抗生素雜質(zhì)研究與控制的基本思路與策略

抗生素雜質(zhì)研究與控制—基本思路與策略1雜質(zhì)

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì)。

－原料藥中不屬于原料藥的任何成分。

－制劑中不屬于原料藥或輔料的任何成分。無(wú)治療作用、影響藥物穩(wěn)定性和療效、甚至對(duì)人體健康有害…Fanconi征候群現(xiàn)象—差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素以及脫水差向四環(huán)素

N-甲基硫四唑(MTT)—引起血液凝固疾病及戒酒硫樣反應(yīng)β-萘酚—腎粘膜的刺激性…有關(guān)物質(zhì)—與藥物具淵源關(guān)系的物質(zhì)工藝雜質(zhì)、降解物、輔料雜質(zhì)…不確定性雜質(zhì)—交叉污染、外源性污染物（如灰塵等）、非正常渠道加入的物質(zhì)…--GMP控制2

抗生素雜質(zhì)的一般特點(diǎn)化學(xué)合成有機(jī)化學(xué)反應(yīng)原子間的作用（共價(jià)鍵生成和斷裂）反應(yīng)釜取代、加成、置換…“直接”控制溫度、壓力、時(shí)間…

精細(xì)、準(zhǔn)確、直接生成物反應(yīng)母液--工藝雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物…

微量、可追蹤微生物發(fā)酵生化反應(yīng)、酶化學(xué)反應(yīng)生命過(guò)程（初級(jí)代謝、次級(jí)代謝）細(xì)菌體細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝和繁殖“間接”調(diào)制營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)環(huán)境、培養(yǎng)時(shí)間…復(fù)雜、宏觀且細(xì)微、間接生成物發(fā)酵液--雜質(zhì)、組份、異構(gòu)體…

復(fù)雜、微量、難控制來(lái)源復(fù)雜、難以預(yù)測(cè)—微生物發(fā)酵3—半合成抗生素起始物為微生物發(fā)酵產(chǎn)物—純度低組份復(fù)雜活潑基團(tuán)較多—羥基、氨基、醛基…保護(hù)脫保護(hù)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)單元—內(nèi)酯環(huán)、內(nèi)酰胺環(huán)…大多存在構(gòu)型問(wèn)題…多種副產(chǎn)物、降解物、組分…雜質(zhì)譜分析較為復(fù)雜、難以預(yù)測(cè)和控制。4抗生素雜質(zhì)的一般特點(diǎn)組成復(fù)雜、監(jiān)控困難發(fā)酵母液—目標(biāo)物濃度很低，而生產(chǎn)物料含量高且復(fù)雜菌體細(xì)胞培養(yǎng)基各種蛋白質(zhì)膠狀物色素高價(jià)金屬離子其它代謝物同系物異構(gòu)體…天然化合物—分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，平面結(jié)構(gòu)、立體構(gòu)型不穩(wěn)定降解聚合…5抗生素雜質(zhì)的一般特點(diǎn)活性（毒性）高、須嚴(yán)格控制發(fā)酵產(chǎn)物共性雜質(zhì)—?dú)埓娴鞍?、色素、高價(jià)金屬離子…過(guò)敏性、抗原活性高毒性金屬雜質(zhì)的分類(lèi)控制…特定雜質(zhì)—同系物、異構(gòu)體以及半合成副產(chǎn)物…類(lèi)似主成分的活性預(yù)期之外的不良反應(yīng)…6抗生素雜質(zhì)的一般特點(diǎn)7雜質(zhì)含量控制高純度低純度雜質(zhì)控制純度控制雜質(zhì)含量、種類(lèi)各種潛在雜質(zhì)雜質(zhì)譜控制強(qiáng)調(diào)通過(guò)主成份純度，間接控制其余雜質(zhì)強(qiáng)調(diào)雜質(zhì)含量、個(gè)數(shù)的直接控制各種潛在雜質(zhì)的系統(tǒng)控制雜質(zhì)控制的兩次飛躍藥理毒理研究結(jié)果

雜質(zhì)控制限度確定

數(shù)據(jù)積累和分析

臨床試驗(yàn)結(jié)果

分析方法的建立與驗(yàn)證雜質(zhì)研究與控制的基本思路與策略雜質(zhì)譜系統(tǒng)分析8各種潛在雜質(zhì)及其可能的來(lái)源基于QbD理念的雜質(zhì)控制策略

