愛愛醫(yī)資源-免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及機(jī)制

第13章

特異性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其機(jī)制2023/2/11特異性獲得性排他性多樣性記憶性轉(zhuǎn)移性耐受性特異性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)2023/2/12免疫應(yīng)答的特異性2023/2/13表現(xiàn)分子基礎(chǔ)TCR和BCR（Ig）的多樣性2023/2/14高變區(qū)鉸鏈區(qū)骨架區(qū)VC2023/2/15Ig胚系基因結(jié)構(gòu)502023/2/16Ig基因的表達(dá)2023/2/17重組信號序列和環(huán)出2023/2/18Ig類別轉(zhuǎn)換2023/2/19膜型和分泌型的表達(dá)2023/2/110BCR和TCR的功能性基因片段數(shù)2023/2/111BCR、TCR多樣性的機(jī)制1、編碼基因的多樣性2、組合多樣性3、連接多樣性4、體細(xì)胞高頻突變2023/2/112免疫耐受2023/2/113

免疫無應(yīng)答——在某些情況下，機(jī)體接受某種抗原刺激后不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，這種狀態(tài)稱之，也稱為負(fù)免疫應(yīng)答。2023/2/114免疫原免疫原免疫反應(yīng)

+++4-6周7-14天免疫正應(yīng)答耐受原免疫原4-6周7-14天免疫負(fù)應(yīng)答2023/2/115可分為非特異性和特異性兩類：1、非特異性免疫無應(yīng)答（免疫抑制）：機(jī)體對任何抗原刺激均不應(yīng)答或反應(yīng)減弱。原因：⑴遺傳所致免疫系統(tǒng)缺陷或免疫功能障礙⑵后天應(yīng)用免疫抑制劑2023/2/1162、免疫耐受（immunetolerance）（特異性免疫無應(yīng)答）：指機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后引起的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。機(jī)體只是對該種抗原產(chǎn)生免疫耐受，而對其它抗原的刺激具有正常的免疫應(yīng)答能力。引起免疫耐受的抗原稱為耐受原。2023/2/117一、耐受現(xiàn)象及特性

㈠天然免疫耐受

天然免疫耐受出生即存在，最常見于機(jī)體對自身組織成分的不應(yīng)答狀態(tài)，即自身耐受。一般可維持終生。在胚胎期接觸同種異型抗原所致免疫耐受現(xiàn)象。2023/2/118圖異卵雙生小牛Owen于1945年發(fā)現(xiàn)異卵雙胎小牛胎盤血管互相融合，出生后體內(nèi)均存在兩種不同血型的紅細(xì)胞，即形成紅細(xì)胞嵌合體，并互不排斥。2023/2/119㈡人工誘導(dǎo)的免疫耐受可通過人工給予非己抗原誘導(dǎo)而形成。Medawar等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)當(dāng)體內(nèi)的免疫細(xì)胞處于發(fā)育階段，人工可誘導(dǎo)其對“非己”抗原產(chǎn)生耐受，即在新生期及成年期也可能誘導(dǎo)耐受的形成。2023/2/120圖特異性免疫耐受的形成2023/2/121天然BSA耐受可溶性BSADresser證明成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受胚胎鼠成年鼠耐受2023/2/1221、耐受是抗原特異性的2、未成熟的淋巴細(xì)胞容易誘導(dǎo)耐受3、耐受性的維持需要耐受原的持續(xù)存在4、成熟的淋巴細(xì)胞在一定條件下也可誘導(dǎo)耐受㈢免疫耐受的一般特點(diǎn)2023/2/123二、誘導(dǎo)免疫耐受的條件

㈠抗原因素1、抗原類型耐受原：小分子、可溶性、單體、表位密度高免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2023/2/124Ab離心單體Ab抗原類型：單體蛋白易誘導(dǎo)耐受天然BSA2023/2/1252、抗原劑量TI抗原：高劑量→B細(xì)胞耐受TD抗原：低劑量→不足以激活T、B細(xì)胞（低帶耐受）高劑量→誘導(dǎo)TS細(xì)胞活化（高帶耐受）2023/2/126圖抗原劑量與免疫耐受2023/2/127低帶耐受高帶耐受參與細(xì)胞TT、B產(chǎn)生速度快慢持續(xù)時間長短抗原種類TD抗原TD、TI抗原低帶與高帶耐受的主要特征2023/2/1283、抗原注射途徑：靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4、抗原持續(xù)時間：抗原性質(zhì)：有生命、無生命抗原（是否容易降解）多次反復(fù)注射耐受原2023/2/129口服抗原易致局部粘膜免疫，但導(dǎo)致全身耐受2023/2/130㈡機(jī)體因素1、種系（遺傳）免疫耐受的誘導(dǎo)和維持可因動物種屬和品系的不同而異。大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類2023/2/1312、免疫系統(tǒng)狀態(tài)

免疫系統(tǒng)的成熟度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)免疫耐受。2023/2/132

