醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件 2 遺傳的分子基礎(chǔ)

第二章遺傳的分子基礎(chǔ)

一基因（gene)的概念：

基因是在染色體上占據(jù)一定位置的負(fù)載特定遺傳信息的DNA分子片段

第一節(jié)人類基因基因概念的發(fā)展：（1）19世紀(jì)孟德爾時(shí)期基因---遺傳因子---生物性狀的符號(hào)（2）20世紀(jì)初摩爾根時(shí)期基因位于染色體上，是遺傳、交換、突變的單位（3）20世紀(jì)中WatsonCrick的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)基因是有遺傳功能的DNA片段一個(gè)基因一個(gè)酶一個(gè)基因一條多肽鏈

（4）人類基因組計(jì)劃：一個(gè)基因決定多個(gè)蛋白質(zhì)人類基因的數(shù)量為2萬(wàn)~2.5萬(wàn)個(gè)基因基因序列僅占人類基因組的1.1%二基因的數(shù)量三基因的類型按照產(chǎn)物的類別蛋白質(zhì)基因RNA基因結(jié)構(gòu)基因（合成對(duì)其它基因表達(dá)不產(chǎn)生影響的蛋白質(zhì)和酶）調(diào)節(jié)基因（合成阻遏蛋白和轉(zhuǎn)錄激活因子)按照產(chǎn)物的功能四基因的化學(xué)本質(zhì)（DNA）證明DNA是遺傳物質(zhì)的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)：1944年Avery的肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化：指某一受體細(xì)菌通過(guò)直接吸收來(lái)自另一供體細(xì)菌的特定遺傳物質(zhì)，從而獲得了供體細(xì)菌的相應(yīng)遺傳性狀，這種現(xiàn)象稱為細(xì)菌轉(zhuǎn)化。S型---有毒R型---無(wú)毒滅活的S型無(wú)毒滅活的S型+R型有毒滅活的S型（何種成分？）+R型——轉(zhuǎn)化為S型（有毒)編碼序列：插入序列：編碼序列中間的間隔序列（非編碼序列）調(diào)控序列：第一個(gè)和最后一個(gè)編碼序列的外側(cè)各有一段不被轉(zhuǎn)錄的非編碼區(qū)斷裂基因

絕大多數(shù)真核生物編碼蛋白質(zhì)的基因，即結(jié)構(gòu)基因是不連續(xù)排列的，中間被不編碼的插入序列隔開。五真核基因的分子結(jié)構(gòu)外顯子（exon）編碼順序，表達(dá)為多肽鏈的部分可轉(zhuǎn)錄、翻譯內(nèi)含子（intron）非編碼順序只轉(zhuǎn)錄，在前mRNA時(shí)被剪切掉

（一）外顯子與內(nèi)含子GT-AG法則：每個(gè)外顯子和內(nèi)含子接頭處均有一段高度保守的共有序列（consensusseqence）,即內(nèi)含子5’末端大多數(shù)是GT開始，3’末端大多是AG結(jié)束，這種接頭形式稱為GT-AG法則GT-AG法則是普遍存在于真核基因中RNA剪接的識(shí)別信號(hào)

啟動(dòng)子（promoter）包括TATA框、CAAT框、GC框等幾種不同順序，能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過(guò)程

增強(qiáng)子在真核基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的上游或下游，它不能啟動(dòng)一個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄，但有增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的作用終止子：位于結(jié)構(gòu)基因末端起終止轉(zhuǎn)錄作用的一段DNA序列

（二）側(cè)翼序列：真核基因轉(zhuǎn)錄區(qū)的兩側(cè)，包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等六同源基因、基因家族、假基因：同源基因指堿基序列保守性較高的兩個(gè)或更多的基因。（通常同源基因間結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)）。

位于同一條染色體上的同源基因稱為基因簇位于不同染色體上的同源基因稱為基因家族如：α珠蛋白基因簇（ζ、α1、α2、θ）β珠蛋白基因簇（ε、Gγ、Aγ、δ、β）假基因（擬基因）：指在基因簇或基因家族中，那些沒(méi)有功能的基因，常用Ψ符號(hào)表示。如珠蛋白基因蔟中的Ψα、Ψβ和Ψζ。

人類基因組：人類一個(gè)體細(xì)胞所含的所有遺傳物質(zhì)的總和，包括核基因組和線粒體基因組。第二節(jié)人類基因組核基因組：2.85×109堿基對(duì)，2.2萬(wàn)基因線粒體基因組：16569堿基對(duì)，37個(gè)基因根據(jù)基因組DNA的堿基順序重復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)即拷貝數(shù)的多少，將基因組的DNA序列劃分為單一序列DNA和重復(fù)序列DNA。單一序列（60-65%）重復(fù)序列人類基因組高度重復(fù)序列（10%）中度重復(fù)序列（20-30%）衛(wèi)星DNA反向重復(fù)序列微衛(wèi)星DNA小衛(wèi)星DNA（一）單一序列：也稱單拷貝序列