雜質(zhì)譜分析9依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（國(guó)內(nèi)外藥典等）鎖定基本雜質(zhì)依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在與檢出與原研市售品的雜質(zhì)情況對(duì)比研究，明確雜質(zhì)異同…雜質(zhì)來(lái)源的分析論證

—雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn)1011起始原料空間構(gòu)型原料藥工藝發(fā)酵菌株起始原料活潑基團(tuán)●起始原料組分與純度特定副反應(yīng)特定工藝雜質(zhì)特定結(jié)構(gòu)單元頭孢菌素C-3位水解開(kāi)環(huán)降解差向異構(gòu)化順?lè)串悩?gòu)化酯類(lèi)水解發(fā)酵工藝半合成工藝發(fā)酵工藝提取精制制劑工藝過(guò)程輔料影響工藝過(guò)程工藝雜質(zhì)降解產(chǎn)物抗生素雜質(zhì)譜分析基本路徑

雜質(zhì)譜概念的引入，進(jìn)一步厘清了抗生素雜質(zhì)研究與控制的基本思路

以終為始以源為始

避免了高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)失控

被動(dòng)控制主動(dòng)控制實(shí)現(xiàn)了雜質(zhì)的根本控制

個(gè)別控制系統(tǒng)控制全面掌控各種潛在雜質(zhì)12雜質(zhì)譜分析—由“以終為始”到“以源為始”案例：基于雜質(zhì)譜分析，四個(gè)具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)的潛在雜質(zhì)需要高度關(guān)注，但最初建立的分析方法未全部檢測(cè)到，鑒于其風(fēng)險(xiǎn)程度，重新建立針對(duì)性方法檢出，在毒理學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)上，進(jìn)行了嚴(yán)格控制（雜質(zhì)對(duì)照品法，ppm水平）?；净瘜W(xué)原理：所有“苯胺”在后續(xù)步驟中都會(huì)發(fā)生反應(yīng)；因此，所有潛在的遺傳毒性中間體都會(huì)發(fā)生反應(yīng)。四種都具有相同苯胺官能團(tuán)，導(dǎo)致潛在的遺傳毒性確定毒理學(xué)關(guān)注的限度（閾值）（TTC=1.5μg/天）torcetrapib的TTC是25ppm13案例：FLQMS有關(guān)物質(zhì)的研究與控制

改進(jìn)：普通C18柱、等度洗脫特定C18柱、梯度洗脫

結(jié)果：檢出兩個(gè)高含量雜質(zhì)。Minutes04812162024283214雜質(zhì)譜分析—由“被動(dòng)控制”到“主動(dòng)控制”進(jìn)一步的研究：新檢出兩個(gè)超鑒定限雜質(zhì)結(jié)構(gòu)研究與工藝控制建立LC－DAD－MS方法對(duì)新檢出的兩個(gè)超鑒定限度雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)推斷。雜質(zhì)譜分析--從雜質(zhì)結(jié)構(gòu)及制備工藝入手分析其來(lái)源。從反應(yīng)條件與雜質(zhì)含量的關(guān)聯(lián)性研究為切入點(diǎn)，研究確定了工藝控制要素，在過(guò)程控制階段從根本上把控產(chǎn)品質(zhì)量。15超鑒定限度雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)推斷493.9,

493.847A452.1452,268B471.2,471.347

16

雜質(zhì)A的來(lái)源分析6-APA在特定條件下擴(kuò)環(huán)生成7-ADCA，成為6-APA物料中的一種雜質(zhì)。7-ADCA在后續(xù)反應(yīng)中與氟氯酰氯生成雜質(zhì)A17雜質(zhì)A的工藝控制措施控制思路：由于雜質(zhì)A來(lái)源于起始物料6-APA，嚴(yán)加6-APA的雜質(zhì)控制水平可以從源頭上降低該雜質(zhì)的水平。研究數(shù)據(jù)：具體措施：從供應(yīng)商中選用質(zhì)量符合7-ADCA小于等于##%的6-APA作為起始原料，有效控制氟氯西林鈉產(chǎn)品的雜A質(zhì)水平。批號(hào)6-APA中7-ADCA含量（%）雜質(zhì)A含量(%)1628Q0.842.844123D2.023.981206E1.152.972435U0.1020.0740896B0.080.0681402R0.260.24318

