臨床設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理

臨床研究設(shè)計(jì)方法與數(shù)據(jù)處理概述北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系吳濤博士/副教授/碩士生導(dǎo)師電話：郵箱：講授內(nèi)容研究設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)分析概述1研究設(shè)計(jì)方法現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)理論流行病學(xué)監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究提出假設(shè)……社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目現(xiàn)場試驗(yàn)臨床試驗(yàn)隊(duì)列研究病例對照研究橫斷面調(diào)查檢驗(yàn)假設(shè)驗(yàn)證假設(shè)2研究設(shè)計(jì)方法現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)理論流行病學(xué)監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究提出假設(shè)……社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目現(xiàn)場試驗(yàn)臨床試驗(yàn)隊(duì)列研究病例對照研究橫斷面調(diào)查檢驗(yàn)假設(shè)驗(yàn)證假設(shè)31描述流行病學(xué)4研究設(shè)計(jì)方法描述流行病學(xué)-概念又稱描述性流行病學(xué)利用常規(guī)監(jiān)測記錄或通過專門調(diào)查獲得的數(shù)據(jù)資料，按不同地區(qū)、不同時(shí)間及不同人群特征分組，描述疾病或健康狀態(tài)的分布情況流行病學(xué)研究基礎(chǔ)5描述流行病學(xué)-種類病例報(bào)告(casereport)病例系列分析(caseseriesanalysis)個(gè)案研究(casestudy)歷史資料分析隨訪研究(follow-upstudy)生態(tài)學(xué)研究(ecologicalstudy)現(xiàn)況研究(cross-sectionalstudy)6描述流行病學(xué)-病例報(bào)告臨床上某種罕見病的單個(gè)病例或少數(shù)病例的詳細(xì)介紹定性研究的范疇無須描述事物的集中趨勢或離散程度為研究者提供分析和決策的線索7描述流行病學(xué)-病例系列報(bào)告一組相同疾病的臨床資料進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)、分析、總結(jié)并得出結(jié)論一般用來分析某種疾病的臨床表現(xiàn)特征，評價(jià)預(yù)防、治療措施的效果顯示某些病變的自然進(jìn)程的規(guī)律性為進(jìn)一步研究提供線索8描述流行病學(xué)-個(gè)案研究運(yùn)用流行病學(xué)的原理和方法，到發(fā)病現(xiàn)場對新發(fā)病例的接觸史、家屬及周圍人群的發(fā)病或健康狀況以及與發(fā)病可能有關(guān)的環(huán)境因素進(jìn)行調(diào)查。查明所研究病例的發(fā)病原因和條件，防止再發(fā)生類似疾病，控制疫情擴(kuò)散及消滅疫源地研究對象一般為傳染病病人，但也可以是非傳染病病人或病因未明的病例是醫(yī)療衛(wèi)生及疾病預(yù)防部門日常處理疾病報(bào)告登記工作的組成部分9描述流行病學(xué)-歷史資料分析通過回顧性調(diào)查，提取和利用相關(guān)機(jī)構(gòu)的日常工作的記錄、登記、各類日常報(bào)告、統(tǒng)計(jì)表格、疾病記錄檔案等歷史資料，進(jìn)一步開展統(tǒng)計(jì)分析，最終獲得研究結(jié)果。描述性流行病學(xué)研究的常規(guī)方法是研究疾病的三間分布特征、疾病危險(xiǎn)因素和評價(jià)疾病防治措施效果的重要資料和信息來源10描述流行病學(xué)-隨訪研究也稱縱向研究通過定期隨訪，觀察疾病、健康狀況或某衛(wèi)生事件在一個(gè)固定人群中隨著時(shí)間推移的動(dòng)態(tài)變化情況與現(xiàn)況研究的區(qū)別隨訪間隔和方式根據(jù)具體的研究內(nèi)容有所不同可用于疾病自然史的研究，為該疾病的病因研究提供線索，還可用于提出或檢驗(yàn)?zāi)承┎∫驅(qū)W假設(shè)11描述流行病學(xué)-隨訪研究以觀察為主要研究手段，不對研究對象采取任何干預(yù)措施其暴露因素的分配不是隨機(jī)的研究開始時(shí)一般不設(shè)立對照組暴露與結(jié)局關(guān)系的因果推斷無法確定為后續(xù)研究提供線索

描述疾病或者某種健康狀況的分布及發(fā)生發(fā)展的規(guī)律獲得病因線索，提出病因假設(shè)特點(diǎn)用途12描述流行病學(xué)-生態(tài)學(xué)研究又稱相關(guān)性研究(correlationalstudy)描述性研究的一種群體的水平上研究某種因素與疾病的關(guān)系以群體為觀察和分析單位描述不同人群中某因素的暴露狀況與疾病的頻率，分析該暴露因素與疾病的關(guān)系13描述流行病學(xué)-生態(tài)學(xué)研究

