獸醫(yī)藥理學第四章影響藥物作用的因素與臨床合理用藥

獸醫(yī)藥理學第四章影響藥物作用的因素與臨床合理用藥第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日獸醫(yī)臨床常用藥物劑型按其形態(tài)可分為：液體劑型——注射劑、溶液劑、搽劑等固體劑型——散劑、片劑、顆粒劑、丸劑等半固體劑型——軟膏劑、糊劑等氣體劑型——氣霧劑、噴霧劑等劑型第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日改變藥物作用的性質(zhì)劑型不同，給藥途徑不同，如硫酸鎂內(nèi)服為瀉下作用，注射為抗驚厥作用。影響藥物療效和毒副作用如平喘藥氨茶堿注射劑和片劑可興奮心臟導致心率增加，栓劑可減輕對心臟的不良反應。影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時間速效制劑：注射劑、吸入氣霧劑等；慢效制劑：片劑、丸劑、透皮劑等；緩釋制劑；控釋制劑靶向作用如脂質(zhì)體、微球、微囊藥物劑型不同，可影響藥物作用的性質(zhì)、大小、快慢和部位：第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，可影響藥物的生物利用度，進而影響藥物療效。有報道不同藥廠生產(chǎn)的地高辛片在血液中的濃度可相差4-7倍。同一藥物，同一劑型，同一藥廠用相同工藝生產(chǎn)的制劑，生產(chǎn)批號不同，其生物利用度也可能不同。第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日多數(shù)藥物的作用或效應在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加而增強。劑量應根據(jù)獸藥典、獸藥質(zhì)量標準使用藥物劑量，按動物個體、病情調(diào)整給藥劑量巴比妥類藥物劑量：效應：大鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉小少數(shù)藥物隨著劑量的不同，作用性質(zhì)會發(fā)生變化。人工鹽劑量：效應：大健胃瀉下小第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日口服給藥給藥途徑口服給藥不足：優(yōu)點：簡便、經(jīng)濟、安全起效慢、吸收不完全、有首過消除作用多種因素影響胃腸道藥物的吸收，進而影響藥物的起效快慢、作用強度和持效時間。藥物劑型：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑胃腸液pH值：貓、犬、豬pH偏低，牛、羊pH偏高腸道內(nèi)容物：內(nèi)容物多少與性質(zhì)，多價金屬離子胃腸道機能：胃排空、腸蠕動、消化液分泌首過效應：

