孤獨(dú)癥病因?qū)W研究進(jìn)展綜述,精神病學(xué)論文

孤獨(dú)癥病因?qū)W研究進(jìn)展綜述,精神病學(xué)論文孤單癥是一種發(fā)病于嬰幼兒時(shí)期的廣泛性發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為社會(huì)交往和溝通障礙，興趣狹窄以及刻板重復(fù)的行為方式3大核心異常感覺(jué)和狀態(tài)。其遺傳度固然高達(dá)90%,但當(dāng)前尚未有報(bào)道發(fā)現(xiàn)其確切的易感基因。本文從分子遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)角度入手，探尋求索孤單癥病因?qū)W研究進(jìn)展。1孤單癥的分子遺傳學(xué)研究1.1孤單癥是一種多基因復(fù)雜疾病流行病學(xué)調(diào)查表示清楚，孤單癥同卵雙生子的共病率為70%~90%,而異卵雙生子的共病率為0%~10%[1].同時(shí)，其患者親屬的發(fā)病率為普通人群的25倍，存在家族聚集現(xiàn)象，家族中即便沒(méi)有同樣的患者，可以以發(fā)現(xiàn)存在類似的認(rèn)知功能缺陷[2].同時(shí)，在多種常見(jiàn)多基因病中，孤單癥的遺傳度高達(dá)90%,幾乎是遺傳度最高的多基因病[3].在DSM-Ⅳ〔diagnost-icandstatisticalmanualofmentaldisorders-Ⅳ〕修改版中，孤單癥與Rett綜合征、阿斯伯格癥候群〔Asper-sersdisorder〕、兒童期崩解癥〔childrendisintegrativedisorder〕和其他未注明廣泛發(fā)育障礙〔pervasivedevel-opmentaldisorder-nototherwisespecified,PDD-NOS〕共同稱作廣泛性發(fā)育障礙〔pervasivedevelopmentaldisorders,PDD〕。華而不實(shí)，孤單癥與后三者合稱為泛自閉癥障礙癥候群〔autismspectrumdisorder,ASD〕，被以為具有類似的遺傳背景和形式。一般以為，絕大多數(shù)孤單癥的遺傳形式為多基因遺傳?？赡茉谏贁?shù)患者中，也存在單基因遺傳等其他遺傳形式[1].孤單癥是一種典型的多基因復(fù)雜疾病，具有典型的遺傳異質(zhì)性和表型異質(zhì)性：〔ⅰ〕同為孤單癥患者能夠表現(xiàn)出不同的表型組合；〔ⅱ〕不同的致病基因又能夠產(chǎn)生類似的表型。針對(duì)詳細(xì)的患病個(gè)體，難以判定其是由單個(gè)基因或染色體區(qū)域改變導(dǎo)致，還是由多個(gè)基因聯(lián)合作用[4].而假如是多基因引起的，又要面臨遺傳形式未知和多基因作用難以辨析等問(wèn)題，并且還有環(huán)境因素的影響[5].因而，固然多年來(lái)本領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)孤單癥的分子遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，通過(guò)連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了大量的熱門區(qū)域與候選基因，但至今尚沒(méi)有能確切地找到孤單癥的致病或易感基因，而且不同的研究組之間會(huì)有完全不同的結(jié)果，這可能和下面幾個(gè)原因有關(guān)：〔ⅰ〕多數(shù)孤單癥為多基因病，是多個(gè)微效基因共同作用的結(jié)果，在檢驗(yàn)?zāi)骋粋€(gè)單基因與疾病的關(guān)系時(shí)可能難以到達(dá)顯著水平；〔ⅱ〕研究的樣本量缺乏或?qū)φ盏娜脒x不嚴(yán)格；〔?！巢煌颊咂鹱饔玫闹虏』蚩赡芡耆煌?；〔ⅳ〕由于孤單癥與環(huán)境有關(guān)，而表觀遺傳聯(lián)絡(luò)了外界環(huán)境與基因組。