中藥制藥的前處理工藝技術(shù)

1.1中藥制藥的前處理工藝技術(shù)1.1.1粉碎技術(shù)粉碎是中藥前處理過程中的必要環(huán)節(jié)。通過粉碎，可增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，加速藥材中有效成分的浸出。根據(jù)中藥不同來源與性質(zhì)，粉碎可采用單獨粉碎、混合粉碎、干法粉碎和濕法粉碎等方法。對一些富含糖分，具一定粘性的藥材可采用傳統(tǒng)粉碎方法如串料法；對含脂肪油較多的藥材可用串油法；對珍珠、朱砂等可采用“水飛法”對熱可塑性的物料可采用低溫粉碎等方法。近年來，超微細粉化技術(shù)在中藥粉碎中的應(yīng)用日趨增多，運用超聲粉碎、超低溫粉碎等現(xiàn)代超細微加工技術(shù)，可將原生藥從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中心粒徑150?200目的粉末(75um以下)，提高到現(xiàn)在的中心粒徑為5?10um以下，在該細度條件下，一般藥材細胞的破壁率＞95%。這種新技術(shù)的采用，不僅適合于各種不同質(zhì)地的藥材，而且可使其中的有效成分直接暴露出來，從而使藥材成分的溶出和起效更加迅速完全。由于超微細粉化技術(shù)是采用超音速氣流粉碎，冷漿粉碎等方法，與以往的純機械粉碎方法完全不同，在粉碎過程中不產(chǎn)生局部過熱，且在低溫狀態(tài)下進行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中藥材中生物活性物質(zhì)及各種營養(yǎng)成分，提高了藥效。將中藥珍珠、爐甘石分別采用氣流超細和球磨粉碎的方法，并從粉碎時間、粒度上加以比較，結(jié)果氣流超細粉碎的粉碎時間僅為原來的1/30左右，而粒度則增加了3倍左右［1］。將兩種不同粉碎技術(shù)加工的原生藥材制成的治療痛經(jīng)中藥制劑一一誠年月泰和治療糖尿病的糖泰膠囊進行了藥效學(xué)比較研究發(fā)現(xiàn)，在鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、降血糖等方面采用微粉技術(shù)加工原生藥制成的作用強度顯著大于傳統(tǒng)粉碎技術(shù)加工原生藥制成的制齊［2］。中藥有效成分的溶出速度往往與藥物粉碎度有關(guān)，而中藥有效成分的溶出速度與藥物在體內(nèi)的生物利用度之間常存在著一定的相關(guān)性。對不同粉碎度的三七進行了體外溶出度試驗，結(jié)果表明三七藥材45min溶出物含量和三七總皂甙溶出量大小順序為：微粉〉細粉〉粗粉〉顆粒［3］。中藥超細粉化的研究開發(fā)剛剛起步，常用于一些作用獨特的傳統(tǒng)名貴細料中藥，如：西洋參、珍珠等的粉碎。這些滋補保健中藥經(jīng)微粉化后可使利用率大大增加。目前中藥生產(chǎn)中應(yīng)用的粉碎機械有SF-170、SF-170-3、SF-200等錘擊式粉碎機；YF-130、YF-240等風(fēng)選式粉碎機；30B、30BII萬能粉碎機；F-400、FS-320、721型柴田式粉碎機；SQA、SQB球磨機；新型無塵粉碎機等等。1.1.2浸提技術(shù)中藥傳統(tǒng)的浸提方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法［4?7］等。我國古代醫(yī)籍中就有用水煎煮、酒浸漬提取藥材的記載。50年代，全國興起的中藥劑型改革高潮中，基本上是使用煎煮法、浸漬法、回流法、滲漉法等浸提方法制備合劑或口服液。近20年來，科技人員對傳統(tǒng)浸提方法工藝參數(shù)進行了較為系統(tǒng)的考查，建立了目前公認的參數(shù)確定方法。即以指標成分的浸出率為指標，通過正交設(shè)計、均勻設(shè)計、比較法等優(yōu)選浸提工藝條件，確定參數(shù)。據(jù)《中國藥典》1990年版一部和衛(wèi)生部《藥品標準》，中藥成方制劑1-9冊，共收載中成藥1945種，其中采用水煎煮浸提工藝的多達826種，占42.5%?！吨袊幍洹?995版一部收載中成藥398種，采用煎煮法的有100種，占總數(shù)的25.1%。可見煎煮法仍是最常用的浸提方法之一［4-5］。有人對98種常用中藥飲片和10個不同處方，以煎出物干重為指標，對煎煮法的藥量、煎出液、浸出率關(guān)系進行了考察6］；也有人對水煎煮法提取效率進行了研究，以湯劑的浸出率為指標，經(jīng)測定發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)煎藥法的浸出率僅為55.5%［7］o隨著科學(xué)技術(shù)的進步，在多學(xué)科互相滲透對浸提原理及過程深入研究的基礎(chǔ)上，浸提新方法、新技術(shù)，如半仿生提取法、超聲提取法、超臨界流體萃取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取等不斷被采用，提高了中藥制劑的質(zhì)量。半仿生提取法：1995年張兆旺等［12］提出了“半仿生提取法”的中藥提取新概念。即從生物藥劑學(xué)的角度，將整體藥物研究法與分子藥物研究法相結(jié)合，模擬口服給藥后藥物經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運的環(huán)境，為經(jīng)消化道給藥的中藥制劑設(shè)計的一種新的提取工藝。即先將藥料以一定pH的酸水提取，繼以一定pH的堿水提取，提取用水的最佳pH和其它工藝參數(shù)的選擇，可用一種或幾種有效成分結(jié)合主要藥理作用指標，采用比例分割法來優(yōu)選。以芍藥甙、甘草次酸為指標比較芍甘止痛顆?！鞍敕律崛》ā焙蛡鹘y(tǒng)水煎煮法的提取率，結(jié)果“半仿生提取法”優(yōu)于傳統(tǒng)水煎煮法。以小檗堿、黃芩甙、梔子甙為指標，考查寒痛定泡騰沖劑4種提取方法，結(jié)果半仿生提取法〉半仿生提取醇沉法〉水提取法〉水提取法醇沉法。以補骨脂素、五味子乙素、吳茱萸堿為指標成分，比較四神茶劑4種提取方法，結(jié)果3種成分提取總量以半仿生提取法最優(yōu)。以烏頭總生物堿為指標比較川烏兩種提取方法的提取率，結(jié)果顯示半仿生提取法烏頭總生物堿、酯型烏頭生物堿的含量較傳統(tǒng)水煎法高［13?16］。