對其中的三種模型進行了驗證?；谟嬎銠C模擬以及預測值和實際測量值的直接比較，最終“Marsh—模型”被用于DiprifusorTCI系統(tǒng)的研制。第31頁/共72頁Diprifusor的藥代動力學參數

參數值中央室容積(V1)228ml/kg消除速率常數(K10)0.119/min房室間分布速率常數K120.114/minK210.055/minK130.0419/minK310.0033/min第32頁/共72頁(2)Cp50、ED50、MAC

Cp50：達到最大效應50％時的血漿藥物濃度，對于不同的刺激有不同的Cp50值。ED50：達到最大效應50％時的藥物劑量。MAC：一個大氣壓下吸入麻醉藥與純氧混合吸入時50％的病人對切皮刺激無肢體運動時的肺泡麻醉藥濃度。

第33頁/共72頁(3)效應室濃度

多數研究注意到藥物峰作用時間滯后，這主要是由于腦組織藥物濃度和血漿藥物濃度的平衡需要一定的時間，這種延遲或滯后是因為藥物作用的部位是生物相(或效應位)而非血漿。

第34頁/共72頁

給予單次靜脈麻醉藥后，可出現(xiàn)藥物作用滯后于血藥濃度，稱為藥動藥效分離，為此提出效應室概念，效應室是指藥物發(fā)揮作用的部位。效應室第35頁/共72頁二、TCI系統(tǒng)的組成

藥動力學——已經證明正確的藥物模型以及藥代動力學參數控制單位——藥物輸注速度的規(guī)則，如控制輸注泵的軟件和微處理器連接系統(tǒng)——用于控制單位和輸注泵連接的設備用戶界面——用于輸入病人數據(如年齡、性別、體重等參數)和靶濃度(血漿或效應位濃度)

第36頁/共72頁靶控輸注系統(tǒng)的組成部分

第37頁/共72頁TCI的硬件

包括輸注泵、控制輸注泵運轉的微機以及當微機發(fā)生錯誤時關閉系統(tǒng)的安全機制，安全機制是檢查計算機和輸注泵連接是否完好以及一個獨立的校驗程序，后者基于輸注泵輸注的藥量計算藥物濃度并將其與輸注速度控制系統(tǒng)的預測值比較。第38頁/共72頁TCI的軟件

包括藥動學模型以及與藥物輸注有關的特殊參數。微處理器持續(xù)計算獲得預計算血漿濃度不斷變化的輸注速度，控制輸注泵工作。TCI系統(tǒng)維持該濃度直至麻醉醫(yī)師設定一個新的濃度。

第39頁/共72頁三、TCI的臨床應用范圍

第40頁/共72頁1.用于麻醉誘導和維持

TCI用于麻醉誘導和維持，其顯著的優(yōu)點是血流動力學平穩(wěn)和呼吸影響小。TCI是一種給藥工具，已有的研究表明TCI使用方便，麻醉控制容易。

第41頁/共72頁國外的研究結果認為麻醉誘導時異丙酚患者意識消失的Cp50為3.4ug／ml。根據仁濟醫(yī)院的研究結果，使用術前藥的病人意識消失的靶濃度在1.5～2ug／ml之間。特別是老年患者用于麻醉誘導，高濃度輸注雖可縮短時間，但也可導致呼吸和循環(huán)的抑制。第42頁/共72頁異丙酚的臨床應用濃度范圍

用途濃度范圍(ug/ml)誘導和插管無術前用藥6～9術前用藥3～4.5麻醉維持N2O2～5，3～7阿片類2～4，4～7O26～9，8～16蘇醒且呼吸正常1～2鎮(zhèn)靜0.5～1.5，1～2第43頁/共72頁阿片類藥物的臨床應用濃度范圍

用途芬太尼阿芬太尼蘇芬太尼誘導和插管硫噴妥鈉3～5250～4000.4～0.6N2O8～10400～7500.8～1.2麻醉維持N20+吸入麻醉1.5～4100～3000.55～0.5N2O1.5～10100～7500.25～1.0O2

15～601000～400002～8，10～60蘇醒且呼吸正常1.51250.25第44頁/共72頁2.用于藥效學研究

以前進行藥效學研究時，由于不能維持藥物的血漿濃度，只能采用單次注射或持續(xù)輸注等待4～5個半衰期，單次注射由于與效應位不能達到平衡狀態(tài)，研究結果的可信度較低，而等待4～5個半衰期對于t1/2較長的藥物又有困難。第45頁/共72頁3.病人自控鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛

用PCA控制鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛經常會導致藥物在有效治療濃度和最低有效濃度以下反復升高與降低，這不利于藥效學的維持。利用TCI方法，可設置較為穩(wěn)定的藥物血漿濃度，與PCA結合互補，控制鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛具有良好的發(fā)展前景。

