抗動脈粥樣硬化藥盛艷梅

抗動脈粥樣硬化藥盛艷梅動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌癥21%心血管疾病50%糖尿病3%瘧疾2%慢性呼吸道疾病11%結(jié)核病8%中國每年有300萬人死于CVD（占總死亡的50%）2021/4/2722大綱要求1.熟悉抗動脈粥樣硬化藥的藥物分類、常用代表藥(HMG-CoA還原酶抑制劑、考來烯胺、普羅布考)的藥理作用及應(yīng)用。2.了解各類抗動脈粥樣硬化藥的不良反應(yīng)，血脂、脂蛋白的分類及高脂蛋白血癥的分型。2021/4/273概述動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制血脂、高脂血癥分型抗動脈粥樣硬化藥分類

2021/4/274動脈粥樣硬化（AS）一.AS（atherosclerosis）概述:1.AS是心腦血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ);其并發(fā)癥是人口死亡的主要原因之一。AS的發(fā)生，有許多誘發(fā)因素，繼續(xù)發(fā)展，則有可能發(fā)生心、腦、腎動脈的痙攣、栓塞；冠心病的基本病變就是冠狀動脈粥樣硬化；已成為我國成人死亡率最高的疾病之一。2021/4/2752.動脈粥樣硬化（AS）的進(jìn)展非常緩慢；

AS的開始（植根）于青少年→病變發(fā)展在中年→病情發(fā)生在晚年；2021/4/276

病因：遺傳、肥胖、糖尿病，高血壓、吸煙、高脂血癥。

高脂血癥：主要原因之一，高脂血癥對發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊是關(guān)鍵性的，斑塊增長可以妨礙血流，可導(dǎo)致血管阻塞及心肌梗死。2021/4/2773.發(fā)病機(jī)制未明：

脂肪浸潤學(xué)說：

脂質(zhì)代謝失?！獫{中的膽固醇、甘油三脂、磷脂等脂質(zhì)沉積在動脈內(nèi)膜上→與其他成分一起形成粥樣斑塊→造成動脈管腔狹窄，同時動脈壁增厚、硬化。損傷反應(yīng)學(xué)說：血小板聚集和血栓形成學(xué)說：2021/4/278血脂化驗單中的常見術(shù)語(1)TC:這是總膽固醇(TotalCholesterol)的英文縮寫,它代表的是血中所有的膽固醇。(2)TG:這是甘油三酯(Triglyceride)英文的縮寫,代表了血中所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C:這是低密度脂蛋白-膽固醇(LowDensityLipoprotein-Cholesterol)的英文縮寫。低密度脂蛋白中含有較高的膽固醇，因此是一項目前最受重視的血脂指標(biāo)。(4)HDL-C:這是高密度脂蛋白-膽固醇（HighDensityLipoprotein-Cholesterol）的英文縮寫，反映血中高密度脂蛋白的濃度。高密度脂蛋白是一項比較特殊的指標(biāo)，它升高是一件好事，而過低則會增加心血管病的危險性。2021/4/279

二.血脂的概述:1.血脂是血漿或血清中所含的脂類;2.包括:(1).膽固醇膽固醇酯總膽固醇

(Ch)游離膽固醇(TC)(2).甘油三脂(TG)-又稱:三酰甘油

(3).磷脂(PL)(4).游離脂肪酸(FFA)2021/4/27103.血脂的轉(zhuǎn)運(yùn):(1).血脂與載脂蛋白（apo）結(jié)合→形成脂蛋白（LP）→才能溶于血漿，并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝；(2).

脂蛋白是由蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂等組成的復(fù)合體;(3).含膽固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高2021/4/27114.利用超速離心法，脂蛋白LP可分為：

(1).乳糜微粒（CM）；

(2).極低密度脂蛋白（VLDL）；

(3).中間密度脂蛋白（IDL）；

(4).低密度脂蛋白（LDL）；

(5).高密度脂蛋白（HDL）。

2021/4/27125.意義:血脂在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)，與載脂蛋白(apo)相結(jié)合→形成脂蛋白；當(dāng)代謝發(fā)生紊亂→脂蛋白比例失調(diào)→則發(fā)生高脂蛋白血癥;但并非所有的脂蛋白升高都是促進(jìn)動脈粥樣硬化(AS)病變的發(fā)生、發(fā)展的；有的脂蛋白升高→促進(jìn)、加重AS的；有的脂蛋白升高→起降低血脂作用→抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL）；∴現(xiàn)在，將降血脂藥更名為調(diào)血脂藥；2021/4/2713

