醫(yī)學免疫學淋巴細胞介導的特異性免疫應(yīng)答

醫(yī)學免疫學淋巴細胞介導的特異性免疫應(yīng)答第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日一、B細胞對TD抗原的識別（一）B細胞經(jīng)由BCR識別抗原第一節(jié)B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日BCR功能：

B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，其BCR特異性結(jié)合抗原，為B細胞活化的第一信號；B細胞作為APC，其BCR特異性結(jié)合抗原，B細胞將加工處理的pMHC提呈給Th細胞使其活化，表達CD40L，與B細胞的CD40結(jié)合，提供B細胞的活化第二信號(協(xié)同刺激信號)第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日BCR對抗原的識別特點：（1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；（3）識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性。第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日二、B細胞活化需要的信號

B細胞活化需雙信號*

BCR直接識別抗原，由Igα和Igβ傳遞特異性識別信號(活化信號1)

*

多種粘附分子對作為活化信號2（CD40-CD40L）*CD19/CD21/CD81輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提高第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日（一）B細胞活化的第一信號1、第一活化信號由Igα/Igβ傳入胞內(nèi)

1．受體交聯(lián)→膜表面BCR位置及構(gòu)象改變*Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化

*ITAM中的酪氨酸磷酸化

*募集活化Syk（類似ZAP-70）第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

BCR

復合物第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日2、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（同TCR）

*磷酯酶C-γ(PLC-γ)途徑

*絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑3、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB、AP-1和NFAT等)的表達參與并調(diào)控B細胞激活、增殖相關(guān)基因的表達第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日2、B細胞活化共受體的作用CD19/CD21/CD81以非共價鍵組成B細胞活化輔助受體作用：增強信號1的轉(zhuǎn)導；增強B細胞對Ag刺激的敏感性100～1000倍第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日CD19/CD21/CD81復合物第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日（二）B細胞活化的第二信號多種黏附分子對其中最重要的是CD40/CD40L注：靜息T細胞不表達CD40L，活化T細胞迅速表達CD40L（三）細胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-21第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日（四）T、B細胞相互作用一方面：

B細胞作為APC活化T細胞；另一方面：

活化T細胞可提供B細胞活化必需的第二信號，并分泌多種CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）協(xié)助B細胞進一步活化、增殖、分化。第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日三、B細胞的增殖和終末分化（一）Th對B細胞的輔助方式：第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日TD抗原誘導的B細胞免疫應(yīng)答必須有Th細胞參與Th細胞為B細胞的活化提供第二活化信號三、B細胞的增殖和終末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B細胞分化的抗原依賴期B細胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日Th與B細胞直接接觸、Th2和Tfh釋放細胞因子，促進B細胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-γ；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促進B細胞增殖、分化。（主要為分泌的CKs輔助B細胞活化）第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日Th輔助B細胞的部位：外周淋巴器官的T細胞區(qū)、生發(fā)中心（二）B細胞增殖形成生化中心：第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制────────────────────────

TD-Ag↓被APC捕獲（抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面）↓遷至T細胞區(qū)↓↓特異性B細胞BCR識別特異性T細胞TCR識別抗原構(gòu)象決定基APC表面的肽/MHC-II↓↓T細胞與B細胞直接接觸并輔助B細胞激活────────────────────────第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日TfhFDC第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日濾泡樹突狀細胞（follicularDC,FDC)非骨髓來源，不表達MHCII類分子，高表達Fc受體和補體受體（CR）作用：捕獲濃縮聚集抗原-----》B細胞識別結(jié)合濾泡輔助T細胞（follicularhelperTcell,Tfh)CD4+,產(chǎn)生IL-21和少量IL-4,IFN-Y作用：促進B細胞分化為漿細胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換。第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日三、B細胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，對BCR作修正，稱為受體修正(receptorrevision)。以此消除自身應(yīng)答性B細胞。第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日2、體細胞高頻突變(somatichypermutation):

次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞在每次分裂中，其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對發(fā)生突變，突變頻率遠高于其它已知體細胞（約為10-10bp）。體細胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后，且只發(fā)生在成熟B細胞重排過的V基因上，它是造成BCR或抗體多樣性的機制之一。這種突變多為點突變且并非完全隨機。第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日即：只有那些表達高親和力抗原受體的B細胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。3、Ig親和力成熟（affinitymaturation）第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

4、Ig類別轉(zhuǎn)換（classswitching)B細胞在IgV基因重排完成后，其子代B細胞均表達同一個IgV基因；但IgC基因的表達，在子代B細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的?？勺儏^(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化的過程就稱為Ig類別轉(zhuǎn)換.第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日很多情況下B細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；活化B細胞：體積增大，mIgD消失（靜息B細胞同時表達mIgM和mIgD）；表達IL-2、4、5等新的細胞因子受體。增殖中的B細胞又表達IL-6、IL-10和IFN-γ等細胞因子受體。第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日漿細胞的形成漿細胞:抗體形成細胞(antibodyformingcell,AFC)不表達BCR和MHCII類分子作用：分泌特異性抗體記憶B細胞的產(chǎn)生

記憶B細胞（memoryBcell,Bm)作用：參與再次應(yīng)答（四）B細胞的終末分化第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原B細胞表位

B/Th間協(xié)同刺激分子作用

Th細胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B細胞活化、增殖、分化記憶Bcell漿細胞IgM、IgG類抗體活化信號1活化信號2B細胞對TD抗原的初次應(yīng)答第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日B細胞對TD抗原的再次應(yīng)答TD抗原記憶BcellBcell充當APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細胞因子活化信號1活化信號2活化信號1活化信號2Th2細胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復合物細胞因子記憶Bcell漿細胞IgG、A、E類抗體記憶B細胞活化、增殖、分化Tfh細胞活化第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)B細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答TI抗原分為TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被稱為B細胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導B細胞增殖、分化。低濃度可特異性地與BCR結(jié)合TI-2抗原為細菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細胞，應(yīng)答的細胞主要是B1細胞第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日(一）B細胞對TI-1Ag的應(yīng)答TI-1Ag既與BCR結(jié)合，也與絲裂原受體結(jié)合B細胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力IgM型抗體無需Th細胞輔助無Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細胞形成(二）B細胞對TI-2Ag的應(yīng)答TI-2Ag多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復表位。適宜的mIg廣泛交聯(lián)激活成熟B細胞，且主要是B1細胞T細胞分泌細胞因子有增強B1細胞免疫應(yīng)答作用有Ig類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM、IgG抗體.第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律一、初次應(yīng)答：初次用適量Ag免疫動物，需經(jīng)一定潛伏期才會在血中出現(xiàn)Ab，其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應(yīng)答。第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長。平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降。第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日抗體產(chǎn)生的四個階段潛伏期對數(shù)生長期平臺期下降期第四十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日二、再次應(yīng)答（二次應(yīng)答，免疫記憶）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應(yīng)答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該現(xiàn)象稱再次應(yīng)答。第四十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日再次應(yīng)答與初次應(yīng)答的不同之處(p117)：潛伏期短：大約為初次應(yīng)答的一半；抗體濃度增加快