藥品注冊管理

第四章藥品注冊管理第一節(jié)藥品注冊概述第二節(jié)新藥注冊管理第三節(jié)進(jìn)口藥品、仿制藥品、非處方藥

的注冊管理第四節(jié)補充申請與藥品再注冊第五節(jié)藥品注冊有關(guān)規(guī)定與法律責(zé)任a.1937年磺胺酏劑事件

b.震驚世界的“藥害”——反應(yīng)停事件

1906年美國國會通過并頒布了第一部綜合性藥品管理法

律《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法》

未對藥品注冊提出要求1938年《食品、藥品和化妝品法》要求藥物必須經(jīng)過充

分安全性試驗1951年Durham-Humphrey修正案通過標(biāo)示要求的不同界定了處方藥與非處方藥20世紀(jì)60年代開始將藥品注冊納入法制化管理進(jìn)一步強調(diào)藥品的療效和安全性;1980年FDCA修正案20世紀(jì)90年代藥品注冊管理的進(jìn)展

新藥審評工作標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化發(fā)展;將新藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究列入注冊規(guī)定范圍我國藥品注冊管理的發(fā)展1978年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局發(fā)布《新藥管理辦法》（試行）1985年衛(wèi)生部發(fā)布《新藥審批辦法》1999年SDA修訂發(fā)布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》、《仿制藥品審批辦法》、《進(jìn)口藥品管理辦法》1999年SDA發(fā)布《藥品非臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）和《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）

2002年SDA發(fā)布《藥品注冊管理辦法》試行2003年SFDA修訂《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP），《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）2005年SFDA發(fā)布《藥品注冊管理辦法》2007年SFDA修訂發(fā)布《藥品注冊管理辦法》第一節(jié)藥品注冊管理概述藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性進(jìn)行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品決定的審批過程.它是我國藥品監(jiān)督管理的一項重要制度，藥品生產(chǎn)企業(yè)無論是生產(chǎn)新藥，還是已有標(biāo)準(zhǔn)藥品，都必須經(jīng)過藥品注冊這一過程。一、藥品注冊的概念藥品注冊1.新藥注冊2.仿制藥注冊3.進(jìn)口藥注冊4.補充申請5.藥品再注冊藥品注冊形式新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進(jìn)口藥品申請

指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。補充申請指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請。再注冊申請

指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請。藥品注冊是一種對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行事先控制的制度，它通過一系列嚴(yán)格的審查程序保證上市藥品必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)，滿足安全性、有效性要求。在具體的實踐過程中，通常都采取對藥品研究和開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用全過程控制來實現(xiàn)保證藥品質(zhì)量的目的。把握藥品質(zhì)量，確保用藥安全有效保障人民群眾用藥安全有效，體現(xiàn)我國參加世貿(mào)組織后藥品政策的調(diào)整，有利于促進(jìn)制藥工業(yè)和藥品國際貿(mào)易的發(fā)展。二、藥品注冊管理的意義鼓勵創(chuàng)新，促進(jìn)開發(fā)新藥加快審批進(jìn)度，促進(jìn)科學(xué)發(fā)展

三、藥品注冊管理機(jī)構(gòu)審批機(jī)構(gòu)——CFDA，主管全國，具體職權(quán)受理機(jī)構(gòu)國內(nèi)（生產(chǎn)），PFDA(形式審查)。具體職權(quán)國外（進(jìn)口），CFDA四、我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》簡介我國的藥品注冊制度主要體現(xiàn)在《藥品注冊管理辦法》中，現(xiàn)行辦法經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年6月18日局務(wù)會審議通過，自2007年10月1日起施行。第二節(jié)新藥與新藥注冊管理新藥的定義藥物臨床前研究與GLP藥物臨床研究與GCP新藥的申報與審批新藥監(jiān)測期的管理新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓藥物研發(fā)的漫長道路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項目組與計劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發(fā)動物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測試300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析一、新藥的定義

《藥品管理法實施條例》規(guī)定：“新藥，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品?！?/p>

《藥品注冊管理辦法》明確：“新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請，已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。”新藥管理范疇

a、新化合物首次作為藥物的物質(zhì)

b、仿制藥品

c、新的復(fù)方制劑和已上市藥品改變劑型、給藥途徑新藥注冊管理中藥、天然藥物注冊分為10類化學(xué)藥品注冊分為6類生物制品注冊分為15類預(yù)防用生物制品分14類二、新藥申報資料項目新藥申報資料包括四個部分綜述資料（6類）藥學(xué)研究資料（12類）藥理毒理研究資料（10類）臨床試驗資料（5類）新藥的一般誕生過程