超臨界流體萃取法(SFE)：早在1879年，超臨界流體對許多物質(zhì)具有溶解能力的現(xiàn)象就被Hanuary和Hogath發(fā)現(xiàn)，但直到本世紀60年代才有應(yīng)用研究。我國科技工作者在80年代將超臨界萃取法引入，并進行菜籽油的萃取研究［17］。90年代該技術(shù)開始被引進用于中藥提取領(lǐng)域。超臨界流體萃取法是利用超臨界狀態(tài)下的流體為萃取劑，從液體或固體中萃取中藥材中的有效成分并進行分離的方法°C02因其本身無毒、無腐蝕、臨界條件適中（7.488Mpa,304.15K）的特點，成為超臨界流體萃取法最為常用的超臨界流體（SF）。1989年于恩平等［18］介紹了關(guān)于超臨界流體萃取過程中使用夾帶劑，即萃取時加入具有良好溶解性能的溶劑，如乙醇、丙酮等，不僅改善和維持萃取選擇性，而且提高難揮發(fā)溶質(zhì)的溶解度。由于夾帶劑的使用，超臨界：02萃取技術(shù)在中草藥有效成分提取中的應(yīng)用范圍得到了擴展。用SFE-CO2從新疆紫草中提取萘醌色素，全過程僅2h,提取效率較傳統(tǒng)石油醚等溶劑提取法高［19］；采用SFE-CO2法從東北野生月見草種子中提取月見草油，結(jié)果表明其月見草精油的色澤和透明度，Y-亞麻酸的含量均優(yōu)于溶劑法［20］;用SFE-CO2從當歸尾中萃取揮發(fā)油，揮發(fā)油收率為1.5%，亞油酸、藁本內(nèi)酯、棕櫚酸為其主要成分，含量可分別達56.74%，19.82%及14.20%。其中乙酸等28個成分為首次從該植物中分離到】21］。用SFE-CO2技術(shù)萃取飛龍掌血根平的香豆素類化合物，表明該法對不穩(wěn)定化合物的提取較為優(yōu)越［22］。用SFE-CO2技術(shù)對黃花藁進行提取，從中提取分離出十八醇和B-谷甾醇［23］。應(yīng)用SFE-CO2技術(shù)從廣藿、肉桂、厚樸中提取廣藿油、肉桂油及厚樸酚;從馬藍、松藍和蓼藍中提取靛玉紅［24-25］；采用SFE-CO2技術(shù)，加氨水堿化，并用丙酮為夾帶劑，從馬錢子中提取士的寧［26］。以乙醇為夾帶劑，萃取壓力20Mpa，溫度40°C,SFE-CO2萃取丹參脂溶性成分，丹參酮Ila含量高達40%［27］。應(yīng)用超臨界CO2萃取的優(yōu)點是［28］：①操作范圍廣，便于調(diào)節(jié)。最常用的操作范圍是壓力8?30Mpa，溫度35?80C；②選擇性好，可通過控制壓力和溫度，改變超臨界CO2的密度，從而改變其對物質(zhì)的溶解能力，有針對性地萃取中草藥中某些成分；③操作溫度低，在接近室溫（31.06C）條件下萃取，尤適宜于熱敏性成分的提取。萃取過程密閉、連續(xù)進行，排除了遇空氣氧化和見光反應(yīng)的可能性，使萃取物穩(wěn)定；④從萃取到分離可一步完成。萃取后CO2不殘留于萃出物；⑤C02價廉易得，可循環(huán)使用。⑥可以調(diào)節(jié)萃出物的粒度，即可借超臨界流體的核晶作用，使萃出物達到期望的粒度和粒度分布。SFE-CO2技術(shù)也有一定的局限性?？傮w來說，它較適用于親脂性、分子量較小物質(zhì)的萃取，對極性大、分子量太大的物質(zhì)如甙類、多糖等，要加夾帶劑，并在很高的壓力下進行，給工業(yè)化帶來一定的難度。該設(shè)備一次性投資大，也對其普及帶來一定的限制［29］。超聲提取法：超聲提取法是利用超聲波增大物質(zhì)分子運動頻率和速度，增加溶劑穿透力，提高藥物溶出速度和溶出次數(shù)，縮短提取時間的浸提方法。用超聲提取法從黃芩中提取黃芩甙，提高了黃芩甙的得率［30］。將當歸流浸膏制備的滲漉法工藝改進為超聲（超聲波發(fā)生器工作頻率26.5±1KHz,輸出功率250W），低溫（45C）浸提，提高了提取物中阿魏酸的含量。用超聲提取法對膠股藍總皂甙的提取研究表明，超聲法（高頻）＞超聲法（低頻）〉回流法。應(yīng)用超聲從槐米中提取蘆丁成分研究表明總提取率達99.82%；用20KHz超聲波提取穿山龍中薯蕷皂甙30min與浸泡24h提取率相同（8.12%）［31?33］。海藻多糖一般采用水煎煮醇沉法，提取轉(zhuǎn)移率很低。中科院化冶所生化工程國家實驗室，正在研究超聲波用于海藻多糖的破碎浸提過程，并同時研究解決超聲波應(yīng)用的工程化大問題，以期擴大超聲波在海洋活性物質(zhì)提取中的應(yīng)用［34］。加壓逆流提取法：此法是將若干提取裝置串聯(lián)，溶劑與藥材逆流通過，并保持一定接觸時間的方法。用此法可使冬凌草提取液濃度增加19倍，而溶劑及熱能單耗分別降低40%和57%［35］。酶法：中藥制劑中的雜質(zhì)大多為淀粉、果膠、蛋白質(zhì)等，可選用相應(yīng)的酶予以分解除去。針對根中含有脂溶性、難溶于水或不溶于水成分多，通過加入淀粉部分水解產(chǎn)物及葡萄糖苷酶或轉(zhuǎn)糖苷酶，使脂溶性或難溶于水或不溶于水的有效成分轉(zhuǎn)移到水溶性苷糖中。酶反應(yīng)較溫和地將植物組織分解，可較大幅度提高效率。在國內(nèi)，上海中藥一廠應(yīng)用酶法成功制備了生脈飲口服液［36］。旋流提取法：采用PT-1型組織攪拌機，攪拌速度為8000r/min。原料不必預(yù)先加以粉碎。提取用水溫度分別為20C和100C，處理時間20-30min。旋流法（8000r/min）提取側(cè)金盞花，對提取液中黃酮類化合物、皂甙、有機酸等進行分析，表明旋流法的提取效率提高［37］。1.1.3分離純化技術(shù)分離純化技術(shù)是改變傳統(tǒng)中藥制劑“粗、大、黑”的關(guān)鍵。常見的分離方法有沉降分離法、濾過分離法、離心分離法。常見的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法）、酸堿法、鹽析法、離子交換法和結(jié)晶法。水提醇沉法是目前應(yīng)用較廣泛的精制方法?！吨袊幍洹番F(xiàn)行版所載玉屏風(fēng)口服液、抗感顆粒都用本法進行精制；醫(yī)院制劑以及營養(yǎng)保健口服液中很大一部分都應(yīng)用了水提醇沉法。然而在長期的應(yīng)用中，也發(fā)現(xiàn)存在不少問題［38］。一是成本高，二是藥物成分如生物堿、甙類、有機酸等有效成分均有不同程度的損失［39］，而多糖［40］和微量元素［41?42］的損失尤為明顯。近年來出現(xiàn)了一些分離和精制的新方法。如絮凝沉淀法、大孔樹脂吸附法、超濾法、高速離心法等。