第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首過效應的關系示意圖第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日靜脈注射：藥物無吸收過程，起效快；容易控制用藥量。有靜脈推注、靜脈滴注兩種。肌肉注射:最常用的注射給藥方式，藥物吸收速度受注射部位血流量的影響。藥物刺激性不能過大。皮下注射:用藥量有限，吸收較肌注緩慢，血管收縮藥物如腎上腺素可影響藥物吸收速度。腹腔注射:藥物不應有刺激性。注射給藥注射給藥不足：優(yōu)點：吸收快速、完全，起效快操作難度大、制劑質(zhì)量要求高第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日特點：起效快，受制劑及藥物理化性質(zhì)制約（如揮發(fā)性、氣霧劑）。吸入給藥局部給藥特點：吸收有限而不規(guī)則，主要用于局部治療。第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日為了增強藥物療效，減少或消除藥物不良反應，臨床上同時或先后使用兩種或兩種以上的藥物，稱聯(lián)合用藥或合并用藥。采用相同或不同途徑，同時或先后給予機體兩種或多種藥物所起的藥效學或藥動學相互影響使藥物原有作用增強或減弱的現(xiàn)象，稱藥物相互作用。聯(lián)合用藥第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日影響藥物吸收藥動學相互作用胃排空胃腸道動力藥西沙必利（cisapride）可促進胃內(nèi)容物迅速進入腸道，吸收提前。腸蠕動抗膽堿藥阿托品可抑制胃腸蠕動，腸道內(nèi)容物滯留而增加吸收；甲氧氯普胺（metoclopramide，胃復安）可加強胃腸蠕動，促進腸內(nèi)容物移行，使藥物吸收減少。第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日消化液分泌及其pH改變?nèi)缈顾崴帤溲趸V或氫氧化鋁減少弱酸性藥物，增加弱堿性藥物的吸收。離子絡合作用如二價或三價金屬離子（如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍等）與四環(huán)素類抗生素在消化道形成難溶性絡合物而使吸收減少。腸道菌叢的改變內(nèi)服廣譜抗生素，可抑制或殺滅腸道菌叢，影響藥物的代謝和吸收。如抗生素治療可使洋地黃在腸道的生物轉(zhuǎn)化減少，吸收增加。藥物誘導改變腸粘膜功能有些藥物可能損害胃腸粘膜,從而影響藥物吸收或阻斷主動轉(zhuǎn)運過程。第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日影響藥物分布主要通過與血漿蛋白競爭性結(jié)合產(chǎn)生影響。血漿蛋白結(jié)合率不同的藥物聯(lián)合使用時，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物可將結(jié)合率低的藥物從血漿蛋白分子上置換下來，使游離型的藥物濃度升高。如保泰松、水楊酸鹽與磺胺藥合用，可增加磺胺血藥濃度，使毒副反應增多；三氯醛酸（水合氯醛代謝物）與抗凝血藥華法林合用，可增加華法林的血藥濃度，使抗凝血作用增強，甚至引起出血。第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日影響藥物生物轉(zhuǎn)化一些藥物如苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明等能使肝臟藥酶活性增強，加快本身及其他合用藥物的代謝，甚至出現(xiàn)藥物耐受性。另一些藥物如有機磷殺蟲劑、氯霉素、對氨基水楊酸和異煙肼則能使肝臟藥酶活性減弱，造成本身及其他合用藥物消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強，甚至引起中毒。第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日影響藥物排泄利尿藥物如呋塞米、氫氯噻嗪等可增加排尿量，加快合用藥物的排泄。尿液酸化劑如NH4Cl等可使合用的弱堿性藥物如苯丙胺、奎尼丁、普魯卡因酰胺等加速排泄。尿液堿化劑如NaHCO3等可使合用的弱酸性藥物如水楊酸鹽、巴比妥類等加速排泄。由腎小管同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動排泌的藥物合用可因競爭性抑制而影響藥物排泄。如丙磺舒與青霉素合用，可提高青霉素血藥濃度，延長半衰期。第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥效學相互作用藥效學相互作用可表現(xiàn)以下幾種類型：協(xié)同作用(synergism)相加作用(additiveeffect)拮抗作用(antagonism)第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日協(xié)同作用(synergism)是指兩藥合用產(chǎn)生的效應大于單藥效應的代數(shù)和。如青霉素＋鏈霉素；磺胺＋TMP等。相加作用(Additiveeffect)是指兩藥合用的效應等于單藥效應的代數(shù)和。如四環(huán)素類＋磺胺類。拮抗作用(Antagonism)是指兩藥合用的效應小于單藥效應的代數(shù)和。如青霉素＋四環(huán)素類第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥效學相互作用機理作用于相同的受體如毛果蕓香堿與阿托品作用于M-受體作用于相同的生理系統(tǒng)或組織細胞如催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥等都作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有協(xié)同作用促進另一藥物的吸收如青霉素破壞細胞壁可增加鏈霉素進入細菌胞內(nèi)的濃度（數(shù)量）改變體液和電解質(zhì)平衡如排K＋利尿藥可增加強心苷的作用；糖皮質(zhì)激素的鈉潴留作用可減弱利尿的作用第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日體外相互作用兩種或兩種以上的藥物混合使用或制成制劑時，不僅在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用，在體外就可能發(fā)生中和、水解、破壞失效等理化反應，出現(xiàn)混濁、沉淀、產(chǎn)氣、變色等外觀異常的現(xiàn)象，稱為配伍禁忌（incompatibility）。如靜滴的葡萄糖注射液中加入磺胺嘧啶鈉（SD）注射液，幾分鐘即可見液體中有微細的SD析出，這是SD鈉在溶液pH降低出現(xiàn)的結(jié)果。