但是，由于表觀遺傳不牽涉核苷酸序列的改變，所以容易漏檢[6].1.2當(dāng)下孤單癥分子遺傳學(xué)研究的3種常用方式方法細(xì)胞遺傳學(xué)法、全基因組掃描和候選基因法是近期10年來(lái)孤單癥分子遺傳學(xué)研究中較為常見(jiàn)的3種方式方法。細(xì)胞遺傳學(xué)法主要應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)行染色體斷裂點(diǎn)分析，觀察患者的染色體異常。在10%~48%的患者中可觀察到染色體異常。染色體異常在除14和20號(hào)染色體以外的其他染色體上均有發(fā)現(xiàn)，華而不實(shí)，7q31~q35,15q11~q13和性染色體為牽涉最多的區(qū)域[6~8].觀察到的常見(jiàn)染色體異常包括末端缺失和中間缺失、平衡易位和非平衡易位、倒位以及非整倍體改變等[9].全基因組掃描的結(jié)果顯示，多條染色體的多個(gè)部位與孤單癥連鎖，華而不實(shí)7q與孤單癥顯著連鎖，其對(duì)數(shù)分?jǐn)?shù)〔maximumLOD〕大于1.5[10].對(duì)7號(hào)染色體進(jìn)一步的連鎖相關(guān)分析顯示，孤單癥和7q31~q33上一個(gè)特定基因標(biāo)記存在顯著連鎖，因而揣測(cè)這個(gè)位點(diǎn)為孤單癥的易感位點(diǎn)，稱為AUTSI.在AUTSI上的一些潛在的候選基因包括RELN〔Reelin〕，F(xiàn)OXP2〔forkheadboxP2〕，ST7〔suppressionoftumor-igenicity7〕和WNT2〔wingless-typeMMTVintegrationsitefamilymember2〕[6].運(yùn)用細(xì)胞遺傳學(xué)方式方法和全基因組掃描粗略定位的孤單癥相關(guān)基因位點(diǎn)，通常是研究者首選的熱門候選基因，包括位于7q上的ST7,WNT2,RELN,FOXP2,15號(hào)染色體上的GABRB3〔gamma-aminobu-tyricacidAreceptor,beta3〕，UBE3A〔ubiquitinproteinligaseE3A〕和ATP10C〔ATPase,ClassⅤ，type10C〕，除此之外還有HoxA1〔homeoboxA1〕、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因、谷氨酸受體6基因、精氨酸受體基因及其他基因[6].大規(guī)模全基因組掃描的方式方法對(duì)揭示孤單癥尚未被發(fā)現(xiàn)的致病機(jī)理很有效果。而采用候選基因法有助于快速精準(zhǔn)地找到陽(yáng)性基因。1.3孤單癥分子遺傳學(xué)研究新進(jìn)展在提高樣本同質(zhì)性方面，如今已有研究人員采用功能磁共振方式方法，研究孤單癥患者大腦的功能活動(dòng)，探尋求索怎樣從功能影像學(xué)的層面選擇合適孤單癥分子遺傳學(xué)研究的內(nèi)表型。常規(guī)影像學(xué)往往不能發(fā)現(xiàn)特異的形態(tài)異常，而功能性磁共振成像〔functionalmagneticresonanceimaging,fMRI〕能夠在指定任務(wù)的情況下，觀察孤單癥患者大腦活動(dòng)的動(dòng)態(tài)經(jīng)過(guò)，進(jìn)而在分子遺傳學(xué)和臨床表型之間搭建一座橋梁[11].當(dāng)前，對(duì)孤單癥患者進(jìn)行的功能磁共振的檢查主要集中在社會(huì)交往、語(yǔ)言和執(zhí)行功能方面[12].這種功能影像學(xué)研究尚處于起步階段，相信隨著研究的逐步深切進(jìn)入，功能影像學(xué)研究與遺傳學(xué)研究的結(jié)合將會(huì)對(duì)孤單癥病因?qū)W研究提供非常重要的線索，這也將是將來(lái)孤單癥分子遺傳學(xué)研究的一個(gè)重要發(fā)展方向。在微觀層面上，孤單癥是由一組特異表型構(gòu)成的臨床綜合征，每種表型是由存在于某一互相作用網(wǎng)絡(luò)的一組蛋白質(zhì)的變化所導(dǎo)致的，而蛋白質(zhì)的變化又來(lái)自于基因?qū)用嫔弦唤M相應(yīng)基因的改變。