絮凝沉淀法是在混懸的中藥提取液或提取濃縮液中加入一種絮凝沉淀劑以吸附架橋和電中和方式與蛋白質(zhì)果膠等發(fā)生分子間作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，以達到精制和提高成品質(zhì)量目的的一項新技術(shù)。絮凝劑的種類很多，有鞣酸、明膠、蛋清、101果汁澄清劑、ZTC澄清劑、殼聚糖等。用鞣酸和明膠精制小兒抗炎清熱劑水提液，成品穩(wěn)定性也好，色澤棕紅，澄明度好，室溫存放2天，無明顯沉淀出現(xiàn)，且臨床使用觀察療效優(yōu)于原湯劑［43］；用絮凝沉淀法制備生脈飲，測定其可溶性固體量，該法不減少溶液中可溶性固體量，并能保證制劑療效［44］；用明膠丹寧絮凝劑與負電荷雜質(zhì)如樹膠、果膠、纖維片等在酸性下凝結(jié)沉淀，可使藥液澄清［45］。加入蛋清絮凝劑沉降藥酒中的膠體微粒和大分子物質(zhì)，可減少藥酒中沉淀物的出現(xiàn)，從而提高藥酒的澄明度［46］。用101果汁澄清劑澄清黃芪、茯苓藥液，通過對樹脂酸，有機酸的檢識以及總酸等含量測定。結(jié)果表明，可完整的保留藥液成分及口味［47］。將101果汁澄清劑用于玉屏風(fēng)口服液的澄清，經(jīng)與醇沉法比較了氨基酸、多糖、黃芪甲甙、總固體的量，前者能更好的保留有效成分，降低生產(chǎn)成本和周期［48］。將ZTC澄清劑用于八珍口服液的制備，并與醇沉法比較，結(jié)果表明可較好的保留中草藥的指標成分［49］。殼聚糖又稱可溶性甲殼素，是甲殼素的脫乙酰衍生物，是一種新型的絮凝澄清劑。用殼聚糖澄清單味白芍提取液，能很好的保留其中芍藥甙［50］?？疾?0味不同成分、不同藥用部位藥材的澄清范圍，對其中部分單味藥材進行TLC鑒別及含量測定，并將絮凝液與水煎液、醇沉液作比較，結(jié)果表明殼聚糖絮凝劑用于大部分單味中藥浸提液均能起到一定澄清作用，保留其中大部分有效成分，并能明顯提高多糖和有機酸的轉(zhuǎn)移率［51］。用絮凝法制備而成的丹參口服液】52］、黃芪口服液】53］、平疣口服液】54］、抗感顆粒［55］等在保留指標成分及制劑穩(wěn)定性方面均取得良好的效果，其療效優(yōu)于醇沉法。用此法制成的鼻炎糖漿，液體澄明、色澤棕紅，具有清香，室溫放置14天，基本無沉淀。有關(guān)殼聚糖的吸附性能有人作了進一步研究，探討了用絮凝沉淀法制備丹參口服液時，殼聚糖的用量、溶液pH、攪拌工藝等條件與其絮凝效果的關(guān)系】52］，殼聚糖的吸附容量隨時間變化的關(guān)系及飽和吸附容量等問題［56］。大孔吸附樹脂是近代發(fā)展起來的一類有機高聚物吸附劑，70年代末開始將其應(yīng)用于中草藥成分的提取分離。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所植化室試用大孔吸附樹脂對糖、生物堿、黃酮等進行吸附，并在此基礎(chǔ)上用于天麻、赤勺、靈芝和照山白等中草藥的提取分離，結(jié)果表明大孔吸附樹脂是分離中草藥水溶性成分的一種有效方法［57］。用此法從甘草中可提取分離出甘草甜素結(jié)晶［58］。以含生物堿、黃酮、水溶性酚性化合物和無機礦物質(zhì)的4種中藥有效部位的單味藥材（黃連、葛根、丹參、石膏）水提液為樣本，在LD605型樹脂上進行動態(tài)吸附研究，比較其吸附特性參數(shù)。結(jié)果表明除無機礦物質(zhì)外，其它中藥有效部位均可不同程度的被樹脂吸附純化［59］。不同結(jié)構(gòu)的大孔吸附樹脂對親水性酚類衍生物的吸附作用研究表明不同類型大孔吸附樹脂均能從極稀水溶液中富集微量親水性酚類衍生物，且易洗脫，吸附作用隨吸附物質(zhì)的結(jié)構(gòu)不同而有所不同，同類吸附物質(zhì)在各種樹脂上的吸附容量均與其極性水溶性有關(guān)［60］。用D型非極性樹脂提取了絞股藍皂甙,總皂甙收率在2.15%左右［61］。用D1300大孔樹脂精制“右歸煎液”其干浸膏得率在4?5%之間，所得干浸膏不易吸潮，貯藏方便，其吸附回收率以5-羥甲基糖醛計，為83.3%［62］。用D-101型非極性樹脂提取了甜菊總甙，粗品收率8%左右，精品收率在3%左右［63］。用大孔吸附樹脂提取精制三七總皂甙，所得產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，成本低［64］。將大孔吸附樹脂用于銀杏葉的提取，提取物中銀杏黃酮含量穩(wěn)定在26%以上［65］。用大孔吸附樹脂分離出的川芎總提物中川芎嗪和阿魏酸的含量約為25%?29%,收率為0.6%［66］。另外大孔吸附樹脂還可用于含量測定前樣品的預(yù)分離［67?68］。超濾是一種膜分離技術(shù)，根據(jù)體系中分子的大小和形狀，通過膜的篩分作用，在分子水平上進行分離，能夠分離分子量為1000?1000000道爾頓的物質(zhì)，起到分離、純化、濃縮或脫鹽作用。目前，在中藥制劑中的應(yīng)用主要是濾除細菌、微粒、大分子雜質(zhì)（膠質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖等）1?3萬分子量超濾膜可以制備注射用水、輸液及中藥注射液，5?7萬分子量超濾膜可以制備口服液和固體制劑［69-71］。超濾法制備中藥注射液工藝簡單，具有提高中藥注射劑的澄明度，去除雜質(zhì)和熱源，保留更多有效成分以及部分脫色的特點［72］。如抗厥注射液（復(fù)方山茱萸制劑）［73］、刺五加注射液［74］、丹參注射液［75］的制備工藝均可采用超濾法。應(yīng)用超濾法澄清和精制生脈飲口服液，在澄清度、去雜降濁效果、有效成分含量等方面的考察顯示與原工藝相比本法更能去除雜質(zhì)，保留有效成分［76］。用超濾法制備神寧膠囊，與醇沉相比能減少中藥用量，且有效成分損失少、工藝流程縮短［77］。應(yīng)用中空纖維素超濾器，對原料水提液過濾后，以2萬截流分子量可制備南方參茶［78］。將超濾法與醇沉法對金銀花中綠原酸的影響進行比較，并測定含量與超濾體積的關(guān)系，顯示1.25倍體積超濾能夠基本保留有效成分［79］。高速離心法是以離心機為主要設(shè)備，通過離心機的高速運轉(zhuǎn)，使離心加速度超過重力加速度的成百上千倍，而使沉降速度增加，以加速藥液中雜質(zhì)沉淀并除去的一種方法。沉降式離心機分離藥液具有省時、省力，藥液回收完全，有效成分含量高、澄明度高的特點，更適于分離含難于沉降過濾的細微?；蛐鯛钗锏膽腋∫海?0］。