雜質(zhì)B的來(lái)源分析6-APA與氟氯酰氯生成氟氯西林酸，氟氯西林酸在堿性條件下降解，生成雜質(zhì)B。

[OH-]，H2O氟氯西林酸雜質(zhì)B6-APA氟氯酰氯19雜質(zhì)B的工藝控制措施控制思路：氟氯西林酸與異辛酸鈉成鹽過(guò)程中，局部堿性過(guò)強(qiáng)，降解產(chǎn)生雜質(zhì)B—控制異辛酸鈉的流加程序和攪拌速度，避免因局部過(guò)堿。研究數(shù)據(jù)：具體措施：控制攪拌轉(zhuǎn)速##轉(zhuǎn)/分鐘，以##L/h流速繼續(xù)流加剩余異辛酸鈉溶液，當(dāng)流加到##分鐘時(shí)，調(diào)整攪拌轉(zhuǎn)速到##轉(zhuǎn)/分鐘，流加結(jié)束后，控制異辛酸鈉殘留##%，檢測(cè)合格后繼續(xù)以##轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌轉(zhuǎn)速攪拌##小時(shí)，結(jié)晶結(jié)束。批號(hào)成鹽及結(jié)晶工藝雜質(zhì)B含量(%)0235QCY-1-JJ-22.310865YCY-3-JJ-24.671108TCY-1-JJ-12.850287BCY-2-JJ-20.0240965WCY-2-JJ-30.05620

有效控制雜質(zhì)的基本思路與策略

在雜質(zhì)譜分析指導(dǎo)下，從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭入手，優(yōu)化制定合理的物料控制、生產(chǎn)過(guò)程控制措施和包裝貯藏條件，從根本上優(yōu)化控制雜質(zhì)產(chǎn)生的因素，實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的有效控制。21

22雜質(zhì)譜分析—由“個(gè)別控制”到“系統(tǒng)控制”

23分析方法系統(tǒng)適用性專(zhuān)屬性檢測(cè)限EP7.0符合雜質(zhì)A不出峰，其它峰都能相互分離。雜質(zhì)B、雜質(zhì)F為0.05%；左氧氟沙星、雜質(zhì)E為0.025%；雜質(zhì)C為0.015%。USP34符合左氧氟沙星、雜質(zhì)G為0.02%；雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F為0.01%。JP16符合雜質(zhì)A不出峰，雜質(zhì)B與E峰之間的分離度為0.85，兩峰之間不能完全分離。/申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)符合雜質(zhì)均能出峰且能相互分離。雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的檢測(cè)限為0.006%；左氧氟沙星、雜質(zhì)E的檢測(cè)限為0.003%；雜質(zhì)C、雜質(zhì)F的檢測(cè)限為0.002%。分析方法的選擇與驗(yàn)證

24中試及商業(yè)化產(chǎn)品雜質(zhì)檢出情況樣品批號(hào)雜質(zhì)名稱(chēng)DCC/p>

DC-0404-10070021107A05雜質(zhì)B（RRT:0.3）未檢出未檢出0.02%未檢出未知雜質(zhì)1（RRT:0.4）0.03%0．03%0.03%0．03%雜質(zhì)C（RRT:0.5）未檢出0.02%未檢出0.02%雜質(zhì)H（RRT:0.8）0.02%未檢出未檢出未檢出雜質(zhì)E（RRT:0.9）0.08%0.07%0.05%0.06%雜質(zhì)F（RRT:1.5）0.02%0.02%0.02%0.02%未知雜質(zhì)2（RRT:1.7）0.03%0.03%0.03%0.03%雜質(zhì)A（RRT:1.9）未檢出0.02%未檢出未檢出總雜質(zhì)0.16%0.15%0.13%0.14%