這些易感基因在具有同一表型患者中能夠不同，但它們應(yīng)該在同一通路上，或至少在同一網(wǎng)絡(luò)上[10].而不同種類的精神疾病在表型上是有穿插的，例如，孤單癥和脆性X綜合征中都存在語(yǔ)言障礙這種表型。能夠以為，在這兩種疾病中，導(dǎo)致語(yǔ)言障礙這一表型的易感基因應(yīng)該是同一組基因，或者它們的易感基因至少在一個(gè)通路上。這樣，就能夠通過(guò)研究具有同一表型的不同疾病，發(fā)現(xiàn)某一表型的發(fā)生機(jī)制，進(jìn)而在生物學(xué)水平對(duì)疾病重新進(jìn)行更科學(xué)的劃分。事實(shí)上，在NatureGeneticsReview上也提出了類似的設(shè)想，即能夠利用同時(shí)患有孤單癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙疾病〔如脆性X綜合征〕的患者，發(fā)現(xiàn)孤單癥某些特異表型的發(fā)生機(jī)制。即將脆性X綜合征的患者分為兩組，一組同時(shí)患有孤單癥，另一組不患有孤單癥。這兩組分別與正常對(duì)照進(jìn)行比擬時(shí)，發(fā)現(xiàn)的是導(dǎo)致脆性X綜合征的突變，而將這兩組進(jìn)行比擬時(shí)，就能夠發(fā)現(xiàn)孤單癥不同于脆性X綜合征特殊表型的發(fā)生機(jī)制[13].2孤單癥的表觀遺傳學(xué)研究當(dāng)前有關(guān)孤單癥表觀遺傳調(diào)控的研究主要集中在DNA甲基化和組蛋白修飾兩個(gè)方面。上述調(diào)控不但遭到環(huán)境因素的影響，而且可展現(xiàn)出父源或母源信息〔showparentoforigineffects〕[6].2.1Rett綜合征、脆性X綜合征與ASDRett綜合征[14]和脆性X綜合征[15]是兩個(gè)具有典型表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的疾病，這兩個(gè)疾病常與ASD并發(fā)[16],暗示這些疾病間具有類似的發(fā)病機(jī)制。Rett綜合征是由于甲基化CpG島結(jié)合蛋白〔methylCpGbindingprotein2,MeCP2〕基因突變?cè)斐傻摹eCP2能夠通過(guò)結(jié)合甲基化的胞嘧啶殘基，并與染色質(zhì)重塑復(fù)合物互相作用，促使DNA構(gòu)成異染色質(zhì)狀態(tài)[14].在脆性X綜合征的發(fā)病經(jīng)過(guò)中，遺傳和表觀遺傳共同作用，該基因5-非翻譯區(qū)〔untranslatedregions,UTR〕CGG三核苷酸序列重復(fù)次數(shù)增加，增加了該基因?qū)Ρ碛^性基因沉默的易感性，進(jìn)而導(dǎo)致基因失表示出[15].2.2X染色體印記與ASD流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者男女性別比例約為4:1[17].這種不同性別間患病率不同的現(xiàn)象講明在ASD的發(fā)病經(jīng)過(guò)中，應(yīng)該有至少1個(gè)X連鎖的易感基因存在，但當(dāng)前的遺傳學(xué)研究還未發(fā)現(xiàn)明確的X連鎖家系和明確的X連鎖分析結(jié)果。這一現(xiàn)象講明X染色體在ASD發(fā)病中的作用機(jī)制可能更為復(fù)雜。Skuse[17]提出一種假講，在X染色體上存在一個(gè)可被印記化的位點(diǎn)，該位點(diǎn)可增加女性的社會(huì)認(rèn)知能力，進(jìn)而保衛(wèi)女性不罹患ASD.在這個(gè)模型中，母本X染色體上的該位點(diǎn)被沉默，進(jìn)而男性不表示出該位點(diǎn)，所以男性表現(xiàn)出更高層次的社會(huì)功能和語(yǔ)言溝通損傷易感性[18].