免疫抑制劑的藥理與臨床應用

免疫抑制劑的藥理與臨床應用第一頁，共六十一頁，2022年，8月28日內(nèi)容提綱＊免疫抑制劑的歷史＊常用免疫抑制劑的分類＊免疫抑制劑的機理和臨床應用＊應用免疫抑制劑的策略及原則第二頁，共六十一頁，2022年，8月28日免疫抑制劑的發(fā)展歷史1960年環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年抗T細胞抗體1980年環(huán)孢素A，OKT3和其他單克隆抗體1990年普樂可復、霉酚酸酯、西羅莫司、來氟米特、咪唑立賓、抗CD25單克隆抗體、抗IFN單克隆抗體2000年FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依維莫司……第三頁，共六十一頁，2022年，8月28日常用免疫抑制劑的分類非生物性制劑

1.Immunophilin結(jié)合類

a)

Calcineurin抑制劑:CsA、FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物

2.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)

非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF、Mizoribine、

leflunomide

3.自然物質(zhì)：皮質(zhì)激素類、雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide)

4.蟲草提取物：FTY720第四頁，共六十一頁，2022年，8月28日

1.抗體類

a)多克隆抗淋巴細胞：ALG,ATG

b)鼠單抗：Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人體化單抗Anti-IL-2

Rchain

2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA4lg;毒素類:

IL-2

toxin

3.細胞因子及其受體

IL-10

,

IL-4

,TGF,IFN-,IFN-受體。生物性制劑第五頁，共六十一頁，2022年，8月28日常用免疫抑制劑的分類作用機制分類細胞因子合成抑制劑：FK506、CsA細胞因子作用抑制劑:雷帕霉素、leflunomideDNA、RNA合成抑制劑：CTX、AZa、MMF細胞成熟抑制劑：脫氧精胍素（DSG）非特異性抑制細胞生長誘導劑：SKF105685第六頁，共六十一頁，2022年，8月28日常用免疫抑制劑的作用機理及臨床應用第七頁，共六十一頁，2022年，8月28日T淋巴細胞介導的細胞免疫應答第一信號通路：T細胞受體/CD3復合物2.

第二信號通路：樹突狀細胞表面CD86和CD80與T

細胞表面CD28結(jié)合。信號轉(zhuǎn)導途徑：鈣－神經(jīng)鈣蛋白途徑

MAPK途徑蛋白激酶C-NKγB途徑3.

第三信號通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途徑和mTOR構(gòu)成，啟動細胞周期。第八頁，共六十一頁，2022年，8月28日第九頁，共六十一頁，2022年，8月28日烷化劑鹽酸氮芥環(huán)磷酰胺第十頁，共六十一頁，2022年，8月28日鹽酸氮芥（HN2）最早應用于臨床的烷化劑細胞增殖周期的非特異性抑制藥物抑制B細胞的增生、分化抑制TH細胞和TS細胞的活性第十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日鹽酸氮芥用法首劑1-3mg，以后隔日一次，劑量遞增至

5mg/次，累積總量為1.5～2mg/kg即配即用保證靜脈滴注通暢后，再注入此藥，注藥后還應繼續(xù)靜滴液體，沖洗局部血管第十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日骨髓抑制：白細胞和血小板減少，嚴重時可導致全血細胞減少。胃腸反應較大，故多于睡前用藥，并在注藥前先用鎮(zhèn)靜、止嘔藥。因其對性腺無明顯損傷作用，可作為有生育要求患者的CTX替換藥物。氮芥的不良反應第十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日環(huán)磷酰胺（CTX）

氮芥與磷酰胺基結(jié)合衍生出的細胞毒烷化劑主要通過殺傷多種免疫細胞而抑制機體的免疫功能；亦可明顯抑制NK細胞的功能

第十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日CTX用法經(jīng)典用法

200mg/次ivQod

或100～150mg/d，分1～2次口服累積量達6～8g后停藥沖擊療法0.8～1.0g/次，加入生理鹽水250~500ml中靜滴，2～3小時滴完，每月一次，共6月以后每3月用1次，累計量≤150mg/kg第十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日CTX不良反應可逆性骨髓抑制，白細胞減少消化道反應中毒性肝炎，可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高性腺抑制：對兒童患者的作用較為明顯出血性膀胱炎遠期——癌腫發(fā)生率升高，與劑量正相關第十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日硫唑嘌呤(Aza)核苷酸合成抑制劑霉酚酸酯（MMF）咪唑立賓(mizoribine)來氟米特（LEF）第十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日硫唑嘌呤(Aza)

20世紀40年代Eliton和Hitchings合成，臨床用于治療白血?。?959年Schwarz和Damashek發(fā)現(xiàn)6-巰基嘌呤可抑制皮膚遲發(fā)超敏反應；1960年Calne證實Aza可抑制狗移植腎的排斥反應；1963年Starzl將Aza與激素組合，成為經(jīng)典的腎移植免疫抑制方案，直到CSA問世。第十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日