在壯腰健腎口服液制備中應(yīng)用超速離心法，使產(chǎn)品穩(wěn)定，久置不混濁，同時又避免了藥液反復(fù)濃縮、轉(zhuǎn)溶使有效成分受熱破壞所造成的含量降低［81］。高速離心法制備的清熱解毒口服液與水沉法進行比較，檢測其黃酮含量，結(jié)果表明，高速離心工藝流程短、成本低、有效成分損失少，成品色澤深且澄明，黃酮含量顯著高于水醇法［82］。分子蒸餾技術(shù)［83］屬于一種高新技術(shù)。在分離過程中，物料處于高真空、相對低溫的環(huán)境，停留時間短，損耗極少，故分子蒸餾技術(shù)特別適合于高沸點、低熱敏性物料，尤其是香味、有效成分的活性對溫度極為敏感的天然產(chǎn)物的分離，如玫瑰油、藿香油、桉葉油、山蒼子油。該技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品不足20種，在我國屬起步階段，但隨著分子蒸餾裝置的國產(chǎn)化，必將加快推廣應(yīng)用。在提取和精制過程中還可以選用兩種以上工藝聯(lián)用，以取得更好的效果。將經(jīng)ZTC澄清劑處理過的藥液再用大孔吸附樹脂吸附洗脫，得到質(zhì)量穩(wěn)定的銀杏葉提取物GBE),其黃酮和內(nèi)脂分別達26%和6%以上［84］。用大孔樹脂吸附與超濾技術(shù)聯(lián)用對六味地黃丸進行精制，提取物重量只有原藥材的46%，而98%的丹皮酚和86%的馬錢素被保留［85］。用吸附澄清-高速離心微濾法制備菖蒲益智口服液，可以更好地除去雜質(zhì)，選擇性保留有效成分，其中人參皂甙Rg1與總多糖均較醇沉工藝有所提高，并且縮短了工藝周期，實現(xiàn)了中藥口服液的連續(xù)無醇化生產(chǎn)［86］。1.1.4濃縮干燥技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)中，若被蒸發(fā)液體中有效成分耐熱，在溶劑無燃燒性、無毒害的情況下可采用常壓蒸發(fā)。工廠多采用敞口傾倒式夾層蒸發(fā)鍋；為防止或減少熱敏性物質(zhì)的分解，則可采用減壓蒸餾裝置。近年來，薄膜蒸發(fā)技術(shù)日趨完善。進行薄膜蒸發(fā)的方式有兩種：一是使藥液快速流過加熱面進行蒸發(fā)。如利用降膜式蒸發(fā)器、刮板式薄膜蒸發(fā)器進行的蒸發(fā)技術(shù)。如采用離心薄膜蒸發(fā)器濃縮藥液的初步研究，選擇影響濃縮的主要因素，以蒸發(fā)量、濃縮比和產(chǎn)品的主要成分含量作為考察指標，通過正交試驗優(yōu)選了板蘭根沖劑、麻黃石甘湯、脈安沖劑等產(chǎn)品的最佳工藝［87］。二是使藥液劇烈地沸騰，產(chǎn)生大量泡沫，以泡沫的內(nèi)外表面為蒸發(fā)面而進行蒸發(fā)，如升膜式蒸發(fā)器。多效蒸發(fā)技術(shù)，由于二次蒸汽的反復(fù)利用，可為生產(chǎn)廠家節(jié)省能源。多效蒸發(fā)器按加料方式有：順流式、逆流式、平流式、錯流式等四種。采用滲漉-薄膜蒸發(fā)連續(xù)提取法、滲漉法和回流法進行吳茱萸總生物堿的提取，以總生物堿為指標，比較不同提取方法對總生物堿含量的影響以及各種提取方法的溶劑耗用量和提取時間的長短。結(jié)果表明：滲漉■薄膜蒸發(fā)連續(xù)提取法不僅能提盡總生物堿，且溶劑耗用量小，提取時間也最短［88］。近年來，許多適宜中藥生產(chǎn)的干燥設(shè)備問世，提高了干燥效率和干燥物的質(zhì)量。用遠紅外元件加熱干燥時，因所輻射出的能量與大多數(shù)被輻射物的吸收特性相一致，故吸收率大，效果好，耗能少，質(zhì)量高，成本也低［89］。YHW806A型遠紅外輻射干燥箱，可適用于中、小型制藥廠對藥物包裝容器、藥物的原輔料，制劑的半成品和成品的干燥和滅菌［90］。帶式干燥器，為接觸式干燥技術(shù)，適用于藥用植物的原料，其特點是在溫度適宜的條件下進行，原料中的有效成分不易被破壞［91］；沸騰干燥是利用熱空氣流使?jié)耦w粒懸浮，呈“沸騰狀”熱空氣在濕顆粒間通過，在動態(tài)下進行熱交換，帶走水汽而達到干燥。沸騰干燥效率高，速度快，干燥均勻，產(chǎn)量大，適于大規(guī)模生產(chǎn)，主要用于片劑、顆粒劑制備過程中的制粒干燥，現(xiàn)也有報道用于丸劑的干燥。噴霧干燥是流化技術(shù)用于液態(tài)物料干燥的一種方法。因是瞬間干燥，特別適用于熱敏性物料；產(chǎn)品質(zhì)量好，保持原來的色香味，且易溶解。目前有利用噴霧干燥來制備微囊的報道，它是將心料混懸在衣料的溶液中，經(jīng)離心噴霧器將其噴入熱氣流中，所得的產(chǎn)品是衣料包心料而成的微囊，這種微囊粉末可采用于直接壓片，也可制備膠囊劑、糖漿劑或混懸劑。冷凍干燥是將被干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用冰的升華性能，使物料低溫脫水而達到干燥的一種方法。由于物料在高度真空及低溫條件下干燥，故對某些極不耐熱物品的干燥很適合。王大林報道了［92］—種噴霧通氣凍干新技術(shù)，是利用冷的空氣或氮氣作為介質(zhì)，迅速流經(jīng)凍結(jié)物使水升華，噴霧凍干制得的產(chǎn)品微粒小，干燥快、時間短、均勻，流動性好，并具良好的速溶性。近年來，對膏狀物料和粘稠物料干燥的研究，引起了足夠的重視。流態(tài)化技術(shù)、噴射技術(shù)、惰性載體技術(shù)，則是在此研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機、熱噴射氣流干燥機、惰性載體干燥機均適合熱敏性物料和膏狀物料的干燥。這些新的研究結(jié)果若用于中藥制劑生產(chǎn)，將大大改善中藥加工的技術(shù)水平，提高生產(chǎn)效率。1.2中藥制劑工藝技術(shù)1.2.1制粒技術(shù)濕法制粒技術(shù)在50年代制備中藥沖劑、片劑時應(yīng)用最多，所用輔料常局限于淀粉、糖粉、糊精。按浸膏比例、浸膏的稠度等憑經(jīng)驗確定輔料用量，因而制備的顆粒質(zhì)量不穩(wěn)定。近20年來，科研人員通過正交設(shè)計、均勻設(shè)計等優(yōu)選試驗來考察輔料種類、用量、混合輔料比及制粒攪拌時間等因素對顆粒質(zhì)量的影響，以顆粒得率、流動性、脆碎度等指標評價、篩選濕法制粒的技術(shù)參數(shù)。用單因素和正交試驗篩選生脈飲顆粒的處方工藝，以稀釋劑為乳糖-微晶纖維素-三硅酸鎂（12：5：3）,粘合劑為5%PVP溶液，用量25ml，攪拌時間150秒為好［93］。