第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日重復給藥為了獲得藥物的持續(xù)療效，需要給機體連續(xù)重復給藥。重復給藥可能出現(xiàn)如下一些現(xiàn)象：反復給藥因劑量過大，或給藥次數(shù)過頻而間隔時間過短，或由于機體對藥物的生物轉(zhuǎn)化功能減退、排泄速率過慢，而引起體內(nèi)藥物蓄積。藥物畜積可增強藥物效應和持續(xù)作用，也可能引起蓄積中毒。反復給藥后機體對藥物的反應性減弱，需要不斷增加劑量才可達到原先較少劑量所能產(chǎn)生的效果，這種現(xiàn)象稱為耐受性。蓄積作用（cumulativeeffect）耐受性（tolerance）第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日指對某種疾病規(guī)定連續(xù)治療的一段時間。包括給藥次數(shù)、間隔時間及持續(xù)的日期。

耐藥性又稱抗藥性，是指病原體（細菌、寄生蟲等）與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對該病原體的療效降低或無效的現(xiàn)象。耐藥性（resistance）因此反復用藥治療某種疾病時，需制定科學的療程進行。療程（periodoftreatment）第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、影響藥物作用的因素種屬差異生理因素病理狀態(tài)個體差異2、動物方面第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日動物品種繁多，解剖、生理特點各異。不同種屬動物對同一藥物的藥效學和藥動學差異很大。種屬差異保定藥賽拉嗪豬：牛：最敏感最不敏感許多抗菌藥物在馬、牛、羊等動物體內(nèi)的半衰期表現(xiàn)出很大差異。第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日抗菌藥物在不同動物的半衰期（h）第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日不同年齡、性別、懷孕和哺乳期動物對同一藥物的反往往有一定差異，這與器官機能、組織功能狀態(tài)，尤其與肝臟藥物代謝酶系統(tǒng)有密切關系。初生動物肝功能不完全，腎功能較弱；老齡動物肝腎功能也退化，可能影響藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄，從而引起藥物蓄積、延長半衰期，增強藥物作用，甚至引起毒性反應懷孕動物濫用藥物可能引起流產(chǎn)，哺乳期動物濫用藥物可能影響幼畜發(fā)育，或殘留于乳汁中危害人體健康。生理因素第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥物的藥理效應一般都是在健康動物試驗中觀察到的。而動物在病理狀態(tài)下對藥物的反應性可能存在一定程度的差異性。一些藥物在疾病狀態(tài)下作用顯著，而在健康狀態(tài)下無明顯作用。如解熱鎮(zhèn)痛藥的降溫作用，洋地黃的強心作用。嚴重肝、腎功能障礙，可能影響藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄，從而引起藥物蓄積、延長半衰期，增強藥物作用，甚至引起毒性反應病理狀態(tài)第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日給予同種動物不同個體相同的藥物，有少數(shù)個體可能特別敏感，稱高敏性（hypersensitivity）；另有少數(shù)個體可能不敏感，稱耐受性（tolerance）。人體之間的差異性，在最敏感與最不敏感之間約相差點10倍劑量。動物對藥物的個體差異還表現(xiàn)為生物轉(zhuǎn)化過程的差異，藥物代謝酶（尤其是細胞色素P-450）的多態(tài)性是其主要影響因素。藥物在特異質(zhì)（idiosyncrasy)個體還可能表現(xiàn)為質(zhì)的差異，如變態(tài)反應。個體差異第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日動物機體的功能狀態(tài)與藥物作用有著密切的關系，因此，飼養(yǎng)管理水平和環(huán)境可通過影響機體的健康狀態(tài)、免疫力而對藥物的效應產(chǎn)生直接或間接影響。飼料成分構(gòu)成、動物飼養(yǎng)密度、圈舍通風、溫度、濕度等均可對藥物療效產(chǎn)生影響。3、飼養(yǎng)管理和環(huán)境方面第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日1、合理選藥

一種疾病常有多種藥物對之有效。應在掌握常用藥物藥效、藥動學知識的基礎上，根據(jù)疾病病情、病因及癥狀加以合理選擇，選藥原則為：療效高毒副作用低使用方便價格便宜二、臨床合理用藥第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日2、合理用藥

