醫(yī)學(xué)微生物課件細(xì)菌的耐藥性

醫(yī)學(xué)微生物學(xué)

medicalmicrobiology

1第五章細(xì)菌的耐藥性第一節(jié)抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制抗生素（antibiotic）：

微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它微生物的產(chǎn)物。有天然和人工半合成兩類。2按生物來源分類

1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素:

如多粘菌素。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素:

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素:

放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。3表6-1抗菌藥物的主要作用部位(作用機(jī)制)喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成蛋白合成細(xì)胞膜細(xì)胞壁三、抗菌藥物的作用機(jī)制4第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制耐藥性（drugresistance）是指細(xì)菌對藥物所具有的相對抵抗性。耐藥性的程度：以該藥對細(xì)菌的最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）表示。5一、細(xì)菌耐藥性的分類固有耐藥性（intrinsicresistance）:細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。如:細(xì)菌對兩性霉素B耐藥。獲得耐藥性（acquiredresistance）:染色體突變質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性整合子介導(dǎo)的耐藥性多重耐藥性（multipledrugresistance）：細(xì)菌同時對多種作用機(jī)制不同或結(jié)構(gòu)完全各異的抗菌藥物具有耐藥性。

6細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制（一）

鈍化酶(modifiedenzyme)的產(chǎn)生:beta-內(nèi)酰胺酶水解beta-內(nèi)酰胺環(huán).

E.coliP.aeruginosa7（二）藥物作用靶位的改變:青霉素結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)肽酶)構(gòu)型變化,青霉素?zé)o法與其結(jié)合.如耐甲氧西林金葡(methincillin-resistantstaphylococcusaureus,MRSA)

轉(zhuǎn)肽酶催化五肽交聯(lián)橋的形成,青霉素抑制轉(zhuǎn)肽酶,從而抑制交聯(lián)橋和細(xì)胞壁的形成N-乙酰葡糖胺N-乙酰胞壁酸溶菌酶作用點(-1,4glycosidicbond)8（三）抗菌藥物的滲透障礙:細(xì)胞壁通透性的改變.如:生物膜保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用.9(四)主動外排機(jī)制:使得菌體內(nèi)藥物濃度不足TM:transmembraneanchor,GT:glycosyltransferasedomain,TP:transpeptidasedomain10抗菌藥物的作用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系:臨床不合理的用藥,使原來很少比例的耐藥菌被保留下來,并不斷擴(kuò)大.11第三節(jié)細(xì)菌耐藥性的防治合理使用抗菌藥物(參照藥敏結(jié)果)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度加強(qiáng)藥政管理(嚴(yán)格農(nóng)牧業(yè)用藥)新抗菌藥物的研制破壞耐藥基因(質(zhì)粒)12InfectionandImmunityofBacteria

第六章細(xì)菌感染與免疫

13第一節(jié)正常菌群與機(jī)會致病菌第二節(jié)細(xì)菌的致病作用第三節(jié)宿主的免疫防御機(jī)制第四節(jié)感染的發(fā)生與發(fā)展第五節(jié)醫(yī)院感染14生態(tài)學(xué)：生物環(huán)境微生態(tài)學(xué)：微生物宿主（環(huán)境）醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)：人體正常菌群正常菌群特定條件條件致病菌（機(jī)會致病菌）條件致病性感染（機(jī)會性感染）多見于醫(yī)院內(nèi)感染15

自然界中廣泛存在著多種多樣的微生物。正常人的體表及其外界相通的腔道中存在不同種類和數(shù)量的微生物，當(dāng)人體免疫功能正常時，這些微生物對宿主無害，有些對人還有利，稱為正常微生物群，通稱正常菌群(normalflora)（1014）。

寄生部位：皮膚、口腔、鼻咽腔、外耳道、眼結(jié)膜、胃、腸道、尿道、陰道，但是血液及組織器官正常情況下是無菌的.第一節(jié)正常菌群與機(jī)會致病菌16

正常菌群的生理學(xué)意義：生物拮抗受體競爭（占位性保護(hù)）代謝產(chǎn)物的抑制作用營養(yǎng)競爭營養(yǎng)作用合成維生素供人體利用17免疫作用抗衰老作用

雙歧桿菌、乳桿菌及腸球菌等產(chǎn)生過氧化物歧化酶（SOD），消除自由基（02-）毒性，抗氧化損傷，抗衰老抗原刺激促進(jìn)宿主免疫器官發(fā)育成熟持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答結(jié)果:對有交叉抗原的致病菌抑制殺滅作用18人體各部位的微生態(tài)系口腔微生態(tài)系:300多種細(xì)菌,鏈球菌為主.唾液鏈球菌(S.salivarius)最常見.腸道微生物:占人體微生物總量的80%，以細(xì)菌為主.厭氧菌：需氧菌=100-1000：119二、條件致病菌(opportunisticpathogen)條件致病菌:有些菌在正常情況下并不致病,在某些條件下可以致病.