流化床制粒技術(shù)（一步制粒技術(shù)）流化床制粒技術(shù)的特點，大大減少輔料的用量，浸膏在顆粒中的含量可達50%?70%,顆粒在沸騰狀態(tài)下形成，表面圓整，流動性好。同時由于制粒過程在密閉的制粒機內(nèi)完成，生產(chǎn)過程不易被污染，成品質(zhì)量能得到更好的保障。上海中藥二廠采用流化噴霧干燥制粒技術(shù)改進銀翹片工藝，不但減少了制粒工序，而且制得的顆粒疏松，呈多孔狀，壓片后硬度高，崩解快，提高了片劑質(zhì)量［94］。采用噴霧制粒技術(shù)制備低糖型慈禧春寶沖劑，與傳統(tǒng)方法比較，平均用糖量降低60%以上，且成品質(zhì)量穩(wěn)定［95］。研究流化床制粒技術(shù)工藝變量對顆粒成形物理性質(zhì)的影響，以顆粒粒度分布、顆粒的脆碎率、顆粒的流率為指標，考查了浸膏液的噴入速度、噴霧壓力、進氣溫度及噴嘴位置等變量因素，為了解和掌握中藥流化狀噴霧制粒技術(shù)最佳工藝參數(shù)提供指導(dǎo)［96］?？焖贁嚢柚屏＜夹g(shù)是利用快速攪拌制粒機完成的制粒技術(shù)。通常將放有固體物料（輔料）的盛器提升密閉，由加料口加入中藥浸膏，開啟三向攪拌葉以一定的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動，使物料從盛器的底部沿壁拋起旋轉(zhuǎn)的波浪，其波峰通過以高速旋轉(zhuǎn)的刮粒刀，被切割成帶由一定棱角的小塊，小塊間相互摩擦，最后形成球狀顆粒。該法制成的顆粒均勻、圓整，輔料用量少，制粒過程密閉，快速。應(yīng)用快速攪拌制粒技術(shù)制備中藥沖劑，中藥提取后制成比重1.2-1.4的浸膏，以浸膏-淀粉-糊精（1.12：1：1）的比例，快速攪拌制粒機攪拌10min后，即可得到顆粒；采用均勻設(shè)計和非函數(shù)數(shù)據(jù)處理法一一模式識別法，對快速攪拌制粒制備顆粒技術(shù)進行了優(yōu)化，確定了攪拌制粒機和物料普適性參數(shù)的最佳值，即以產(chǎn)率為指標確定物料比重、攪拌時間、攪拌漿與制粒刀等因素的技術(shù)參數(shù)［97?98］。干法制粒技術(shù)可通過滾筒平壓制粒機完成。具一定相對密度的中藥提取液，經(jīng)噴霧干燥得到干浸膏粉，添加一定輔料后，以滾筒平壓制粒機制粒。該法所需輔料少，一般干浸膏粉加0.5-1倍輔料即可。然而亦應(yīng)注意，經(jīng)噴霧干燥所得干浸膏引濕性強。因此，應(yīng)用該法的應(yīng)用關(guān)鍵是尋找適宜的輔料，輔料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、預(yù)膠化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等［100］。1.2包衣技術(shù)包衣工藝始于我國的丸劑，是在固體藥物表面包上適宜材料的衣層，使藥物與外界隔離。歐洲在19世紀中葉研制出糖衣片，至今已有一百五十余年的歷史。包衣可分為藥物衣、糖衣、薄膜衣等。藥物衣的包衣材料是處方藥物，如中藥水丸可包朱砂衣、黃柏衣、雄黃衣等。糖衣以蔗糖為主要包衣材料。有一定的防潮、隔絕空氣的作用，能掩蓋藥物的不良氣味，可改善外觀，易于吞服。這是目前制劑生產(chǎn)中一種常見的方法?！吨袊幍洹番F(xiàn)行版中所載冠心片、鼻炎片、利膽排石片等數(shù)十種片劑均要求包糖衣。薄膜衣是以聚合物為包衣材料。1930年有了首次報道，五十年代以后，該技術(shù)被應(yīng)用于制藥工業(yè)中，但由于包衣材料及設(shè)備條件的不適應(yīng)，其發(fā)展受到了一定的限制。近年來，隨著各種新型高分子聚合物的誕生及高效包衣鍋的研制成功，薄膜包衣技術(shù)迅速發(fā)展，有逐漸取代糖衣工藝的趨勢。與糖衣相比具有生產(chǎn)周期短；用料少，片重增加??；衣層機械強度好，對藥物崩解影響小等優(yōu)點。我國傳統(tǒng)的中藥片劑、丸劑、顆粒劑多存在吸濕性強，易裂片、霉變的缺點。薄膜包衣技術(shù)的發(fā)展為克服上述難題找到了出路，為提高中藥制劑質(zhì)量開辟了新的途徑。將婦科十味片、心可舒片、千金片用“號丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素進行薄膜包衣，并與糖衣片作了比較［100?102］，結(jié)果表明薄膜包衣工藝簡單，包衣時間短，成本低且無粉塵；成品增重少，防潮性能好，藥物穩(wěn)定性及生物利用度均優(yōu)于糖衣片。中藥全浸膏片在全薄膜包衣過程中會出現(xiàn)浸膏軟化，導(dǎo)致包衣后片面出現(xiàn)凹點等問題。用II號丙烯酸樹脂和羥丙基甲基纖維素半薄膜包衣的方法解決了全浸膏片不易受熱，硬度、支撐力不夠的問題，此法也適用于易被有機溶媒浸蝕的片芯［103］。經(jīng)薄膜包衣后的沖劑顆粒劑均勻無糖，崩解快，易吸收，且服藥體積小，病人樂于接受。如丙烯酸樹脂IV用于鳶都感冒沖劑的包衣，效果令人滿意［104］。味苦難以吞服的顆粒劑，包衣時添加少許矯味劑，效果更佳。用羥丙基甲基纖維素在新雪丹顆粒的生產(chǎn)中用此法包衣，取得了滿意的效果［105］。包衣后的顆粒劑也可裝在膠囊中使用。用"號丙烯酸樹脂將薄膜包衣技術(shù)用于金蟾定痛微粒丸，解決了組方中成分易氧化變色的問題，同時也克服了傳統(tǒng)方法蓋面帶來上色不均勻，崩解慢以及吸潮等現(xiàn)象［106］。上海中藥三廠在烏雞白鳳丸（濃縮丸）的生產(chǎn)中也進行了嘗試。隨著高分子學(xué)科的發(fā)展，新的薄膜包衣材料不斷出現(xiàn)。傳統(tǒng)薄膜包衣材料主要有胃溶和腸（小腸）溶型，隨著新的pH敏感包衣材料的合成也使大腸和結(jié)腸定位給藥成為可能。通過選擇包衣材料和設(shè)計包衣處方，可使形成的包衣膜在一定的pH范圍內(nèi)溶解或崩解，也可控制膜的滲透性使包衣的藥物在體內(nèi)逐步釋放出來，達到恒釋、緩釋、速釋的目的，或者將藥物制成在作用點釋放的定位片以及將藥物確切送入靶組織的靶向制劑。這些都使薄膜包衣具有強大的生命力和廣泛的發(fā)展前景。1.2.3固體分散技術(shù)Sekiguchi等在60年代首先提出固體分散物概念，他們以尿素為載體，用熔融法制備了磺胺噻唑固體分散物?？诜@種固體分散物，藥物吸收、排泄量均比口服單純磺胺噻唑增加。此后，人們對固體分散物進行了廣泛的研究。