最基本的特征：群體為單位可以初步探索群體中某因素暴露與疾病的關(guān)系無法得知個(gè)體的暴露與效應(yīng)間的關(guān)系是探索病因線索的一種方法提供病因線索，產(chǎn)生病因假設(shè)評估人群干預(yù)措施的效果特點(diǎn)用途14描述流行病學(xué)-現(xiàn)況研究又稱橫斷面研究（crosssectionalstudy)

也稱患病率研究（prevalencestudy）研究特定時(shí)點(diǎn)或期間和特定范圍內(nèi)人群中的疾病或健康狀況與有關(guān)變量(因素)的關(guān)系15描述流行病學(xué)-現(xiàn)況研究一般不設(shè)對照組特定時(shí)點(diǎn)或期間確定因果聯(lián)系受限對研究對象固有的暴露因素可以作因果推斷用現(xiàn)在的暴露（特征）來替代或估計(jì)過去情況是有條件的定期重復(fù)進(jìn)行可獲得發(fā)病率資料特點(diǎn)16描述流行病學(xué)-現(xiàn)況研究調(diào)查特定時(shí)點(diǎn)或時(shí)期、特定范圍內(nèi)的全部人群(總體)確定高危人群評價(jià)疾病監(jiān)測、預(yù)防接種等防治措施的效果現(xiàn)況研究普查Census抽樣調(diào)查Samplingsurvey隨機(jī)抽樣，調(diào)查特定時(shí)點(diǎn)、特定范圍人群的一個(gè)代表性樣本，以樣本統(tǒng)計(jì)量估計(jì)總體參數(shù)所在范圍用途17描述流行病學(xué)-抽樣方法選擇樣本時(shí)，加入人主觀因素，使總體中每個(gè)個(gè)體被抽取的機(jī)會(huì)是不均等的遵循隨機(jī)化原則，保證總體中每一個(gè)對象都有同等機(jī)會(huì)被選入作為研究對象非隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣18描述流行病學(xué)-抽樣方法隨機(jī)抽樣方法單純隨機(jī)抽樣(simplerandomsampling)系統(tǒng)抽樣(systematicsampling)分層抽樣(stratifiedsampling)整群抽樣(clustersampling)多階段抽樣(multi-stagesampling)19描述流行病學(xué)-抽樣方法也稱簡單隨機(jī)抽樣，最簡單、最基本的抽樣方法從總體N個(gè)對象中，利用抽簽或其他隨機(jī)方法抽取n個(gè)總體中每個(gè)對象被抽到的概率相等單純隨機(jī)抽樣20描述流行病學(xué)-抽樣方法又稱機(jī)械抽樣按照一定順序，機(jī)械每隔若干單位抽取一個(gè)單位方法將總體各個(gè)個(gè)體單位按某種標(biāo)志排列、連續(xù)編號根據(jù)總體數(shù)N和確定的樣本數(shù)n，計(jì)算抽樣距離（N/n）第一段距離內(nèi)，隨機(jī)抽取一個(gè)號碼，作為第一個(gè)調(diào)查樣本單位將第一個(gè)樣本單位的號碼加上抽樣距離，得到第二個(gè)樣本單位，以此類推，直至滿足樣本量系統(tǒng)抽樣21描述流行病學(xué)-抽樣方法將總體單位按某種特征分為若干次級總體（層）從每一層內(nèi)單純隨機(jī)抽樣分類按比例分配最優(yōu)分配分層抽樣22描述流行病學(xué)-抽樣方法將總體分成若干群組，抽取部分群組單純整群抽樣

調(diào)查被抽到的群組中的全部個(gè)體二階段抽樣

調(diào)查部分個(gè)體整群抽樣家庭內(nèi)全部個(gè)體23描述流行病學(xué)-抽樣方法結(jié)合上述抽樣方法運(yùn)用于大型流行病學(xué)調(diào)查方法從總體中抽取范圍較大的單元（一級抽樣）從一級單元中抽取范圍較小的單元（二級抽樣）多階段抽樣24描述流行病學(xué)-現(xiàn)況研究優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)研究結(jié)果有較強(qiáng)的推廣意義有來自同一群體的自然形成的同期對照組，結(jié)果具有可比性可同時(shí)觀察多種因素難以確定先因后果的時(shí)相關(guān)系不能獲得發(fā)病率資料研究對象可能處于臨床前期而被誤定為正常人25研究設(shè)計(jì)方法1描述流行病學(xué)2病例對照研究26病例對照研究以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個(gè)體作為對照通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險(xiǎn)因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)時(shí)間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg，2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對象27病例對照研究回顧性由果因研究觀察法一般不能驗(yàn)證病因時(shí)間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg，2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險(xiǎn)因素的研究對象特點(diǎn)28病例對照研究病例對照研究病例與對照不匹配病例與對照匹配衍生研究類型29非匹配病例對照