AS的危險因子---促進(jìn)、加重AS的:(1).血漿中濃度高于正常值為高脂蛋白血癥→易致動脈粥樣硬化(AS)者；

極低密度脂蛋白（VLDL）;

中間密度脂蛋白（IDL）;

低密度脂蛋白（LDL）;

載脂蛋白(apo)B

∵VLDL(極低密度脂蛋白)中含有較多載脂蛋白(apo)B-;2021/4/2714(2).血漿中濃度低于正常者，也是AS的危險因子包括：

高密度脂蛋白(HDL)；載脂蛋白(apo)

A；

∵高密度脂蛋白(HDL)中含有較多載脂蛋白(apo)-A;2021/4/2715概述高脂血癥分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ⅠCMTCTGⅡaLDLTCⅡbVLDLLDLTCTGⅢIDLTCTGⅣVLDLTGⅤCMVLDLTCTG2021/4/2716總之：凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（總膽固醇）、TG（甘油三酯）降低的藥物;

使HDL、apoA升高的藥物；均有抗動脈粥樣硬化（AS）作用。2021/4/2717抗動脈粥樣硬化藥調(diào)血脂藥（降血脂藥）；抗氧化藥；抗動脈壁損傷藥；抗血小板聚集及血栓形成藥。2021/4/2718第一節(jié)調(diào)血脂藥物:

一.主要降低TC、LDL的藥物

Ch(膽固醇)分為：膽固醇酯和游離膽固醇，兩者相加為TC(總膽固醇);主要藥物：他汀類；膽汁酸結(jié)合樹脂（膽酸鰲合劑）

2021/4/2719

(一).他汀類:-----HMG-CoA還原酶抑制劑：羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA).常用藥物:70年代：美伐他汀;80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;2021/4/2720

2.作用機(jī)制:

(1).HMGN(羥甲基戊二酸單酰)-CoA還原酶是肝細(xì)胞合成Ch(膽固醇)過程中的限速酶;是內(nèi)源性Ch(膽固醇)合成的關(guān)鍵;(2).

他汀類競爭性抑制HMG-CoA還原酶，使內(nèi)源性Ch(膽固醇)合成減少;

2021/4/2721抑制HMG－CoA還原酶的活性

HMG－CoAHMG－CoA還原酶MVACh合成他汀類（－）血漿Ch細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性血LDL和TC升高HDL羥甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸2021/4/2722【藥理作用】1.調(diào)(降)血脂作用:

Ch合成減少

降低血漿Ch濃度;

還通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)→導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL(低密度脂蛋白)受體增加→降低血漿LDL濃度；繼而導(dǎo)致→極低密度脂蛋白（VLDL）

代謝加快→VLDL↓；繼發(fā)→高密度脂蛋白(HDL)↑2021/4/27232.改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，穩(wěn)定和縮小動粥斑塊，降低血漿C反應(yīng)蛋白使動粥炎癥反應(yīng)減輕，抑制單核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的功能，抗血小板聚集等。

2021/4/2724【臨床應(yīng)用】(1).調(diào)血脂:是臨床常用,有效的藥物之一.為目前降血漿膽固醇最強(qiáng)的他汀類藥物主要用于高膽固醇血癥;對原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子高膽固醇血癥、糖尿病或腎性高脂血癥。氟伐他汀改善胰島素抵抗→糖尿病首選;2021/4/2725他汀類降脂藥臨床應(yīng)用的三大優(yōu)點(diǎn)：

積極、有效、安全積極：心血管高危險人群降脂治療。有效：LDL-C達(dá)標(biāo)或有顯著幅度降低。安全：避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物?！?021/4/2726(2).腎病綜合征(3).血管成形術(shù)后再狹窄.(4).預(yù)防心腦血管急性事件不良反應(yīng):輕,胃腸道、肌痛等，注意肝損害,肝病慎用;實驗動物致畸2021/4/2727(二)

