免疫性流產的診斷與治療

免疫性流產的診斷與治療第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷與治療概述：免疫因素所致的復發(fā)性流產（RM）主要影響30-40歲的婦女，可以發(fā)生在自然的婦女，也可發(fā)生在通過助孕技術受孕的婦女。由于生育年齡的推遲，RM逐漸成為一種社會問題，隨著免疫學基礎研究的進展，人們越來越認識到免疫因素在RM發(fā)病中的重要作用，但RM的免疫機制尚未闡明，并存較多的爭議。有關免疫因素所致的RM的診斷、治療尚不一，甚至相互矛盾。第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日自然流產患者的免疫紊亂類型自身免疫型同種免疫型第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日自然流產患者的免疫紊亂類型自身免疫型：可以是一種自身免疫疾病，主要依據為患者體內可以檢出多種自身抗體，以抗磷脂抗體(APA)多見，占13.5%，抗核抗體（ANA）為6.9%，尚有抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內膜抗體（EmAb，為異位子宮內膜刺激機體免疫系統(tǒng)產生）、抗卵巢抗體（AoAb)。第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日自然流產患者的免疫紊亂類型同種免疫型：生殖免疫學認為妊娠是一種半同種移植，妊娠成功有賴于母胎間的免疫平衡，一旦這種平衡被破壞即可導致母體對胎兒的免疫排斥反應而致流產。原發(fā)性流產常表現為封閉抗體及其抗獨特性抗體（一種抗HLA-DR抗體）同時缺乏，繼發(fā)性流產則僅表現為封閉抗體的抗獨特性抗體缺乏。第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷

自身免疫型：主要指抗磷脂抗體所致的流產，實際上屬于抗磷脂抗體綜合癥范疇?？沽字贵w綜合癥的診斷標準至少有以下一項臨床癥狀(復發(fā)性流產或血栓栓塞)和一項抗磷脂抗體陽性實驗室指標。目前的抗磷脂抗體檢測指標為：①抗心磷脂抗體(ACL);②抗β2GP-l抗體;③狼瘡抗凝因子(LAC)。陽性診斷標準是指出現2次以上抗磷脂抗體陽性，其間隔時間6周或以上。第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷同種免疫型：該型流產的診斷是排除性診斷，即排除染色體、解剖、內分泌、感染以及自身免疫方面的病因，未能發(fā)現其他導致流產的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復發(fā)性流產。

第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷病史免疫學檢查第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷

（病史）病史：連續(xù)三次以上的自發(fā)、連續(xù)的流產，經常規(guī)病因篩查未發(fā)現染色體、解剖、感染、內分泌、血栓性疾病等引起的流產?；颊叩哪挲g與流產的時間常常提示與免疫因素有關的流產。30-40歲婦女發(fā)生免疫性流產的機會明顯增加。胚胎前期和胚胎期流產多為遺傳因素所致，自身免疫及血栓性疾病所致流產更常見于孕20周及以后，發(fā)生正常形態(tài)胎兒不明原因死亡。妊娠中晚期流產與血栓傾向疾病明顯相關。第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷

（免疫學檢查1）免疫學檢查（1）自身免疫病型：應用酶聯免疫法可檢測多種自身抗體，但對臨床診斷有價值的是抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡抗凝物（LAC）,ACA的IgG滴度與妊娠結局明顯相關。鑒于抗磷脂抗體在體內處于波動可出現假陰性，在發(fā)熱、感染等情況下可出現假陽性，所以臨床確診要求是連續(xù)兩次試驗結果均陽性且時間間隔3個月。此外，也可檢查ANA、抗甲狀腺抗體等自身抗體。第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的診斷