通過多種途徑干擾細胞內(nèi)嘌呤核苷酸的合成和代謝，影響細胞DNA以及RNA的合成。主要作用于效應T細胞或B細胞的增殖期，也作用于細胞分化過程,也可以阻止IL-2的產(chǎn)生。硫唑嘌呤作用機理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（－）PRPP合成酶（－）（－）AzaAza第十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日AZA

臨床應用腎移植抗免疫排斥反應：3~5mg/(kg?d)口服，維持1~3mg/(kg?d)激素抵抗或依賴的微小病變型腎?。?~2mg/(kg?d)口服，療效較傳統(tǒng)細胞毒藥物高狼瘡性腎炎維持治療：常用劑量1~2mg/(kg?d)

第二十頁，共六十一頁，2022年，8月28日AZA不良反應胃腸道反應：惡心、嘔吐感染：結(jié)核、真菌感染率高骨髓抑制——兒童患者尤應注意肝損害腫瘤第二十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日霉酚酸酯（MMF）1896年Gosio從青霉菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)1969年Mitsui和Suzuki證實具有潛在的免疫抑制活性；1990年，Sollinger和Klupp分別將其用于尸腎移植和肝移植分別在1995年、1998年和2000年被美國FDA批準用于腎臟、肝臟以及心臟移植排斥的預防治療第二十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日

MMF

MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導致細胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制

DNA合成。淋巴細胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑細胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細胞的嘌呤代謝可通過補救途徑進行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、腎毒性。第二十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日

MMF

GMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPA經(jīng)典合成途徑DNARNAGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鳥嘌呤補救合成途徑經(jīng)典合成途徑DNARNA第二十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日MMF作用機制免疫抑制作用：抑制T、B細胞的增生和抗體形成抑制毒性T淋巴細胞的增殖非免疫抑制作用：抗血管炎性病變抗炎作用腎保護作用（抑制系膜細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞增殖）

第二十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日MMF臨床應用器官移植狼瘡性腎炎：Ⅳ型療效肯定，特別是其他細胞毒藥物無效的Ⅳ型狼瘡各型腎臟病合并血管病變：紫癜性腎炎、ANCA相關血管炎原發(fā)性腎小球腎炎：療效不肯定第二十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日MycophenolateMofetilTreatmentforIgANephropathy:AMeta-Analysis

GaosiXua,bWeipingTuaDongfengJiangbChengyunXua

AmJNephrol2009;29:362–367第二十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日誘導期劑量1.0-2

g/d，分二次口服(空腹)

體重≥50kg，劑量為2.0g/d

體重≤50kg，劑量為1.5g/d起始劑量服用半年，然后逐漸減量至維持量，維持量為0.75~1.0g/d，服用2年或更長時間?？诜骄锢枚冗_94%，吸收完全，個體差異小，無須監(jiān)測血中濃度。MMF用法第二十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日MMF不良反應胃腸紊亂：腹瀉、腹痛及嘔吐，減量后可緩解骨髓抑制：白細胞減少、貧血，嚴重者發(fā)生再障感染：

細菌感染；巨細胞病毒感染；真菌感染第二十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日MMF與Aza的異同

AzaMMF抑制嘌呤代謝及DNA的合成++++++淋巴細胞核酸代謝的抑制非選擇性選擇性骨髓造血功能的抑制++肝功能損害++-感染副作用+++對Angiogenesis的影響-++對VCAM,ICAM的影響-++對血管炎的抑制作用-++

第三十頁，共六十一頁，2022年，8月28日咪唑立賓(mizoribine)

是另一種嘌呤合成抑制劑，作用機制與MMF相似，但強度比MMF弱?；钚猿煞?－磷酸咪唑立賓，抑制肌苷酸脫氫酶和鳥苷酸脫氫酶的活性，抑制DNA和RNA的合成，且選擇性抑制淋巴細胞合成。第三十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日咪唑立賓臨床應用腎移植：MMF出現(xiàn)不良反應如骨髓抑制后的替代藥物狼瘡性腎炎的維持治療類風關腎損害、IgA腎?。函熜Р豢隙ǖ谌?，共六十一頁，2022年，8月28日來氟米特（LEF）商品名愛若華,是美國FDA于1998年批準的第一個能控制類風濕關節(jié)炎骨質(zhì)破壞的病情改善藥。

是一種嘧啶合成的抑制劑,通過活性代謝產(chǎn)物A771726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發(fā)揮作用。抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活調(diào)節(jié)樹突狀細胞功能抗病毒作用：抑制巨細胞病毒、單純皰疹病毒-1、多瘤病毒、HIV

病毒的增殖第三十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日LEF臨床應用腎移植后多瘤病毒感染相關移植腎腎病風濕性疾?。侯愶L關、類風關合并腎臟損害療效確切IgA腎病、狼瘡性腎炎：適應證需進一步驗證第三十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日LEF用法對于LEF治療狼瘡性腎炎的具體劑量把握,國外學者多用100mg/d,3d之后改20mg/d維持。國人的適宜劑量相對低,為1mg/kg(不超過60mg),3-5d之后改20mg/d維持半年左右,緩解期用10～20mg/d維持。第三十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日LEF不良反應常見的不良反應主要為血細胞減少,一過性肝損傷;皮疹和高血壓不多見;感染以帶狀皰疹多見,肺部感染發(fā)生較少。停藥后可自行緩解。第三十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢霉素普樂可復第三十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日第三十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日環(huán)孢素A（CsA）