√臨床前研究（GLP）√生產(chǎn)（GMP）臨床研究（GCP）使用√√上市流通（GSP)R&D三、藥物的臨床前研究與GLP

（preclinicalstudy）（一）內(nèi)容

文獻(xiàn)研究包括藥品名稱和命名依據(jù)，立題目的與依據(jù)。藥學(xué)研究

原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的試驗，藥品質(zhì)量試驗，藥品標(biāo)準(zhǔn)起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器有關(guān)試驗等。藥理、毒理研究一般藥理試驗，主要藥效學(xué)試驗、急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗等。試驗結(jié)果評價（二）藥品的命名（避免同物異名，異物同名）1、藥品名稱的主要類型A、藥品通用名稱（genericname）又稱藥品法定名稱（officialname）；B、藥品商品名稱（brandname）又稱專利名（proprietaryname）；《國際非專利名》(InternationalNonproprietaryNameforPharmaceuticalSubstances,INN)

2、藥品名稱包含的項目化學(xué)藥品的名稱包括通用名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音中藥材的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名中藥制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、英文名生物制品的名稱包括通用名、漢語拼音、英文名3、藥品命名原則科學(xué)化、系統(tǒng)化、簡單化

①藥品名稱讀音應(yīng)清晰易辨，全詞不宜過長，且應(yīng)避免與目前已經(jīng)使用的藥品相似；②屬于同一藥效類別的藥物，其名稱應(yīng)力求用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ怪@示這一關(guān)系；凡是易令病人從解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)和治療學(xué)角度猜測藥效的名稱，一般不應(yīng)采用。

已經(jīng)作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品商標(biāo)使用。（三）臨床前研究的要求

總體要求：執(zhí)行《GLP》1．從事藥物研究開發(fā)的機(jī)構(gòu)的要求2．研究用原料藥的規(guī)定3．境外藥物試驗研究資料的處理

4.

技術(shù)指導(dǎo)原則5.委托研究GLP的概念；實施日期非臨床研究：系指為評價藥品安全性,在實驗室條件下,用實驗系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復(fù)給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、致突變試驗、致癌試驗、各種刺激性試驗、依賴性試驗及與評價藥品安全性有關(guān)的其它毒性試驗?！端幬锓桥R床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號）于2003年6月4日經(jīng)SFDA局務(wù)會審議通過，自2003年9月1日起施行。2.實施GLP的目的為提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性,保障人民用藥安全。GLPGLP的適用范圍適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的非臨床安全性研究。從事非臨床研究的機(jī)構(gòu)必須遵循本規(guī)范。GLP的內(nèi)容：軟件硬件5.

GLP的實施與機(jī)構(gòu)認(rèn)證四、藥物的臨床研究（clinicalstudy）總體要求：執(zhí)行《GCP》（一）.臨床試驗分期及最低例數(shù)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期生物等效性試驗

I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。20~30例

II期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。100例III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。300例IV期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。

其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2000例生物等效性試驗用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。病例數(shù):18-24例1．申請新藥注冊－必須進(jìn)行臨床試驗2．申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品（仿制藥）注冊一般不需要進(jìn)行臨床試驗；需要進(jìn)行臨床試驗的：化學(xué)藥品一般進(jìn)行生物等效性試驗；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗。3．申請進(jìn)口藥品注冊按照國內(nèi)相應(yīng)藥品注冊類別要求進(jìn)行臨床試驗。4．藥品補充申請已上市藥品增加新的適應(yīng)癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進(jìn)行臨床試驗。（二）藥品注冊中需要進(jìn)行臨床研究的情況（三）場所（四）試驗備案－報CFDA；抄PFDA（五）試驗藥物制備——GMP使用——檢驗；申請人負(fù)責(zé)（六）資料報送嚴(yán)重ADR－24h實施期限——取得批件后，3年內(nèi)（七）保障受試者權(quán)益——義務(wù)（八）境外申請人在國內(nèi)的多中心試驗GCP的概念；實施日期臨床試驗（ClinicalTrial）：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第3號）2003年6月4日經(jīng)SFDA局務(wù)會審議通過，自2003年9月1日起施行。實施GCP的目的為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。GCPGCP的適用范圍藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。