條件:寄居部位的改變宿主免疫功能低下菌群失調(diào),如:長期大量應(yīng)用抗生素20三微生態(tài)平衡與失調(diào)微生態(tài)平衡:指正常微生物群、宿主與外部環(huán)境處于動態(tài)平衡。影響因素：宿主因素（年齡、飲食、激素水平等）正常微生物群（定位、定性、定量）外界環(huán)境21微生態(tài)失調(diào)：指正常微生物群之間及正常微生物群與宿主之間的平衡，在外界環(huán)境影響下被破壞，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合。誘發(fā)因素使用抗生素正常菌群寄居部位轉(zhuǎn)移（外科手術(shù)、腔鏡檢查等）機(jī)體免疫功能下降22第二節(jié)細(xì)菌的致病機(jī)制致病菌微生物,病原微生物,病原體（pathogen）：能引起感染或宿主疾病的微生物。致病性(pathogenicity)

：病原微生物能引起感染的能力或性質(zhì)。毒力(virulence)：致病菌的可量化的致病性,反映了致病性的強(qiáng)弱。毒力常用半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)或半數(shù)感染量(medianinfectivedose,ID50)表示。在一定條件下能引起50%動物死亡或感染需要的最小微生物數(shù)或毒素量。23細(xì)菌的毒力包括:侵襲力:致病菌能突破宿主屏障、進(jìn)入機(jī)體定植、繁殖擴(kuò)散的能力,包括:粘附素（菌毛、磷壁酸等）,莢膜,侵襲性物質(zhì)(酶或蛋白),細(xì)菌生物膜.侵襲力毒素莢膜粘附素侵襲性物質(zhì)外毒素(exotoxin)內(nèi)毒素(endotoxin)細(xì)菌生物膜24http:///~kbilecen/research.html單個散在的吸附形成微菌落：同一種細(xì)菌繁殖后形成肉眼不可見的 細(xì)菌集團(tuán)，通過菌體表面黏附性物質(zhì) 將菌細(xì)胞粘連在一起的“家族”形成細(xì)菌的生物膜：以微菌落為基本單位，由不同 種屬的細(xì)菌共同形成“社區(qū)”:如:齲齒,人工關(guān)節(jié)表面.對膜內(nèi)細(xì)菌起保護(hù)作用.生物膜的形成25細(xì)菌的毒素

包括:外毒素,內(nèi)毒素1外毒素（exotoxin）來源：主要由G+菌和少數(shù)G－菌合成及分泌的毒性蛋白質(zhì)產(chǎn)物.26外毒素的特征：

毒性蛋白質(zhì)，大多A—B型毒素；

A亞單位（毒性部分）：具有抗原性.

B亞單位（結(jié)合部分）：具有靶細(xì)胞的親和性.毒性作用強(qiáng)，具有選擇性；對理化因素不穩(wěn)定；抗原性強(qiáng)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，甲醛脫毒形成類毒素；www.bmb.leeds.ac.uk/mbiologyModificationoftoxintotoxoid.From:DrAbdulGhaffar27內(nèi)毒素（endotoxin）來源：

G－菌細(xì)胞壁的脂多糖成分,菌體破解釋放出來.特征：

僅見于G－菌；化學(xué)性質(zhì)為LPS,

理化性質(zhì)穩(wěn)定,160oC2-4h破壞；毒性作用相對較弱，無選擇性；抗原性較弱，不能人工處理為類毒素。28內(nèi)毒素的生物學(xué)作用：