25質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)--各種雜質(zhì)的系統(tǒng)控制雜質(zhì)各稱(chēng)EP7.0USP34JP16ChP2010本品申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制限度雜質(zhì)A消旋體≤0.2%//≤0.3%≤0.1%雜質(zhì)B消旋體≤0.2///≤0.1%雜質(zhì)C消旋體≤0.2%≤0.3%//≤0.1%雜質(zhì)D消旋體≤0.2%///≤0.1%雜質(zhì)E消旋體≤0.2%≤0.3%/≤0.2%≤0.2%雜質(zhì)F消旋體≤0.2%≤0.3%//≤0.1%雜質(zhì)G/≤0.8%≤0.4%≤1.0%≤0.5%雜質(zhì)H/≤0.3%//≤0.2%任何未知雜質(zhì)≤0.1%≤0.1%≤0.1%≤0.1%≤0.1%總雜質(zhì)≤0.5%（異構(gòu)體除外）≤0.5%≤1.0%（異構(gòu)體除外）≤0.5%（異構(gòu)體除外）≤0.5%抗生素雜質(zhì)控制的基本思考總體思路：雜質(zhì)譜與生產(chǎn)要素

生產(chǎn)菌株、工藝要素與雜質(zhì)和組分針對(duì)性的關(guān)聯(lián)性研究發(fā)酵后合成路線的長(zhǎng)短、起始物的復(fù)雜性—發(fā)酵起始原料及有關(guān)物質(zhì)（組份）、合成副產(chǎn)物、合成中間體和降解產(chǎn)物等

起始原料內(nèi)控—含量、組份及分布、有關(guān)物質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)及總雜質(zhì)）關(guān)鍵中間體內(nèi)控—明確的雜質(zhì)和單個(gè)未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)

組分與雜質(zhì)活性成分的一部分，還是應(yīng)該被認(rèn)為是雜質(zhì)新抗生素與仿制抗生素探索性研究∮對(duì)比性研究

2627各種潛在的和實(shí)際存在的雜質(zhì)的研究論證：根據(jù)雜質(zhì)譜分析，產(chǎn)品將出現(xiàn)何種雜質(zhì)？組分與雜質(zhì)工藝雜質(zhì)與降解產(chǎn)物毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程中如何針對(duì)性控制或去除？效果如何？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法雜質(zhì)可接受性的依據(jù)文獻(xiàn)依據(jù)試驗(yàn)依據(jù)相關(guān)論證標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)—哪些？限度？每個(gè)明確的已知雜質(zhì)每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)基因毒性與一般毒性雜質(zhì)特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)…任何非特定雜質(zhì)（≤鑒定限度）總雜質(zhì)28新抗生素—探索性研究的基本思路28

雜質(zhì)限度：根據(jù)其來(lái)源、類(lèi)別、結(jié)構(gòu)信息等因素，必要的毒理學(xué)研究乃至臨床研究中各批次試驗(yàn)樣品的雜質(zhì)組成情況綜合考慮，針對(duì)性控制。

與母體化合物結(jié)構(gòu)并不密切相關(guān)的雜質(zhì)—參照化學(xué)合成藥物雜質(zhì)限度要求。CFDA0.15%與母體化合物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的雜質(zhì)—適當(dāng)放寬。EMA0.50%與母體化合物結(jié)構(gòu)密切性—DAD、LC-MS、…2930抗生素雜質(zhì)限度類(lèi)別報(bào)告限度（%）鑒定限度（%）界定限度（%）原料藥制劑原料藥制劑原料藥制劑半合成抗生素0.05※(≤2g);0.03※※0.10.10（或1mg）※；0.05※※0.20.15（或1mg）※；0.05※※0.2發(fā)酵單組份抗生素0.100.150.150.20.150.2發(fā)酵多組分抗生素0.100.150.150.20.50/0.150.50/0.15※日劑量≤2g，※※日劑量>2g，（）取最小值原料藥雜質(zhì)限度

31某原料藥日最大用量為0.5g，與母體結(jié)構(gòu)不密切雜質(zhì)報(bào)告限度=0.05%

鑒定限度=0.10%

界定限度=0.15%

或1.0mg（TDI）1)考慮響應(yīng)因子問(wèn)題33雜質(zhì)譜復(fù)雜、難以充分純化、治療時(shí)間有限對(duì)于國(guó)內(nèi)外藥典和同類(lèi)品種標(biāo)準(zhǔn)已明確控制的毒性雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究與控制?，F(xiàn)有技術(shù)無(wú)法鑒定超鑒定限度雜質(zhì)，至少提供相關(guān)結(jié)構(gòu)信息表明其歸屬：母體化合物、某側(cè)鏈…，并作為特定的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)進(jìn)行識(shí)別和控制。全新抗生素新結(jié)構(gòu)雜質(zhì)—尚應(yīng)基于毒理學(xué)乃至臨床研究提供的相關(guān)信息不同種類(lèi)抗生素限度也不盡相同改善純化、降低雜質(zhì)含量—可能比提供安全性資料更便捷