（免疫學檢查2）（2）同種免疫病型：1）封閉抗體及其抗獨特性抗體的檢測：產用患者丈夫淋巴細胞和患者血清進行試驗，原理是女方血清中存在的封閉抗體與男方外周血淋巴細胞結合，并在補體介導下導致細胞死亡。通過計數死亡細胞百分率，判斷女方體內是否存在封閉抗體。2）血型及抗血型抗體測定：產用間接凝血法，除檢測ABO血型外還應檢測夫妻雙方RH血型，如妻子為Rh陰性，丈夫為Rh陽性，應進一步檢測Rh抗體滴度。3）抗精子抗體檢測：產用放免法、間接免疫熒光法或者ELISA方法檢測妻子血清或者局部生殖道特異性IgM和IgG類抗精子抗體水平。第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型1）主動免疫療法2）被動免疫療法3）誘導胸腺耐受4）活性維生素D3的應用第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型1）主動免疫療法主動免疫療法適應癥：（1）夫妻染色體核型分析正常；（2）無生殖道畸形；（3）內分泌檢查正常；（4）TORCH試驗陰性；（5）自身抗體檢查陰性：包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗體（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗體）和ANA等檢查均陰性；（6）微量淋巴細胞毒試驗陰性或其它封閉抗體檢測陰性。第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型主動免疫療法的治療方案：皮內注射丈夫或者健康第三方新鮮淋巴細胞（兩者療效無顯著性差異），治療從孕前開始，國外多產用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴細胞總數120×10^6,間隔三周，第一療程結束后鼓勵患者在3個月內妊娠，如獲妊娠則再進行1個療程，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進行1個療程免疫。國內在此基礎上加以改進，每次免疫的細胞總數僅為（20-30）×10^6,孕前孕后各兩次，取得療效相同。第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型主動免疫療法可能存在的副作用：一般說來，主動免疫治療是比較安全的，無明顯嚴重副反應。Tanaka等報道了1例主動免疫治療UHA患者所分娩的嬰兒患有新生兒血小板減少癥。淋巴細胞毒試驗顯示母親血清而不是嬰兒血清含有HLA抗體，可以與父親和嬰兒的淋巴細胞反應，而且母親血清含有針對父親和嬰兒血小板抗原的HLAIgG抗體，而主動免疫可誘導增強母血中HLA抗體水平，HLA抗體進而進入嬰兒體內所致。Dupont等自1985年用主動免疫治療UHA患者117例，有兩例出現紅細胞抗體（抗-c和抗-JKb+C）；兩例出現蕁麻疹過敏反應。同時也有患者治療后不能產生保護性抗體而再次流產第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型2）被動免疫療法被動免疫療法適應癥：IVIG主要用于主動免疫治療失敗的反復性自然流產病人和肝素加阿司匹林治療失敗的APA陽性反復性自然流產病人，對于NK細胞水平和毒性升高者，應用IVIG效果更好;另外，IVIG對抗精子抗體陽性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏癥患者（IVIG中含有少量IgA，可產生過敏反應及溶血）。第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型治療方案：在企盼妊娠前2周內開始小劑量靜脈注射IVIG1次。妊娠后每4周1次。直到26～30周,整個孕期約7次。每次IVIG劑量為0.29g/ks,輸注速度不超過75d/h。此外,Gousov(1999年)通過對有自身免疫因素存在的RSA患者的治療研究認為,小劑量阿斯匹林聯合應用IVIG顯示出較好的療效,同時發(fā)現,IVIG的治療效果有劑量依賴性。第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型大劑量免疫球蛋白也是治療自身免疫型復發(fā)性流產的方法之一,確定妊娠后,即開始使用,靜脈輸入免疫球蛋白0、5g/kg體重，連用2d,每4周重復1次,至孕33周。第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型近些年,還有學者在使用免疫球蛋白療法的同時,加用低分子肝素或阿司匹林,這些都沒有顯示比免疫抑制+抗高凝方案療效更佳,而且由于靜脈輸入血液制品治療費用高,并有潛在血源性感染的危險,國內較少使用。第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型3）誘導胸腺耐受國外有研究報道誘導胸腺耐受作為防止RSA的可能性。許多研究表明通過胸腺接種任何抗原可誘導對該種抗原的耐受因此胸腺內接種胎兒或父系細胞(如白細胞、胸腺樹突狀細胞、滋養(yǎng)層細胞)或父系MHC分子,有可能成為免疫治療RSA病人的一種新的方法。第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—同種免疫型4）活性維生素D3的應用研究發(fā)現,活性維生素D3可以抑制Th1/Tc1為主的免疫反應,促進Th2/Tc2細胞因子分泌,抑制IL-12、IFN-γ,刺激產生IL-4,對治療RSA有效。但是臨床發(fā)現活性維生素D3可使血鈣水平明顯升高,限制了其在臨床的應用第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—自身免疫型自身免疫病型:自身免疫性疾病的治療主要有兩方面:一是抑制異常的免疫反應,常用強的松和免疫球蛋白。二是預防血栓的形成,如阿司匹林和(或)肝素的抗凝治療第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—自身免疫型(1)免疫抑制劑:一般采用腎上腺皮質激素和阿司匹林聯合治療。國外用口服強的松15～20mg/d,妊娠開始即用藥,直至妊娠結束。長期服用皮質激素,妊娠期發(fā)生糖尿病、早產、胎膜及感染的風險增加。強的松主要用于治療SLE等自身免疫性疾病,對于ACA陽性的RM,由于其副作用明顯,療效不肯定,現主張阿司匹林聯合肝素代替聯合強的松治療。第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—自身免疫型（2）免疫球蛋白IVIG：小劑量免疫球蛋白治療RM:孕前半個月IVIg0.2g/kg1次,確立妊娠后每4周注射一次,直至孕26～30周。大劑量法免疫球蛋白治療RM:0.5g/kg孕前靜脈注射1次,確立妊娠后每3周注射一次,直至孕23周,獲活產率88.9%。IVIg主要副作用:頭痛、輕微過敏反應,但不增加早產的風險。第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—自身免疫型（3）預防血栓的抗凝治療:阿司匹林和肝素已成功用于治療血清LAC或ACA陽性的RM婦女,臨床效果明確.從孕前3個月開始口服阿司匹林,持續(xù)用藥至分娩前幾天停藥,用量在75～100mg/d,但此種用量易發(fā)生出血傾向。林其德等采用小劑量阿司匹林25mg/d,自妊娠確定后開始服用直至妊娠足月。用藥過程中定期檢測血小板凝集試驗(PagT)以調節(jié)阿司匹林劑量，避免了出血傾向的發(fā)生。肝素應在確立妊娠后使用,對于無血栓病史婦女,肝素的劑量為預防血栓形成的劑量,每天單次注射低分子肝素5,000IU。長期使用肝素可出現骨質疏松和血小板減少的副作用,應補充鈣劑及維生素D,用藥過程中加強凝血功能監(jiān)測,每2周測凝血時間及血小板計數第二十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫性流產的治療—免疫調節(jié)治療免疫調節(jié)治療:孕激素具有確切的免疫調節(jié)作用,補充孕酮在妊娠早期很安全,有明確效果。Walch等認為,Th1/Th2細胞因子的平衡從孕卵種植時就開始,因此他建議從監(jiān)測到排卵后就開始補充孕酮。第二十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日中醫(yī)藥治療免疫性流產中醫(yī)藥治療免疫性流產：李大金報道,對透明帶抗體陽性患者治以滋補腎陰、清瀉虛火,采用中成藥知柏地黃丸,患者透明帶抗