從設(shè)計(jì)所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)對照組應(yīng)能代表產(chǎn)生病例的人群30匹配病例對照

匹配/配比(matching)要求目的提高研究效率

對兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾對照在某些因素或特征上與病例保持一致，如年齡、性別等31匹配病例對照-分類匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致以病例和對照個(gè)體為單位進(jìn)行匹配頻數(shù)匹配個(gè)體匹配32匹配病例對照慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4避免“匹配過度（overmatching）”注意事項(xiàng)33研究設(shè)計(jì)方法1描述流行病學(xué)2病例對照研究3臨床試驗(yàn)34臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)

是以病人為研究對象，按照隨機(jī)的原則分組，評價(jià)臨床各種治療措施有效性的方法。隨機(jī)分組干預(yù)組對照組觀察效應(yīng)觀察效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)干預(yù)對照35臨床試驗(yàn)以病人為研究對象研究多在醫(yī)院進(jìn)行臨床研究多稱為治療性試驗(yàn)（相對性）臨床試驗(yàn)的研究對象盡可能一致應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施對分配的治療不依從，都應(yīng)該測量其程度和原因如果對于所研究的疾病沒有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較特點(diǎn)36臨床試驗(yàn)分期在一個(gè)小組（10～30例）病人身上進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評價(jià)，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)用100～300例病人作研究對象，以隨機(jī)對照盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)評價(jià)藥物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)，推薦臨床用藥劑量。多中心（>3）的隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究對象1000～3000人，進(jìn)一步確定有效性，適應(yīng)證，藥物間的相互作用，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較。新藥被批準(zhǔn)上市后開展的進(jìn)一步研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠(yuǎn)期或罕見的不良反應(yīng)。37上市前臨床試驗(yàn)上市后臨床研究臨床試驗(yàn)分類

TypesofRCT’s—classificationschemes2.BasedonhowparticipantsareexposedtointerventionsParalleltrialsCrossovertrialsTrialswithfactorialdesign3.BasedonthenumberofparticipantsN-of-1trialstomega-trialsFixedsizeSequentialtrials隨機(jī)對照試驗(yàn)分類TypesofRCT’s—classificationschemes4.Basedonwhethergoalisevaluationof

superiorityvs.equivalence5.Basedonwhetherinvestigatorsand/orparticipantsknowwhichinterventionisbeingstudiedOpentrialsSingleblindtrialsDoubleblindtrialsTripleandquadruple-blindtrials隨機(jī)對照試驗(yàn)分類TypesofRCT’s—classificationschemes臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)多稱為治療性試驗(yàn)(相對性）臨床試驗(yàn)的研究對象應(yīng)盡可能一致應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施對分配的治療不依從，都應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因如果對于所研究的疾病沒有可接受的療法，

可以應(yīng)用安慰劑作為比較。臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）ParalleltrialsCrossovertrialsTrialswithfactorialdesignSequentialtrials常見類型介紹幾種阿伐他汀對

2型糖尿病并發(fā)癥心血管疾病的初級預(yù)防作用：多中心隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)（CARDS）平行設(shè)計(jì)Parallel

designPrimaryPreventionofCardiovascularDiseasewithaMediterraneanDiet(RamónEstruch,etal.NEJM,2013)交叉設(shè)計(jì)crossoverdesign舉例：析因設(shè)計(jì)KukuljanS,etal.；Independentandcombinedeffectsofcalcium-vitaminD3andexerciseonbonestructureandstrengthinoldermen:an18-monthfactorialdesignrandomizedcontrolledtrial；2011；JClinEndocrinolMetabSequentialtrialsContrastiswiththemoretraditionalfixedsizetrialinwhichthenumberofparticipantsisdeterminedbasedonapriorisamplesizecalculationsHasaparalleldesignNumberofparticipantsisNOTspecifiedbeforethetrialbegins臨床試驗(yàn)分類TypesofRCT’s—classificationschemes講授內(nèi)容研究設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)處理38數(shù)據(jù)分析的基本方法單因素分析

T檢驗(yàn)卡方檢驗(yàn)ANOVA39數(shù)據(jù)分析的基本方法多因素分析

LOGISTIC回歸過程兩分類反應(yīng)變量多分類有序反應(yīng)變量多分類無序反應(yīng)變量REG過程（回歸過程）廣義線性模型過程（GENMOD）傳統(tǒng)線性模型：DIST=NORMAL,LINK=IDENTITY(衡等式)Logistic回歸：DIST=BINOMIAL,LINK=LOGIT（分對數(shù)）Poisson回歸：DIS