凡進(jìn)行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規(guī)范執(zhí)行。

GCP的內(nèi)容新藥的一般誕生過程

√臨床前研究（GLP）√生產(chǎn)（GMP）臨床研究（GCP）使用√√上市流通（GSP)R&D五、新藥的申報與審批（一）新藥申報與審批程序

新藥注冊申報與審批包括了新藥臨床申報審批和新藥生產(chǎn)上市申報審批—“兩報兩批”（二）審批程序（圖4-1,4-2）

1、省FDA受理，資料形式審查，現(xiàn)場考察，抽檢2、將審查意見、考查報告、申報資料上交CFDA3、CFDA全面審核，發(fā)新藥證書、藥品批準(zhǔn)文號不同意檢驗報告省級藥品監(jiān)督管理部門藥檢所樣品檢驗新藥研制單位批準(zhǔn)檢驗報告書標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報告樣品新藥研制單位指定的藥檢所藥品檢驗復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥研制單位完成臨床前研究，申請臨床研究藥物臨床試驗批件同意完成臨床試驗申請新藥證書和生產(chǎn)申請人補充資料提供藥物實樣審批意見通知件《藥品注冊申請表》，臨床研究資料或變更補充資料藥品注冊批件新藥證書藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書現(xiàn)場檢查抽樣藥品批準(zhǔn)文號審批意見通知件不同意新藥臨床研究申報審批抽樣，資料形式審查、實地考察新藥生產(chǎn)上市申報審批審查意見考察報告申報材料省級藥品監(jiān)督管理部門《藥品注冊申請表》，申報資料藥品審評技術(shù)機(jī)構(gòu)技術(shù)審評資料形式審查、現(xiàn)場核查臨床研究藥品審評技術(shù)機(jī)構(gòu)有《藥品生產(chǎn)許可證》、符合生產(chǎn)條件者國家食品藥品監(jiān)督管理局（三）相關(guān)規(guī)定特殊審批（4類藥品，P71）聯(lián)合研制對報送材料的要求新藥的藥品說明書六、新藥監(jiān)測期

{3～5年，不批準(zhǔn)/不受理他人申請}七、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，是指新藥證書的持有者，將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，并由該藥品生產(chǎn)企業(yè)申請生產(chǎn)該新藥的行為。1.新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)規(guī)定2.新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請與審批新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓概念P77

條件｛轉(zhuǎn)讓方，受讓方｝有關(guān)規(guī)定一次性轉(zhuǎn)讓給一個藥品生產(chǎn)企業(yè)受讓方不得再次轉(zhuǎn)讓監(jiān)測期內(nèi)藥品不得轉(zhuǎn)讓程序共同提出申請（向受讓方省局）初審（省局）批準(zhǔn)（CFDA）（發(fā)給《藥品補充申請批件》，藥品批準(zhǔn)文號）

第三節(jié)進(jìn)口藥品、仿制藥以及非處方藥的注冊管理一、仿制藥品的申報與審批1．申請仿制藥品注冊的條件申請人應(yīng)具有《藥品生產(chǎn)許可證》和GMP認(rèn)證證書。“兩證”2．已有藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊中的臨床研究一般不需要臨床試驗3．申報與審批程序（P76）二、進(jìn)口藥品注冊管理1.申請進(jìn)口的藥品的要求

藥品、廠商2.進(jìn)口藥品的申報與審批程序

與新藥審批的區(qū)別：a、直接向CFDA申報

b、由中國藥品生物制品檢定所注冊檢驗

c、批準(zhǔn)核發(fā)《進(jìn)口藥品注冊證書》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證書》三、進(jìn)口藥品分包裝的申報與審批1.申請進(jìn)口藥品分包裝，應(yīng)當(dāng)符合要求2.進(jìn)口藥品分包裝的申請與審批程序3.進(jìn)口分包裝藥品的說明書和包裝標(biāo)簽4.質(zhì)量責(zé)任（1）定義：大包改小包或進(jìn)行外包（2）要求：6點（3）注冊程序

PFDA初審→CFDA核發(fā)批準(zhǔn)文號（4）有關(guān)規(guī)定：P159（4點）2、有關(guān)要求（1）申請進(jìn)行分包裝的藥品已經(jīng)取得了《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；（2）該藥品應(yīng)當(dāng)是中國境內(nèi)尚未生產(chǎn)的品種，或者雖有生產(chǎn)但是不能滿足臨床需要的品種；（3）同一制藥廠商的同一品種應(yīng)當(dāng)由一個藥品生產(chǎn)企業(yè)分包裝，分包裝的期限不得超過《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期；（4）除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應(yīng)當(dāng)已在境外完成內(nèi)包裝；（5）接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)持有《藥品生產(chǎn)許可證》。進(jìn)口裸片、膠囊申請在國內(nèi)分包裝的，接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)當(dāng)持有與分包裝的劑型相一致的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書；（6）申請進(jìn)口藥品分包裝，應(yīng)當(dāng)在該藥品《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期屆滿前1年以前提出。四、OTC的注冊審批要點：已有國家標(biāo)準(zhǔn)的OTC；新的OTC已上市的OTC改變劑型，其它不變者一般不需臨床試驗；口服固體制劑應(yīng)進(jìn)行BE.。由上市的OTC組合成的新復(fù)方制劑必要時臨床試驗。經(jīng)臨床驗證滿足要求的（轉(zhuǎn)為）已批準(zhǔn)的OTC若不適合作OTC，則轉(zhuǎn)為處方藥。進(jìn)口藥屬OTC者，按進(jìn)口藥注冊程序

新藥證書完成臨床試驗并通過審批的新藥，由CFDA批準(zhǔn)，發(fā)給新藥證書（法29）藥品批準(zhǔn)文號（國藥準(zhǔn)字….）生產(chǎn)新藥或者已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的，須經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，并發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號；藥品生產(chǎn)企業(yè)取得藥品批準(zhǔn)文號后，方可生產(chǎn)該藥品（法31