抗生素雜質(zhì)限度要求的相關(guān)考慮33考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動(dòng)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性選擇工藝相對(duì)成熟、多批數(shù)、批量接近商業(yè)化生產(chǎn)的樣品雜質(zhì)的限度：平均值+3×SD在雜質(zhì)的安全性（毒理、臨床研究）得到充分驗(yàn)證前提下雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)控制限度：

仿制抗生素—對(duì)比性研究的基本思路35分析方法：結(jié)合產(chǎn)品雜質(zhì)譜，與ICH成員國(guó)藥典收載的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的對(duì)比研究，優(yōu)選專(zhuān)屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。分離技術(shù)（如HPLC法）與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。分析方法的定量限不應(yīng)高于(≤)報(bào)告限度。

3637對(duì)照藥—仿制研發(fā)的基礎(chǔ)和標(biāo)桿以列表形式，采用多種檢測(cè)手段，如DAD、LC-MS等技術(shù)手段逐個(gè)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類(lèi)、含量及分布的比較和分析。

特定雜質(zhì)中國(guó)藥典、ICH成員國(guó)藥典規(guī)定控制的同品種特定雜質(zhì)，須進(jìn)行相同的研究與控制。非特定雜質(zhì)與原研產(chǎn)品相同的雜質(zhì)，含量不超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（藥典等）規(guī)定或原研產(chǎn)品—可接受。相同雜質(zhì)如超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或出現(xiàn)原研產(chǎn)品中沒(méi)有的新雜質(zhì)—按照新抗生素雜質(zhì)研究的思路與策略，消除或降低其含量，或進(jìn)行安全性求證，制定合理限度。

38對(duì)比研究遺傳毒性：泛指各種因素（物理、化學(xué)因素）與細(xì)胞或生物體的遺傳物質(zhì)發(fā)生作用而產(chǎn)生的毒性。致突變性：與DNA相互作用產(chǎn)生直接或潛在的影響，使基因突變（bacterialreversemutation（Ames）試驗(yàn)）致癌性：具有致癌可能或傾向（需要長(zhǎng)期研究！）警示結(jié)構(gòu)特征遺傳毒性物質(zhì)：很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生。甲磺酸奈非那韋（Viracept）的故事38遺傳毒性雜質(zhì)：雜質(zhì)控制中的重點(diǎn)關(guān)注

ICHQ3A(R2)ImpuritiesinNewDrugSubstances,2006ICHQ3B(R2)ImpuritiesinNewDrugProducts,2006EMA：GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities，2006EMA：QuestionsandAnswersontheCHMPGuidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities,2008FDA:GuidanceforIndustry:GenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts:RecommendedApproaches.Draft,200839遺傳毒性雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則

ICHM7DraftconsensusguidelineassessmentandcontrolofDNAreactive(Mutagenic)impuritiesinpharmaceuticalstolimitpotentialcarcinogenicriskCurrentStep2version，

2013年2月6日始，征求意見(jiàn)至2013年4月

最終發(fā)布時(shí)間？40提供了一個(gè)可用于遺傳毒性雜質(zhì)鑒別、分類(lèi)、定量分析和控制的可行性框架限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)提供安全性評(píng)估和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的理念對(duì)ICHQ3A和Q3B的補(bǔ)充41

ICHM7藥物研發(fā)過(guò)程中，遺傳毒性雜質(zhì)的可接受水平是多少?上市產(chǎn)品遺傳毒性雜質(zhì)的可接受水平是多少?是否可以采用毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)來(lái)規(guī)定遺傳毒性雜質(zhì)的水平?

計(jì)算TTC時(shí)，是否可以將多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)合并計(jì)算?