第46頁/共72頁四、

DiprifusorTCI系統(tǒng)第47頁/共72頁輸注泵Graseby3500泵

Graseby公司MasterTCI泵VialMédical公司IVAC、TIVATCI泵ALARIS公司Terumo泵TERUMO公司第48頁/共72頁Diprifusorinside第49頁/共72頁注射器1%或2%異丙酚，注射器上有電子識別標記。輸注泵可探測標記產生的磁共振信號，傳遞給“Diprifusor”TCI子系統(tǒng)，識別其濃度。只有使用帶有特異電子識別標記的異丙酚注射器（PFS)，注射泵才能開始運行；一旦開始輸注，電子識別標記即自動消除。第50頁/共72頁

得普利麻預充注射器(PFS)識別標記第51頁/共72頁

“Diprifusor”TCI的操作步驟裝入得普利麻預沖注射器PFSBolus或Purge方式將得普利麻充入輸注管道選擇輸注泵處于“Diprifusor”TCI模式檢查識別的得普利麻濃度輸入病人資料和初始血液靶濃度開始輸注第52頁/共72頁輸入病人參數的范圍

年齡：16-100歲

體重：30-150公斤

藥物靶濃度：0.1-15μg/ml

靶濃度如超過10μg/ml，

需經確認后才有效第53頁/共72頁麻醉維持靶濃度通常設定在3-6μg/ml，常規(guī)輔助鎮(zhèn)痛藥如僅用得普利麻麻醉，則應增加靶濃度推薦維持用靶濃度

ASAⅠ-Ⅱ3.5-5.3μg/ml

心臟病人或ASAⅢ-Ⅳ2.8-3.4μg/ml

年齡>55歲3.5μg/ml

術中如合用其它麻醉藥，靶濃度應降低“Diprifusor”TCI的實施第54頁/共72頁TCI時其它藥物的使用肌松藥:

可間斷給藥,也可靶控給藥維庫溴銨：維持靶濃度0.15-0.3μg/ml阿曲庫銨：維持靶濃度1-2μg/ml羅庫溴銨：維持靶濃度1-2μg/ml第55頁/共72頁阿片類藥:

術中抑制應激反應所必需用藥,使用方法各不相同：芬太尼：不適于靶控輸注阿芬太尼：誘導靶濃度400ng/ml，蘇醒濃度100ng/ml

蘇芬太尼：誘導靶濃度1.5ng/ml，蘇醒濃度0.25ng/ml瑞芬太尼：誘導靶濃度4ng/ml，蘇醒濃度1ng/mlTCI時其它藥物的使用第56頁/共72頁五、TCI面臨的挑戰(zhàn)

第57頁/共72頁1.輸注泵的精確度

由于使用的強效麻醉藥容積較小，輸注泵必須滿足運算的輸注精度，現(xiàn)在使用的輸注泵的誤差在±5%和±10%之間．已經能夠滿足這些要求。但由于計算機需要的是以秒為單位的瞬時輸注速率，現(xiàn)有的輸注泵由于機械方法的原因尚不能滿足這些要求，瞬時流量誤差常隨時間出現(xiàn)累積。第58頁/共72頁2.生物相(效應位)概念和峰效應滯后

大部分藥物峰效應均明顯滯后于血漿峰濃度，主要是因為藥物的作用部位不是血漿，滯后是藥物進入和作用于生物相(效應位)結果。血藥濃度可以測量，而效應室藥物濃度卻無法測量，只能根據藥動學特點進行推算，其結果往往與藥效學特點不相符合。第59頁/共72頁血漿靶控輸注較早的文獻報告多以血漿藥物濃度為靶控目標。

其優(yōu)點是血藥濃度較為穩(wěn)定，適用于麻醉的維持。缺點是血漿與效應室藥物的平衡需要一定時間。第60頁/共72頁效應室靶控輸注給予負荷劑量使效應室在最短的時間內達到目標值。

負荷劑量后停止給藥，血漿濃度很快達到高峰，血漿峰濃度會明顯超過效應室的目標濃度。

此后效應室濃度逐漸升高，血漿濃度逐漸下降。當效應室達到峰濃度時與血漿濃度相等，這時立刻開始維持輸注使效應室濃度恒定。血漿藥物的峰濃度可能會帶來副作用，如循環(huán)抑制等。第61頁/共72頁3.藥動學和藥效學的精確度

TCI系統(tǒng)的正確使用基于藥代動力學參數的準確性，現(xiàn)有的藥代動力學計算方法使用的是研究一部分患者或志愿者的方法，可能并不能代表所有的群體藥動學。臨床個體在藥代動力學、藥效學、生理狀態(tài)等方面都存在個體之間的差異性，耍