商品名：新山地明、賽斯平、田可劑量：成人5mg/(kg?d)，分二次服用小兒4～6mg/(kg?d)

晨起空腹及睡前以果汁等非酒精飲料沖服維持血藥濃度谷值于100～200ng/ml服用2～3個月后每月減量25％，以最小有效劑量(通常2mg/(kg?d))維持，共服藥半年以上不可突然停用，否則病情易反跳第三十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日CsA不良反應腎毒性：急性腎毒性與其收縮血管作用有關，呈劑量依賴性，多為可逆性損害長期應用可致局灶性腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，多為不可逆性損害高血壓：約10％的患者，GC抵抗型的發(fā)生率高于GC依賴型病毒感染：巨細胞病毒感染其他：肝毒性、多毛、震顫、牙齦增生和高鉀血癥，均為可逆性第四十頁，共六十一頁，2022年，8月28日普樂可復，F(xiàn)K506（Tacrolimus）從TsuaKubaexmsis鏈霉菌發(fā)酵液中提取出的大環(huán)內(nèi)酯類化合物;FK506對細胞的免疫抑制活性比CsA強100倍，而腎毒性相對較小;作用方式類似于環(huán)孢，但是與胞漿內(nèi)的FKBP12（也是Immunophilin）相結(jié)合，從而與Calcineurin發(fā)生反應，抑制IL－2和IL-10的表達。

第四十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日FK506他克莫司口服生物利用率為20%～25%,空腹服用可獲得較高的吸收率,因此需要空腹服用;他克莫司有效藥物質(zhì)量濃度為20μg/L以下,但個體差異較大,治療應個體化;他克莫司可快速通過胎盤屏障和進入乳汁中,因此妊娠和哺乳婦女不宜應用。第四十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日FK506臨床應用腎移植領域狼瘡性腎炎：特別是Ⅴ型與MMF聯(lián)用誘導治療狼瘡性腎炎Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ取得了更好的效果。第四十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日狼瘡性腎炎多靶點免疫治療第四十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日第四十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日第四十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日TacrolimusCombinedWithCorticosteroidsinTreatmentofNephroticIdiopathicMembranousNephropathy:AMulticenterRandomizedControlledTrial

MinChen,MD,PhD,HangLi,MD,Xia-YuLi,MD,Fu-MingLu,MD,Zhao-HuiNi,MDAmJMedSci2010;339(3)FIGURE3.Evolutionofproteinuriainbothgroups.第四十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日FK506不良反應不良反應與劑量有關腎毒性高血壓、高尿酸血癥、高血糖高鉀血癥震顫胃腸道反應

第四十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日CsA與

FK的異同

CsAFKIL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋對CD4的作用＋＋＋＋＋＋對CD8的作用＋＋＋＋對IL10的作用-＋＋副作用:

多毛、齒齦增生＋＋＋-

高血壓、高脂血癥＋＋-

腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對TGF-1的作用提高TGF-1＋-

抑制TGF-1受體-＋第四十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日雷帕霉素(西羅莫司，sirolimus)

抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR),抑制淋巴細胞對IL-2和其他生長因子的反應,從而阻斷了T

細胞的克隆擴增,進而抑制了這些炎癥細胞引起的腎臟損傷;

抑制(S6K,CDK,4EBP)蛋白激酶的磷酸化，抑制腫瘤；干擾血管內(nèi)皮細胞生長因子對內(nèi)皮細胞的刺激，阻滯血管再生，延緩腫瘤的生長；第五十頁，共六十一頁，2022年，8月28日雷帕霉素作用機制環(huán)孢素A他克莫司雷帕霉素第五十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日最初為1mg/ml的口服溶液制劑，可與水和果汁同服，目前有膠囊。首劑一般6mg/d，第二天減為2mg/d，以后通過藥物谷濃度調(diào)整劑量，目前靶目標濃度為10-20ng/ml。與FK506合用，血藥濃度為6-12ng/ml，與CSA合用血藥濃度為6-12ng/ml。主要肝臟代謝，很少腎臟排泄，腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量，但肝功能受損時，減少1/3劑量半衰期長，無需每天測定其濃度，首次測定可在服藥后四天，第一個月內(nèi)每周測定1-2次，第二個月每周測定1次，以后每月測定1次或在有臨床需要時進行測定。雷帕霉素第五十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日雷帕霉素臨床應用目前在腎移植領域逐步推廣腎移植術(shù)前有腫瘤病史可首選在腎臟病治療還沒有較為成熟的方案第五十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日蛋白類免疫抑制劑藥物誘導治療急性排斥反應OKT3++巴利昔單抗+-達珠單抗+-阿侖單抗+-ATG++ALG++腎移植免疫抑制常用的單克隆和多克隆抗體第五十四頁，共