合理用藥就是以當代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為基礎，安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)厥褂盟幬?。要做到合理用藥，必須掌握藥理學的基本知識，熟悉所用藥物的藥動學和藥效學特點，全面掌握病畜的生理、病理特點，同時掌握用藥原測，不斷積累臨床經(jīng)驗。

第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日合理用藥的原則包括以下幾個方面：明確診斷，嚴格掌握藥物適應證適宜的劑型、劑量、給藥途徑和療程科學的聯(lián)合用藥對癥治療和對因治療相結(jié)合第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日掌握適應證是用藥的最主要原則。考慮藥物適應證時，首先應對疾病作出明確論斷，包括并發(fā)癥，其次還應了解病畜的用藥史。應根據(jù)病情和醫(yī)療條件選擇劑型和給藥途徑，如急癥多用注射劑。劑量和療程的確定應以安全、有效、經(jīng)濟、方便為原則。在治療過程中，還應根據(jù)病情變化隨時調(diào)整劑量和療程。第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日臨床中多聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥時既要充分考慮藥物的協(xié)同作用，提高療效，又要考慮藥物之間的拮抗作用及不良反應，還應注意避免配伍禁忌。一般用藥首先考慮對因治療，但也要重視對癥治療。如急癥需先用藥緩解癥狀，慢性病多使用針對致病因子的藥物。第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日獸藥管理1、新獸藥及獸藥新制劑研制管理2、獸藥注冊管理3、獸藥生產(chǎn)管理4、獸藥經(jīng)營管理5、獸藥使用管理第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日1、新獸藥研究管理國家鼓勵研制新獸藥，依法保護研制者的合法權(quán)益。新獸藥研究，包括臨床前研究和臨床試驗兩大內(nèi)容。臨床前研究包括生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)及純度，劑型選擇、處方篩選，檢驗方法、質(zhì)量指標，穩(wěn)定性，藥理學、毒理學等；臨床試驗分I期臨床試驗、II期臨床試驗和III期臨床試驗。主要法律規(guī)章有《獸藥管理條例》和《新獸藥研制管理辦法》第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日1、新獸藥研究管理（續(xù)）研制新獸藥，應當在臨床前研究階段進行安全性評價。即通過系列毒理學研究評估新獸藥對靶動物和人的健康風險。從事獸藥安全性評價的單位，應當經(jīng)國務院獸醫(yī)行政管理部門認定。研制用于食用動物的新獸藥，還應當按照國務院獸醫(yī)行政管理部門的規(guī)定進行獸藥殘留試驗并提供休藥期、最高殘留限量標準、殘留檢測方法及其制定依據(jù)等資料。第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日2、獸藥注冊管理新獸藥臨床試驗完成后，研制者應向國務院獸醫(yī)行政管理部門申請新獸藥注冊，獲得《新獸藥注冊證書》。注冊時應當提交新獸藥的樣品和下列資料：名稱、主要成分、理化性質(zhì)；研制方法、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和檢測方法；藥理和毒理試驗結(jié)果、臨床試驗報告和穩(wěn)定性試驗報告；環(huán)境影響報告和污染防治措施。主要法律規(guī)章有《獸藥管理條例》和《獸藥注冊辦法》。分“新獸藥注冊”、進口獸藥注冊和獸藥變更注冊三種情況：第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日2、獸藥注冊管理（續(xù)）首次向中國出口獸藥，應當由出口方駐中國境內(nèi)的辦事機構(gòu)或由其委托的中國境內(nèi)代理機構(gòu)向農(nóng)業(yè)部申請注冊，獲得《進口獸藥注冊證書》已經(jīng)注冊的獸藥擬改變原批準事項的，應當向農(nóng)業(yè)部申請獸藥變更注冊。

第三十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日獸藥生產(chǎn)企業(yè)應按《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行建設、生產(chǎn)和管理，經(jīng)國務院獸醫(yī)行政管理部門審查合格，發(fā)給《獸藥生產(chǎn)許可證》，《獸藥生產(chǎn)許可證》有效期為5年。國務院獸醫(yī)行政管理部門，應當對獸藥生產(chǎn)企業(yè)是否符合獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進行監(jiān)督