與這個(gè)假講相照應(yīng)，在一些研究中，細(xì)胞遺傳學(xué)正常的女性在社會(huì)功能和語(yǔ)言溝通測(cè)試中，評(píng)分好于正常男性；而在Turner綜合征患者或Xp缺失患者中，這些女性易并發(fā)孤單癥和/或ASD[19].近期在小鼠〔Musmusculus〕X染色體上發(fā)現(xiàn)的3個(gè)基因Xl3b,Xl4b和Xl4c,均為母本表示出，且逃避X染色體失活；人類與其對(duì)應(yīng)的區(qū)域是Xq28,有關(guān)這一區(qū)域的研究結(jié)果值得等待[6].2.37q,15q與ASD以往的研究通過(guò)傳統(tǒng)的功能候選和/或定位克隆候選策略，確認(rèn)了幾個(gè)孤單癥易感染色體區(qū)域，如1p,2q,3p,7q,15q,17q.華而不實(shí)，15q11~13,7q21~31.31,7q32.3~36.3幾個(gè)區(qū)域與基因組印記區(qū)域重合或者相鄰。而在諸多研究中，15q和7q這兩個(gè)區(qū)域表現(xiàn)出較強(qiáng)的表觀遺傳與遺傳共同調(diào)控跡象[6,20],下面分別扼要介紹針對(duì)這兩個(gè)染色體區(qū)域的研究進(jìn)展和部分結(jié)論。〔1〕7q與ASD.由分子遺傳學(xué)研究檢驗(yàn)出的位于7q31~q33AUTSI連鎖區(qū)的潛在候選基因RELN的作用方式，被以為是由于其受DNA甲基化調(diào)控的機(jī)制出現(xiàn)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致孤單癥的發(fā)生。就DNA甲基化而言，由于它能夠遭到基因變異、母體孕期營(yíng)養(yǎng)/外界環(huán)境刺激，以及產(chǎn)后外界刺激等因素影響，因而，又可反映基因-環(huán)境交互作用[6].另一針對(duì)ASD的遺傳學(xué)研究工作發(fā)現(xiàn)，在7q21~31.31區(qū)域存在2個(gè)父源表示出基因,SGCE〔sarcoglycan,epsilon〕和PEG10〔paternallyexpressed10〕。它們?cè)谛∈笾卸际荕ecp2的結(jié)合靶點(diǎn)[6],因而有理由推斷，這兩個(gè)基因的表示出異常會(huì)影響以Mecp2為代表的一些轉(zhuǎn)錄活化因子或染色體重塑復(fù)合物因子對(duì)DNA的結(jié)合。在該區(qū)域還存在3個(gè)母本表示出的基因:PPP1R9A〔proteinphosphatase1,regulatorysubunit9A〕，DLX5〔distal-lesshomeobox5〕和CALCR〔calcitoninreceptor〕[6].〔2〕15q與ASD.現(xiàn)已經(jīng)知道在部分孤單癥患者中，15號(hào)染色體上存在兩種細(xì)胞遺傳學(xué)異常構(gòu)造，即倒位重復(fù)[21]和超顯性假雙著絲?！瞚sodicentric15〕[22,23].還有研究發(fā)現(xiàn)，在PraderWilli綜合征〔PraderWillisyndrome,PWS〕和Angelman綜合征〔Angelmansyndrome,AS〕病人中，一些發(fā)生變化的印記化基因組區(qū)域，在孤單癥患者中可以發(fā)生變化[6,24].以往的研究中發(fā)現(xiàn)，由母源遺傳的15號(hào)染色體片段的重復(fù)所導(dǎo)致的致病風(fēng)險(xiǎn)更高層次，所以研究者把注意力更多地放在母本表示出的基因上[6].15號(hào)染色體重復(fù)區(qū)域包含的基因有MKRN3〔makorinringfingerprotein3〕，MAGEL2〔MAGE-like2〕，NDN〔necdinhomolog〕，SUNRF-SNRPN〔smallnuclearribonucleoproteinpolypeptideN〕，IPW〔imprin-tedinPrader-Willisyndrome〕，UBE3A,ATP10A〔ATP-ase,classⅤ，type10A〕，GABRB3,GABRA5〔gamma-aminobutyr