固體分散物指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的體系。水溶性和親水性很強的物質(zhì)常作為固態(tài)分散物載體，以增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度。藥物在載體中分散的狀態(tài)分為簡單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態(tài)固溶體和分子復(fù)合物等。常用于增溶作用的載體有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖類物質(zhì)蔗糖、葡萄糖等，有機酸類物質(zhì)枸櫞酸、琥珀酸等；其它親水性輔料，如改性淀粉、微晶纖維素等［107］。80年代以來，也有應(yīng)用一些水不溶性載體或難溶性材料作為藥物的載體，阻止藥物的釋放，以達到緩釋或控釋的目的。用于該目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂等；脂質(zhì)物如膽固醇、棕櫚酸甘油酯等［108］。固體分散物的常用制備方法有：熔融法，溶劑法，熔融溶劑法，表面分散法等。采用熔融法制備中藥滴丸，如蘇冰滴丸、香連滴丸、復(fù)方丹參滴丸等是固體分散技術(shù)在中藥制劑中的典型應(yīng)用。以PEG-6000與卵磷脂為載體，采用溶劑法制備了青蒿素固體分散物，X射線衍射圖譜表明青蒿素以非晶體狀態(tài)存在，該固體分散物顯著增加青蒿素的體外溶出速率［109］。1.2.4包合物技術(shù)B-環(huán)糊精包合物是一種超微型藥物載體。其原料是環(huán)糊精（CD）,藥物分子被包合或嵌入環(huán)糊精的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成超微粒分散物。因而，B環(huán)糊精包合物分散效果好，易于吸收，釋藥緩慢，副反應(yīng)低。特別對中藥中易揮發(fā)性成分經(jīng)包合后，可大大提高保存率，并能增加其穩(wěn)定性。以紫蘇葉揮發(fā)油、細辛揮發(fā)油的保存率作為評價指標，從生產(chǎn)角度研究揮發(fā)油B-環(huán)糊精包結(jié)物在顆粒劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，并采用正交法考查不同噴霧干燥條件對揮發(fā)油保存率的影響，揮發(fā)油保存率可達86.6%［110］。B-環(huán)糊精包合技術(shù)制備冰片和蟾酥的包合物，并按比例取代冰片和蟾酥入藥，制備六神丸，經(jīng)質(zhì)量檢查、穩(wěn)定性實驗、刺激性試驗和體外溶出試驗，結(jié)果表明用B環(huán)糊精包合物制備的六神丸較好地保存了揮發(fā)性的冰片，減少了蟾酥的刺激性，且體外溶出較快，優(yōu)于按原工藝制備的六神丸［111］。1.2.5微型包囊技術(shù)微型包囊技術(shù)是利用高分子材料（通稱囊壁），將藥粉微?；蛩幰何⒌危ㄍǚQ囊心）包埋成微小囊狀物的技術(shù)，其制品稱為微囊劑。藥物微囊化后，具有延長療效，提高穩(wěn)定性，掩蓋不良嗅味，降低在胃腸道中的副作用，減少復(fù)方配伍禁忌，改進某些藥物的物理特性與特點。微囊以往多以凝聚法制備而得。近年來，用噴霧干燥方法制備微囊的技術(shù)格外引人注目。在噴霧過程中，由心材和壁材組成的均勻物料，被霧化成微小液滴后，受周圍熱空氣的影響，使霧滴表面形成一層半透膜，形成粉末狀微囊顆粒。采用噴霧干燥法制備藿香油等揮發(fā)油微囊，考察油、水、膠三者比例對揮發(fā)油保留率的影響，并用氣相色譜法測定了胡椒酚甲醚在原油和微囊中的含量。結(jié)果表明該囊的化學(xué)穩(wěn)定性明顯優(yōu)于原油［112］。1.2.5滅菌技術(shù)在藥劑生產(chǎn)過程中常采用的滅菌方法有：熱壓滅菌法，流通蒸氣滅菌法，煮沸滅菌法，濾過滅菌法及氣體滅菌法等。60Co-Y射線輻照滅菌是近年來發(fā)展較為迅速的一種滅菌方法。它具有穿透力強，操作簡便，速度快，可在常溫下滅菌，輻射劑量適當，不會破壞藥品的有效成分，亦不會對人產(chǎn)生傷害，且有滅菌后較長時間控制細菌的再增殖等優(yōu)點。對牛黃清心丸、牛黃消炎片等八個品種的成品進行高、中、低三種劑量的60Co-Y輻射滅菌，研究結(jié)果表明經(jīng)輻射劑量2.5萬Gy輻射后，樣品的理化性質(zhì)及含量影響較明顯［113］。如牛黃清心丸的含量由0.63%降至0.42%。而用中（1萬Gy）、低（4000Gy、2000Gy）劑量輻射樣品，對成品的質(zhì)量影響很小。如牛黃清心丸含量0.62%（1萬Gy）,0.63%（4000Gy）,0.632%（2000Gy）。從輻射前后細菌量變化來看：蜜丸用2.5萬Gy、1萬Gy、40萬Gy滅菌劑量，滅菌效率達96%以上，而用2000Gy輻射，滅菌效率僅達90%左右，結(jié)合藥品理化性質(zhì)的變化提示，輻射滅菌采用4000Gy條件較為適宜。而片劑三種劑量滅菌效果均達95%以上，因而選用0.2Gy滅菌劑量即可。比較微波滅菌法和輻射滅菌法的滅菌效果，結(jié)果認為兩種方法滅菌效果均非常顯著，而微波滅菌法具更簡單、快速等特點［114］。2中藥劑型的研究中藥制劑的劑型應(yīng)用歷史悠久，種類繁多，科學(xué)技術(shù)的進步，醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，劑型隨之改進和創(chuàng)新是必然趨勢。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前中藥劑型有40余種，常用的也有二十多種。中藥劑型的發(fā)展為加快中藥現(xiàn)代化的進程，推動中醫(yī)藥事業(yè)的進步創(chuàng)造了有利的條件。2.1口服給藥劑劑型口服給藥是中醫(yī)臨床用藥的主要途徑，在中藥湯劑、散劑、丸劑等傳統(tǒng)給藥劑型的基礎(chǔ)上，為適應(yīng)臨床用藥的需要，方便服用，不斷地進行了劑型改進。如將臨床應(yīng)用有效的湯劑，改變成為合劑（濃縮煎劑）、糖漿劑、口服液劑等液體制劑，或制成固體顆粒劑，又如將丸劑改成膠囊劑等，劑型的改變提高了制劑的質(zhì)量與穩(wěn)定性，保證了臨床療效。