中樞耐受——指在胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受——指成熟的T及B細(xì)胞在外周淋巴器官遇到內(nèi)源性或外源性抗原，產(chǎn)生的免疫不應(yīng)答狀態(tài)。三、免疫耐受的形成機(jī)制2023/2/133㈠中樞耐受1、Burnet的克隆清除學(xué)說（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。2023/2/134圖克隆清除學(xué)說示意圖2023/2/135可分為三個階段：①TCR基因重排②陽性選擇③陰性選擇2、機(jī)制⑴T細(xì)胞的發(fā)育2023/2/136T細(xì)胞受體基因重排始祖T細(xì)胞為CD4－、CD8－雙陰性細(xì)胞，表型為TCR－、CD2－、CD3－、CD4－、CD8－；在胸腺皮質(zhì)區(qū)微環(huán)境作用下，細(xì)胞表達(dá)TCR、CD2、CD3分子，稱為前T細(xì)胞；并進(jìn)一步發(fā)育為CD4、CD8雙陽性細(xì)胞，表型為TCR＋、CD2＋、CD3＋、CD4＋、CD8＋，稱為雙陽性未成熟T細(xì)胞。2023/2/137陽性選擇當(dāng)雙陽性未成熟T細(xì)胞與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面的MHC-Ⅰ類或Ⅱ類分子發(fā)生有效的結(jié)合時，該細(xì)胞就被選擇而能繼續(xù)發(fā)育，成為具有TCRCD4＋或TCRCD8＋的單陽性細(xì)胞（SP）；否則即發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。通過陽性選擇使SP細(xì)胞獲得識別抗原肽-MHC-Ⅱ類或Ⅰ類分子復(fù)合物的能力。這也是T細(xì)胞識別抗原時受MHC限制的原因。2023/2/138陰性選擇在胚胎發(fā)育過程中，機(jī)體自身抗原成分與樹突狀細(xì)胞表面MHC-Ⅰ類或Ⅱ類分子結(jié)合形成復(fù)合物。若經(jīng)過陽性選擇的SP細(xì)胞能通過TCR特異性識別樹突狀細(xì)胞表面的自身抗原肽-MHC-Ⅱ類或Ⅰ類分子的復(fù)合物，則該細(xì)胞停止發(fā)育。只有那些不能與樹突狀細(xì)胞表面自身抗原肽-MHC-Ⅱ類或Ⅰ類分子復(fù)合物結(jié)合的SP細(xì)胞，才能離開胸腺繼續(xù)發(fā)育為具有識別非己抗原能力的成熟T細(xì)胞。2023/2/139圖T細(xì)胞在胸腺中的陽性選擇和陰性選擇示意圖2023/2/140

成熟T細(xì)胞的特點(diǎn)：①一個T細(xì)胞只有一種TCR，能特異性識別相應(yīng)抗原肽；②通過陽性選擇，在識別抗原時受MHC限制；③通過陰性選擇，對自身抗原耐受。2023/2/141⑵B細(xì)胞在骨髓的陰性選擇①受體編輯接觸膜型自身抗原→輕鏈基因重排→BCR結(jié)構(gòu)改變②克隆失能接觸可溶性自身抗原→產(chǎn)生抑制信號→抑制mIgM表達(dá)2023/2/142T、B細(xì)胞的陰性選擇使正常機(jī)體得以建立針對自身抗原的中樞免疫耐受。

若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。3、意義2023/2/143㈡外周耐受胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞并不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原或低親和力的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞→針對自身組織特異性抗原的T/B細(xì)胞克隆未被消除（輸至外周）。2023/2/1441、克隆忽略（clonalignorance）指自身反應(yīng)T、B細(xì)胞未能察覺自身抗原。原因：缺乏第一活化信號⑴自身抗原濃度過低或免疫原性太弱；⑵不能被自身APC加工、提呈；⑶位于免疫隔離部位（腦、眼前房、睪丸、胸腺等）。2023/2/1452、克隆失能（clonalanergy）T細(xì)胞：缺乏第二活化信號⑴表達(dá)自身抗原的組織細(xì)胞無或低表達(dá)共刺激分子；⑵T細(xì)胞表面表達(dá)抑制性受體（CTLA-4）。

B細(xì)胞：可溶性抗原占據(jù)mIgM＞5%→mIgM表達(dá)下調(diào)→B細(xì)胞失能2023/2/1462023/2/147圖CTLA-4對T細(xì)胞活化的反饋性調(diào)節(jié)激活抑制ITAMITIMB7CD28TCRCD324hB7CTLA-4TCRCD32023/2/1483、耐受分離（splittolerance）

指由于T、B細(xì)胞誘導(dǎo)耐受的閾值不同，當(dāng)針對特定自身抗原的T細(xì)胞產(chǎn)生耐受時，B細(xì)胞仍存在，但后者因缺乏前者的輔助而不會被激活。2023/2/149*現(xiàn)象：在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，外周成熟T細(xì)胞接觸自身抗原后，能通過凋亡機(jī)制導(dǎo)致自身反應(yīng)性細(xì)胞的清除。*機(jī)制：Fas/FasL途徑介導(dǎo)的活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）是維持外周T細(xì)胞耐受的主要機(jī)制。4、克隆清除2023/2/150圖活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡2023/2/151圖Fas-FasL誘導(dǎo)的凋亡2023/2/1525、機(jī)體抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制⑴抑制性調(diào)節(jié)因子：TGF-β、IL-10⑵發(fā)揮抑制作用的調(diào)節(jié)細(xì)胞：Th3、CD4+CD25+Tr⑶免疫偏離2023/2/153⑷獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫細(xì)胞表面的抗原受體具有獨(dú)特型表位，可在自體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，稱為抗獨(dú)特型抗體（Ab2）?？躬?dú)特型抗體作為一種負(fù)反饋因素，對Ab1的分泌起抑制作用。然后，大量抗抗體的產(chǎn)生，又可以誘發(fā)出抗抗抗體（Ab3），如此反復(fù)，構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。2023/2/154T、B細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受的不同特點(diǎn)耐受形成較易較難耐受誘導(dǎo)期較短（1-2天）較長（約70天）耐受維持時間較長（~150天）較短（~50天）誘導(dǎo)抗原種類TD抗原TD和TI抗原TD抗原高劑量可耐受可耐受TI抗原高劑量不耐受可耐受主要耐受機(jī)制中樞克隆清除克隆流產(chǎn)低劑量可耐受不耐受低劑量不耐受不耐受T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受外周缺乏共刺激分子抑制mIgM表達(dá)2023/2/1