在一個(gè)基因組中只出現(xiàn)一次或很少幾次在人類基因組中占60-65%

一般含有800－1000bp

大多數(shù)編碼蛋白質(zhì)和酶的基因?yàn)閱我恍蛄?/p>

（二）重復(fù)序列：在人類基因組中占35%

在一個(gè)基因組中有很多拷貝。

高度重復(fù)序列中度重復(fù)序列根據(jù)重復(fù)序列的大小和拷貝數(shù)的多少，重復(fù)序列分成：1高度重復(fù)序列：

在基因組中重復(fù)頻率很高的DNA序列，拷貝數(shù)106-108

結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，長(zhǎng)度2-200bp在人類基因組中占10%主要參與維持染色體的結(jié)構(gòu)，構(gòu)成著絲粒、端粒等

衛(wèi)星DNA：小衛(wèi)星DNA重復(fù)序列6-25bp微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列2-6bp衛(wèi)星DNA（satelliteDNA）：堿基組成不同于其他部份，G-C含量約30%，遠(yuǎn)低于基因組中主體DNA（G-C含量約42%）可用等密度梯度離心法將其與主體DNA分開DNA主峰衛(wèi)星DNA在同一多核苷酸鏈內(nèi)下游存在著與上游某一段序列的互補(bǔ)序列反向的序列。

反向重復(fù)序列：

5’-GGTACC-3’3’-CCATGG-5’GGT(……)ACC“十”字結(jié)構(gòu)2中度重復(fù)序列：重復(fù)次數(shù)在102-105以上在人類基因組中占20-30%為300-7000bp組成的DNA序列一般為不編碼的DNA序列，少數(shù)為基因序列rRNA、tRNA、組蛋白基因?yàn)橹卸戎貜?fù)序列染色體畸變基因突變突變第三節(jié)人類基因的突變基因突變：指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對(duì)組成或排列順序的改變。當(dāng)基因（DNA鏈）中一個(gè)或一對(duì)堿基改變時(shí)，稱點(diǎn)突變。一基因突變的概念二基因突變的一般特性多向性：可逆性：有害性：稀有性：人類基因突變率每代10-6-10-4/生殖細(xì)胞隨機(jī)性：可重復(fù)性：突變的有害與有利突變大多數(shù)不利于生物的生長(zhǎng)和發(fā)育但當(dāng)環(huán)境變化時(shí)，新的突變類型也可能反而獲得了生存的機(jī)會(huì)突變的有害與有利英國(guó)工業(yè)區(qū)飛蛾的顏色變化突變的有害與有利突變的有害與有利鐮刀型細(xì)胞貧血癥鐮刀型貧血癥在黑人中的發(fā)生率為1/500突變的有害與有利純合子患者可致嚴(yán)重的疾病，縮短壽命這一致病基因應(yīng)該在群體中逐代淘汰！實(shí)際情況：黑人中這一致病基因出現(xiàn)頻率很高（雜合子）原因：鐮刀型貧血癥雜合子患者不易受瘧疾感染，導(dǎo)致該基因長(zhǎng)期存在三基因突變的分子機(jī)制堿基替換移碼突變動(dòng)態(tài)突變1堿基替換：DNA分子中,一個(gè)堿基被另一堿基所替換，又稱點(diǎn)突變。包括轉(zhuǎn)換和顛換兩種方式。轉(zhuǎn)換：顛換：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤堿基替換的效應(yīng)同義突變：堿基替換使某一密碼子發(fā)生改變，但改變前后的密碼子都編碼同一氨基酸。例如，CCA→脯氨酸，當(dāng)A→G后，CCG→脯氨酸。錯(cuò)義突變：堿基替換導(dǎo)致改變后的密碼子編碼另一氨基酸。例如，GAG→谷氨酸，A→T，GUG→纈氨酸。無(wú)義突變：堿基替換使原來(lái)編碼某一氨基酸的密碼子變成終止密碼子（UAG、UAA、UGA），導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止。例如：TAC→酪氨酸，C→A，TAA→mRNA→UAA→終止信號(hào)。終止密碼突變：堿基替換使原有的一個(gè)終止密碼子變成編碼某個(gè)氨基酸的密碼子，導(dǎo)致多肽鏈繼續(xù)延長(zhǎng)，直至下個(gè)終止密碼子時(shí)方停止。2移碼突變：是指DNA編碼順序中插入或缺失1個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)（但不是3個(gè)或3的倍數(shù)），造成這一位置以后的一系列編碼發(fā)生移位錯(cuò)誤。AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCG脆性Ｘ綜合征（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列的拷貝數(shù)增加所致（CGG）nn=8～50正常人n=60～200正常男性傳遞者、女性攜帶者（前突變）

n=230～1000男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性

X染色體q27.3有不穩(wěn)定部位3