致熱反應(yīng)；白細(xì)胞反應(yīng)；數(shù)目增多；內(nèi)毒素血癥與休克(DIC)；

29外毒素與內(nèi)毒素的主要區(qū)別區(qū)別要點外毒素內(nèi)毒素來源G+,少部G-G-存在部分從活菌分泌出，少數(shù)菌崩解后釋放細(xì)胞壁組分，菌裂解后釋放化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性60-80℃,30min破壞160℃，2-4h才被破壞毒性作用強(qiáng)，對組織器官有選擇性毒害效應(yīng)，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱，各菌的毒性效應(yīng)大致相同，引起發(fā)熱、白細(xì)胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC等抗原性強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素；甲醛液處理脫毒形成類毒素弱，甲醛處理不形成類毒素30超抗原(superantigen):微生物產(chǎn)生的某些蛋白具有激活免疫反應(yīng)的高度生物學(xué)活性，以產(chǎn)生大量T細(xì)胞和細(xì)胞因子為特征,主要表現(xiàn)為致病作用，這些毒素抗原稱為超抗原。如:金葡的腸毒素,毒性休克綜合征毒素;鏈球菌的猩紅熱毒素.31感染的發(fā)生,除毒力物質(zhì)外:還需足夠的數(shù)量:細(xì)菌的毒力越強(qiáng),所需菌量越小.適宜的侵入途徑:呼吸道;消化道.32第三節(jié)細(xì)菌感染的發(fā)生與發(fā)展感染來源外源性感染(exogenousinfection)：感染的細(xì)菌來源于宿主體外病人帶菌者TyphoidMary病畜和帶菌動物內(nèi)源性感染(endogenousinfection)：感染的細(xì)菌來源于自身體內(nèi)或體表:正常菌群,或潛伏感染的致病菌一、感染的來源33呼吸道消化道皮膚（創(chuàng)傷）節(jié)肢動物性傳播——性傳播性疾?。╯exuallytransmitteddiseases，STD）多途徑感染傳播途徑34感染的類型隱性感染（inapparent

infection）當(dāng)機(jī)體抗感染免疫功能正常,或病原菌數(shù)量少,毒力弱,感染后機(jī)體損害較輕，宿主不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀。顯性感染（apparentinfection）

當(dāng)機(jī)體抗感染免疫力相對較弱，或病原菌數(shù)量多,毒力強(qiáng)，宿主機(jī)體受到不同程度的損害，出現(xiàn)明顯臨床癥狀和體征。35顯性感染（apparentinfection）急性感染（acuteinfection）:發(fā)病突然,病程數(shù)日至數(shù)周.如:霍亂弧菌.

36

慢性感染（chronicinfection）:病程緩慢,持續(xù)數(shù)月或數(shù)年.如:結(jié)核桿菌

37對于全身性感染,常有下列情況:毒血癥（toxemia）病原菌在局部生長繁殖，但不侵入血循環(huán)，但其產(chǎn)生的外毒素入血,損害特定靶器官,引起特殊的毒性癥狀,如:破傷風(fēng)。內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）革蘭陰性菌死亡崩解后釋放大量內(nèi)毒素，入血而引起全身中毒癥狀.38菌血癥（bacteremia）血中有菌。如:病原菌由原發(fā)部位一過性或間斷性入血，到達(dá)其他部位繼續(xù)繁殖。敗血癥（septicemia）病原菌侵入血流并在血中大量繁殖,產(chǎn)生大量毒性產(chǎn)物，引起全身中毒癥狀。膿毒血癥（pyemia）

化膿性細(xì)菌侵入血流，在其中大量繁殖，并通過血流擴(kuò)散到其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶所引起的癥狀.39帶菌狀態(tài):有時致病菌在顯性或隱性感染后并未立即消失,在體內(nèi)繼續(xù)留存一段時間,與機(jī)體免疫力處于相對平衡狀態(tài),稱帶菌狀態(tài).該宿主稱帶菌者.感染的輕重除取決于致病菌和宿主外,環(huán)境因素和社會因素也有明顯影響.冬季易發(fā)呼吸系統(tǒng)感染戰(zhàn)亂易發(fā)傳染病40第四節(jié)抗感染免疫非特異性免疫（天然免疫）屏障結(jié)構(gòu)吞噬細(xì)胞體液因素皮膚與粘膜血腦屏障胎盤屏障補(bǔ)體溶菌酶防御素

特異性免疫（獲得性免疫））體液免疫細(xì)胞免疫41一、非特異性免疫機(jī)制（一）屏障結(jié)構(gòu)皮膚與黏膜屏障:機(jī)械阻擋、呼吸道纖毛運(yùn)動等;分泌殺菌物質(zhì)(汗腺分泌的乳酸);菌群拮抗作用血腦屏障:軟腦膜+脈絡(luò)膜+腦毛細(xì)血管+星狀膠質(zhì)細(xì)胞胎盤屏障:

母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜+胎兒絨毛膜(3個月后完善)（二）吞噬細(xì)胞大吞噬細(xì)胞：血液中單核細(xì)胞和組織中巨噬細(xì)胞小吞噬細(xì)胞：血液中中性粒細(xì)胞吞噬殺傷過程：趨化→接觸→吞入→殺滅與消化42Phagocytosisandkillingofbacteria.Bacteriaarebounddirectlyorareopsonizedbymannose-bindingprotein,immunoglobulinG(IgG)and/orC3breceptorspromotingtheiradherenceanduptakebyphagocytes.Withinthephagosome,oxygen-dependentandoxygen-independentmechanismskillanddegradethebacteria.NADPH,reducedformofnicotinamide-adeninedinucleotidephosphate.

43AlveolarmacrophagephagocytosisofE.coliontheoutersurfaceofabloodvessel(lungpleuralcavity).?Dr.DennisKunkel/VisualsUnlimited4445殺傷機(jī)制依氧殺菌機(jī)制①呼吸爆發(fā)攝入細(xì)菌后，吞噬細(xì)胞產(chǎn)生:活性氧中介物（ROI）：H2O2、O2-、OH-、1O2等活性氮中介物（RNI）：NO、NO2-、NO3-等

對細(xì)菌均有直接毒性作用（破壞細(xì)菌的DNA、蛋白質(zhì)和膜脂類）46②髓過氧化物酶（MPO）：，與H2O2及氯化物的共同參與，對細(xì)菌、真菌等具有強(qiáng)大殺傷活性。非依氧殺菌機(jī)制酸性作用：糖分解產(chǎn)酸而導(dǎo)致pH下降，抑制細(xì)菌生長而殺菌,并為水解酶提供了合適的條件。溶酶體酶及殺菌蛋白：溶菌酶、乳鐵蛋白、蛋白水解酶、核酸酶、酯酶等，對細(xì)菌有殺傷、消化、分解作用。47吞噬作用的后果完全吞噬：病原體在吞噬溶酶體內(nèi)被殺滅、消化、排除殘渣的過程。（5-10分鐘死亡，30-60分鐘破壞）不完全吞噬：只被吞噬，卻不被殺死。對機(jī)體不利:病原體得以保護(hù)、不受抗體、藥物的作用.病原體在吞噬細(xì)胞內(nèi)增殖，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞死亡.隨吞噬細(xì)胞游走造成更廣泛的擴(kuò)散.組織損傷:吞噬過程中，溶酶體酶也能破壞鄰近的正常組織，造成組織損傷和炎癥反應(yīng)。48（三）體液因素補(bǔ)體:調(diào)理,溶菌.溶菌酶:存在于血清,唾液,淚液,乳汁.主要作用于G+菌.防御素:多肽,破壞胞外菌細(xì)胞膜.49S.aureus肽聚糖(peptidoglycan):聚糖骨架、四肽側(cè)鏈、五肽交聯(lián)橋.轉(zhuǎn)肽酶催化五肽交聯(lián)橋的形成,青霉素抑制轉(zhuǎn)肽酶,從而抑制交聯(lián)橋和細(xì)胞壁的形成溶菌酶作用點(-1,4glycosidicbond)N-乙酰葡糖胺N-乙酰胞壁酸50二、特異性免疫（一）體液免疫——抗體的作用1.抑制病原體黏附2.調(diào)理吞噬作用3.中和細(xì)菌外毒素4.抗體和補(bǔ)體的聯(lián)合溶菌作用5.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）（二）細(xì)胞免疫細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）直接殺傷靶細(xì)胞Th1產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)揮作用:IFN,IL-2（三）黏膜免疫:

產(chǎn)生sIgA阻止病原體從黏膜入侵51三、抗細(xì)菌感染免疫的特點(一)、抗胞外菌感染的免疫胞外菌:指寄生在宿主細(xì)胞外的組織間隙和血液、淋巴液和組織液中的細(xì)胞。如葡萄球菌.靠非特異免疫;但主要是體液免疫發(fā)揮作用吞噬作用(非特異)抗體和補(bǔ)體的作用:阻止細(xì)菌定植（黏附）調(diào)理吞噬激活補(bǔ)體溶菌中和細(xì)菌外毒素細(xì)胞免疫（Th2）:

輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體;產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)吞噬.