目前中藥口服主要研究開發(fā)的劑型有顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑、口服液劑等。中藥顆粒劑是在湯劑和糖漿劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的劑型。它開始出現(xiàn)于70年代，由于輔料中蔗糖占有相當?shù)谋壤直环Q為干糖漿。后由于出現(xiàn)了塊狀型式但與顆粒劑一樣可沖服，故又稱為沖劑。該劑型攜帶服用方便，在80年代的中藥工業(yè)生產(chǎn)中曾以年遞增41.9%的速度發(fā)展［115］。1995版中國藥典將1990年版“沖劑”重新定義為“顆粒劑”，使顆粒劑定義更為科學(xué)化。中藥顆粒劑最初多含藥材細粉，工藝多憑經(jīng)驗而定。隨著制劑質(zhì)量要求的提高，制粒新設(shè)備的引入，新輔料的發(fā)掘和應(yīng)用，中藥顆粒劑的制備無論從提取工藝，成型工藝都有了很大的發(fā)展，如揮發(fā)油的保存利用了包合技術(shù)［116］,精制工藝采用高速離心技術(shù)［82］、絮凝澄清技術(shù)［116］、超濾技術(shù)，制粒工藝運用流化制粒技術(shù)［117］,噴霧干燥干粉制粒技術(shù)［99］等。為解決顆粒劑的吸濕問題，丁平田等提出將中藥顆粒劑包衣的工藝，如將胃溶丙烯酸樹脂薄膜包衣技術(shù)應(yīng)用于板藍根沖劑，即板藍根浸膏粉與微晶纖微素、硫酸鈣等混勻，濕法制粒，顆粒置糖衣鍋內(nèi)滾動吹干，并用W號樹脂PEG乙醇溶液進行包衣［118］。這些技術(shù)使顆粒劑服用劑量減少，從開始的每劑10g以上減少至10g以下，如部頒標準1991年以前收載的顆粒劑品種用量每劑均在10g以上，且多采用濕顆粒法制粒。1992年開始出現(xiàn)5—6g以及5g以下的顆粒劑。新輔料的使用也促使中藥顆粒劑不斷分化，出現(xiàn)了無糖型顆粒劑，泡騰顆粒劑。如1995版藥典收載的感冒清熱顆粒沖劑（無糖型顆粒劑）、芍甘止痛泡騰顆?！?5］。膠囊劑分硬膠囊劑和軟膠囊劑兩種，是中藥制劑開發(fā)研究過程中應(yīng)用較多的一種劑型。膠囊劑的囊材一般以明膠為主要原料，也有用海藻酸鈣（或鈉）及甲基纖維素代替明膠制成硬膠囊。60年代以前，中藥膠囊劑的品種較少。70年代開始，中藥膠囊劑的品種逐漸增加，其中絕大部分是硬膠囊劑，有中藥單味藥，也有中藥復(fù)方。膠囊內(nèi)容物包括中藥細粉、中藥浸膏或提純物，如毛冬青膠囊、復(fù)方滿山紅膠囊、蕓香油膠囊等。80年代開始，在一般硬膠囊制劑制備的基礎(chǔ)上，腸溶膠囊劑［119］、緩釋膠囊劑和軟膠囊劑的開發(fā)受到重視，擴大了膠囊劑的應(yīng)用范圍，同時能夠有效地提高制劑的穩(wěn)定性，保證藥物的療效。如含有揮發(fā)性成分的中藥復(fù)方制成軟膠囊劑，能夠有效地防止藥物的揮發(fā)，復(fù)方丹參軟膠囊】120］、麻仁膠囊［121］、利鼻軟膠囊】122］的療效與穩(wěn)定性都優(yōu)于一般片劑。片劑作為一種常見劑型，倉U始于19世紀40年代。19世紀末，隨著壓片機械的出現(xiàn)和發(fā)展得到了迅猛發(fā)展。在我國，中藥片劑的研究和生產(chǎn)起步較晚。解放前，1931年出版的《中華藥典》上并未收載片劑。20世紀50年代，在湯劑、丸劑的基礎(chǔ)上，中藥片劑開始逐漸發(fā)展起來的，目前已成為臨床上廣泛應(yīng)用的主要劑型之一。中藥片劑按原料分可分為半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提純片。其制備方法多采用顆粒壓片法。半浸膏片中稠浸膏和藥材細粉除具有治療作用外，稠浸膏還有粘合劑作用而藥材細粉同時還具有崩解劑的作用，如元胡止痛片、牛黃解毒片等。但片劑若含有粘性成分少、疏松成分多或油性較強的藥物時易造成裂片。全浸膏片因不含藥材細粉，服用量少，易達到衛(wèi)生標準，尤其適用于有效成分含量較低的中藥材制片，如石淋通片、穿心蓮片等。中藥片劑尤其是浸膏片，因含有大量引濕成分易受潮、變軟、粘結(jié)和霉變。一般可采用醇沉的方法除去浸膏中引濕雜質(zhì)或加入防潮性輔料等方法來解決。更多的是采用包薄膜衣或糖衣的方法［103-105］。片劑中如含揮發(fā)性物質(zhì)久貯后含量易下降或使療效降低。近年來，有將揮發(fā)油微囊化或者制成包合物（如B環(huán)糊精）加入的報道［123-124］。這樣不僅可將揮發(fā)油包合成粉，便于制粒，而且可減少揮發(fā)油在貯存過程中的揮發(fā)損失。除口服片劑外，還有中藥含片［125］、中藥泡騰片】126］等多種片劑。中藥五黃泡騰片口服1分鐘后可使藥物均勻分布于產(chǎn)生的大量氣泡中，其泡騰面可完全充盈于胃，使上消化道任何部位出血均能迅速止住。近年來還發(fā)展了胃內(nèi)漂浮片如由黃連等藥物組成的胃幽凈制成胃內(nèi)漂浮片，使片劑在胃內(nèi)滯留時間延長，持續(xù)釋放藥物有效成分，可提高藥物對幽門螺旋桿菌的直接殺滅作用，產(chǎn)生較為理想的療效［127］。滴丸劑是采用滴制法制成的丸劑，滴制法制丸早在1933年就已提出，1956年有用聚乙二醇4000為基質(zhì)，用植物油為冷卻劑制備苯巴比妥鈉滴丸的報道，1958年國內(nèi)有人用滴制法制備酒石酸銻鉀滴丸［128］。中藥滴丸的研制始于70年代末，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等單位對蘇和香丸進行研究，拆方實驗表明將原方十余味中藥精簡為蘇合香脂和冰片兩味，仍有同樣療效，并以聚乙二醇6000為基質(zhì)，將蘇和香脂、冰片采用固體分散技術(shù)，用滴制法制備蘇冰滴丸，并制定了冰片含量標準，開展了生物有效性研究，表明該滴丸有劑量小，起效快等優(yōu)點［129］。中藥滴丸劑主要有兩類，一是將油性成分分散在基質(zhì)中，滴制法制備，如蕓香油滴丸；另一類是將不溶于水，溶出速度慢，吸收不好的中藥成分或有效部位采用固體分散技術(shù)制備速效滴丸，這一類一直是研究的熱點。如將黃芪夾竹桃果仁中提得的混和物制備成強心靈滴丸［130］；將齊墩果酸制備為滴丸等［131］；以聚乙二醇4000,硬脂酸，石蠟為基質(zhì)，將雷公藤乙酸乙脂提取物制備為腸溶滴丸可減少胃腸道刺激［132］。耳用滴丸是90年代發(fā)展的新劑型，它與液體滴耳劑相比有局部濃度高，速效，便于攜帶，作用持久等特點，如等以聚乙二醇400,6000為載體，丙二醇為增塑劑，可制備復(fù)方黃連耳用滴丸［133］。