膽汁酸結(jié)合樹脂

（膽酸鰲合劑）

特點(diǎn):為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。

主要藥物：考來烯胺（消膽胺）,考來替泊（降膽寧）;共同機(jī)制：與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，大量消耗Ch，降低血漿TC、LDL-C。2021/4/2728藥理作用：(1).阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，排出。激活7-α-羥化酶，肝內(nèi)Ch經(jīng)7-α-羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為膽汁酸;膽固醇減少可刺激細(xì)胞合成LDL受體→以攝取血漿LDL，使LDL↓；(2).減少膽固醇吸收：其吸收需膽汁酸參與2021/4/2729

臨床應(yīng)用：

(1).主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血癥（以LDL、Ch增多為主）；

(2).對純合子家族性高LDL血癥無效;2021/4/2730不良反應(yīng)：

(1).影響脂溶性維生素吸收;水溶性維生素：B族(B1、B2、B6、煙酸）、PP、C、K（K3、K4）等；脂溶性維生素：A、D、K（K1、K2）、E等;(2).由于應(yīng)用劑量較大→消化道反應(yīng)：例：考來烯胺(消膽胺)→有特殊的臭味和一定的刺激性→腹脹、便秘、食欲↓等。2021/4/2731二.主要降低TG類：(一).貝特類:苯氧芳酸衍生物.藥物：氯貝特（氯貝丁脂，安妥明）,

吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等;

【藥理作用】1.降低血漿TG、VLDL、升高HDL-C2.抗凝血、抗血栓等2021/4/2732【臨床應(yīng)用】

本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好?！静涣挤磻?yīng)】

苯氧酸類藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、失眠、肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等。2021/4/2733

(二)煙酸

nicotinicacid

特點(diǎn):1.為水溶性B族維生素;廣譜2.機(jī)制：降低TG：（1）抑制脂肪酶→肝臟TG、VLDL合成↓

；（2）繼發(fā)→高密度脂蛋白(HDL)↑（3）抑制HMG-CoA還原酶，TC↓2021/4/2734

【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥:(1).對多種高脂血癥有效（Ⅱb、Ⅳ最好）；(2).主要用于混合型高脂血癥、高TG

血癥、低HDL血癥；【不良反應(yīng)】1.大劑量時，皮膚潮紅、瘙癢，2.胃黏膜刺激重→潰瘍病慎用,飯后服;3.可使血糖↑→糖尿病慎用。4.肝功能異常2021/4/2735

第二節(jié)抗氧化劑一.氧自由基:

1.氧自由基影響動脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展中的多個過程和環(huán)節(jié)

2.新近研究發(fā)現(xiàn):

(1).VLDL→可被氧化→促AS作用↑;(2).HDL(高密度脂蛋白)→也可被氧化→抗AS作用↓,而轉(zhuǎn)化為促AS作用;2021/4/2736在下列因素作用下，HDL也會變“壞”VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705

冠脈粥樣硬化

DM

血液透析高飽和脂肪酸飲食感染類風(fēng)濕手術(shù)

SLE……2021/4/27373.

∴防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾→是阻止動脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展的重要措施;二.常用藥物:

1.VitC、VitE→有很強(qiáng)的抗氧化作用

→以減少氧自由基的生成；

2021/4/2738

2.普羅布考(丙丁酚):抗氧化作用較強(qiáng)＞調(diào)血脂作用;(1)抗氧化作用較強(qiáng):

普羅布考(丙丁酚)→被氧化為→普羅布考自由基→阻斷脂質(zhì)過氧化→減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生→減緩動脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展過程;(2)調(diào)血脂作用較弱:

抑制HMG－CoA還原酶，使TC、LDL↓(3)抗動脈粥樣硬化作用通過和脂蛋白結(jié)合抑制細(xì)胞對LDL的氧化修飾。2021/4/27393.與他汀類--洛伐他汀等合用→可增強(qiáng)其調(diào)血脂作用(協(xié)同作用);4.主要用于各型高膽固醇（Ch）血癥;5.長期使用→延緩、減輕動脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展→降低冠心病的發(fā)病率、死亡率→提高患者的生存質(zhì)量。2021/4/2740【不良反應(yīng)】少，腹瀉、腹脹、腹痛、惡心。肝功能異常、高血糖、高尿酸血癥。個別患者心電圖Q-T延長，對心肌損傷、心室應(yīng)激增強(qiáng)病人應(yīng)避免使用。2021/4/2741第三節(jié)