哪些是可接受的特殊情況？日攝入量大于TTC的情況?信息參考根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別實(shí)施分類(lèi)管理1類(lèi)已知的有致突變性和致癌性物質(zhì)

-致突變和致癌性數(shù)據(jù)為陽(yáng)性?；谖墨I(xiàn)中報(bào)告的動(dòng)物/人體毒性?，F(xiàn)有的公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)，如ToxNet、NTP、InChem、BG‐Chemie、日本現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)和/或市售數(shù)據(jù)庫(kù)，如VITIC和Leadscope。2類(lèi)已知的致突變性，但致癌性未知的物質(zhì)

-致突變數(shù)據(jù)為陽(yáng)性，但致癌性未知。如已知的細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，但是未報(bào)告嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌性數(shù)據(jù)。42433類(lèi)含警示結(jié)構(gòu)，與API結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)聯(lián)，無(wú)致突變性數(shù)據(jù)

-有警示結(jié)構(gòu)，有潛在遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。Q(SAR)系統(tǒng)顯示警示結(jié)構(gòu)具有遺傳毒性，但與活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)。如果細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)陽(yáng)性，劃為2類(lèi)，如果細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)陰性，劃為5類(lèi)。4類(lèi)含警示結(jié)構(gòu)，但與無(wú)致突變性的API結(jié)構(gòu)相似-有警示結(jié)構(gòu)，但與原料藥和原料藥結(jié)構(gòu)相似物有關(guān)，而細(xì)菌突變Ames研究顯示此類(lèi)物質(zhì)呈陰性。5類(lèi)無(wú)警示結(jié)構(gòu)，或有充分的數(shù)據(jù)證明其警示結(jié)構(gòu)無(wú)致突變性-沒(méi)有警示結(jié)構(gòu)，

沒(méi)有遺傳毒性的文獻(xiàn)報(bào)告，或在細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)陰性，或者有充分的數(shù)據(jù)證明與警示結(jié)構(gòu)不相關(guān)。遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)：45A為烷烴基、芳香基或H；X為F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基：氰基、羰基或酯基等。限度控制1）PDE法（有閾值效應(yīng)的遺傳毒性雜質(zhì)）：在超過(guò)一定限度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生遺傳毒性。限度確定參照殘留溶劑限度的計(jì)算方法，根據(jù)相關(guān)動(dòng)物的無(wú)可見(jiàn)效應(yīng)劑量（NOEL）計(jì)算其可接受的日暴露量（PDE），再根據(jù)藥品的最大日劑量計(jì)算出雜質(zhì)的接受限度。2）TTC法（無(wú)閾值效應(yīng)的遺傳毒性雜質(zhì)）：引入毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）的概念：假設(shè)患者終生用藥的癌癥發(fā)生概率不超過(guò)10萬(wàn)分之一，從高濃度下進(jìn)行的致癌性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)線性外推到極低濃度得到的一個(gè)理論值。此類(lèi)雜質(zhì)，如果每日攝入量低于1.5ug，那么患者因服藥導(dǎo)致癌癥發(fā)生的額外風(fēng)險(xiǎn)，可以忽略不計(jì)。4546舉例：PDE法—環(huán)氧乙烷大鼠TD50為21.3mg/kg按照1/100,000腫瘤發(fā)生率，TD50為1/50,000發(fā)生率21.3mg/kg÷50,000=0.42μg/kg0.42μg/kg/day×50kgbodyweight=21.3μg/person/dayPDE為21.3μg/person/day某制劑100mg/day,環(huán)氧乙烷控制限度應(yīng)為0.021%（210ppm）。TTC法—甲磺酸酯（甲酯、乙酯等）以TTC1.5ug/日計(jì)算。某制劑300mg/日，甲磺酸酯控制限度應(yīng)為0.0005％（5ppm）。3)引入與Less-Than-Lifetime(LTL)暴露相關(guān)的可接受限度：基于TTC可接受的限度為1.5μg/day是假設(shè)患者終生服藥的基礎(chǔ)上得出的理論值，在LTL遺傳毒性雜質(zhì)限度的范圍應(yīng)為：

1.5μg/day×365days×70years（25,550days）

=38.3mg

設(shè)計(jì)出平均分配在累積暴露天數(shù)中的方法，對(duì)于臨床研究和上市藥物不同用藥時(shí)間可接受的限度（攝入量）：

474）含有多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)的限度要求：

基于TTC原理，當(dāng)原料藥中有含有多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)時(shí)，按照下所描述的進(jìn)行限制。