由于滴丸載藥量小，因此，中藥要制備滴丸必須精制，富集有效成分或有效部位，因而滴丸成分明確，質(zhì)量易于控制。如復(fù)方單參滴丸目前已正式進入美國FDA審批程序，有望進入國際市場。中藥口服液劑是在傳統(tǒng)湯劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種口服滅菌液體制劑，60年代初期最早把竹瀝水等灌封于安瓿中制成口服液劑供臨床應(yīng)用。隨著中藥浸提技術(shù)的發(fā)展，加上服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，能包容真溶液型、膠體溶液型、乳濁液型、混濁液型等多種分散體系、適合于劑量較大的中藥復(fù)方藥劑制備的特點，80年代以來，中藥口服液劑的品種不斷增加，數(shù)量日益增多，使用范圍也逐漸擴大，已成為中藥口服液體制劑的主要劑型，目前仍有眾多的產(chǎn)品。如十全大補口服液［134］、獨活寄生口服液［135］、馬齒莧口服液［136］、丹參口服液［137］、花粉王漿口服液】138］等在臨床應(yīng)用，發(fā)揮治療保健作用。2.2注射給藥劑型中藥注射劑的研制與發(fā)展是傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破，柴胡注射劑是有文獻記載的第一個制備應(yīng)用的中藥注射劑，距今已有近六十年的歷史，臨床上也一直有中藥注射劑的應(yīng)用。50年代至60年代初，中藥注射劑以單味中藥為主，多以水煎法和水蒸氣蒸餾法制備，研制出常山注射液，蠶蛹組織液，板藍根注射液等20多個品種用于臨床。70年代，水煎醇沉方法的應(yīng)用，使得以臨床有效的中藥單方和復(fù)方為對象，制成中藥注射劑的品種驟增。有資料報道的品種達七百余個，1977年版《中國藥典》也收載了二十余種。如丁公藤注射液，丹參注射液，銀黃注射液，毛冬青注射液，鹽酸川芎嗪注射液，莪術(shù)油乳注射液等在臨床均有較好的效果，中藥注射劑作為中藥新劑型已基本定型。80年代中期以來，隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，為了適應(yīng)中醫(yī)急癥用藥的需要。中藥注射劑的研究開發(fā)又處于一個相對活躍的階段，藥物原料的來源更加廣泛，制備方法不斷增多，應(yīng)用的范圍日益擴大，在原有研究的基礎(chǔ)，采用膜分離超濾、冷凍干燥等技術(shù)，使中藥注射劑的質(zhì)量和穩(wěn)定有了明顯的提高。制劑品種不僅有一般的溶液型注射劑，也有乳濁液型、混懸液型注射劑和固體粉針劑，給藥途經(jīng)包括肌內(nèi)注射、穴位注射、靜脈注射等，如生脈注射液，參麥注射液，清開靈注射液，茵梔黃注射液，康乃特靜脈乳劑、喜樹堿混懸型注射劑等，這些中藥注射劑的開發(fā)為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效的手段，也提示中藥注射劑仍有發(fā)展的巨大潛力，作為中藥現(xiàn)代化的一個中藥標志值得重點加以開發(fā)研究。目前中藥注射劑的制備更加注重提取分離方法的改進，以中藥有效單體成分或有效部位為原料，提高注射劑中有效成分的含量。同時，廣泛來用新技術(shù)，使中藥注射劑達到緩釋、控釋、靶向制劑的要求，切實保證藥物的臨床療效，如唐松草新堿鹽多相脂質(zhì)體靜脈注射劑?？拱┲兴帍?fù)合5 Fu磁性微球制劑［139］。鹽酸川芎嗪肺靶向微球注射劑［140］的研究，無疑為中藥注射劑的發(fā)展作了積極有益的探索。2.3經(jīng)皮給藥劑型經(jīng)皮給藥可追溯到公元前二世紀，是古老的給藥方式之一。經(jīng)皮給藥不僅用于治療局部疾病，還用于治療全身疾病。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有以“豕膏”治療癰瘡的描寫（局部作用）；在《五十二病方》中有用“雷矢”（即雷丸）藥浴治療“嬰兒病癇”的記載（全身作用）。中藥經(jīng)皮給藥有多種劑型形式，傳統(tǒng)的經(jīng)皮給藥劑型有浴劑、洗劑、搽劑、酊劑、油劑、軟膏劑、膏藥、糊劑、熨劑等；高分子藥用輔料的發(fā)展，促進現(xiàn)代經(jīng)皮給藥劑型涂膜劑、膜劑、凝膠劑、巴布劑、穴位貼敷劑、貼片劑的開發(fā)研究，這些劑型的應(yīng)用，拓展了中藥外用藥物的發(fā)展空間，體現(xiàn)了中醫(yī)內(nèi)病外治的治療原則，為中藥應(yīng)用范圍的擴大提供了技術(shù)保證。傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥劑型在民間一直廣為應(yīng)用，解放后也在醫(yī)院制劑室制備，如《中藥制劑匯編》中收入的復(fù)方土槿皮酊（1958年）、洗發(fā)劑一號（1965年）等。1995年版中國藥典（一部）收載的軟膏劑品種有：紫草膏、老鸛草軟膏兩個品種，均為油膏；收載的膏藥有暖臍膏等4個品種；膏藥（黑膏藥）有1600多年的應(yīng)用歷史，近十年來，人們借鑒橡皮膏的制備方法，對其工藝進行了改進，用現(xiàn)代浸提技術(shù)對藥物進行提?。?41?142］。熨劑作為民間習(xí)用的物理療法外用藥劑，在近幾年頗收歡迎，藥典收載的品種有“坎離砂”橡皮膏（橡膠膏）是二十年代橡膠引入硬膏劑以后發(fā)展起來的經(jīng)皮給藥劑型，中國藥典1995版收載的該劑型有復(fù)方牽正膏等5個品種。涂膜劑、膜劑是80年代發(fā)展的新劑型。涂膜劑一般將中藥提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用時，由于溶劑揮發(fā)藥物與高分子材料在皮膚表面形成一層保護膜，臨床多用于燒傷的治療，目前該劑型僅限于醫(yī)院制劑室制備［143-144］；膜劑是中藥提取物分散在天然或合成高分子材料中，干燥形成薄膜狀的劑型，使藥物能在皮膚表面較長時間的發(fā)揮作用［145］。巴布劑于70年代首先在日本出現(xiàn)。巴布劑可分為泥狀巴布劑和定型巴布劑兩類［146］，泥狀巴布劑與泥罨劑相似，屬于軟膏狀劑型，而定型巴布劑是將藥物與良好的水溶性高分子物質(zhì)的基質(zhì)混合，涂布于無紡布的背襯上，表面覆蓋聚乙烯或聚丙烯薄膜，按使用要求裁成不同規(guī)格，裝入塑料袋中，密封保存。定型巴布劑由于使用方便，不粘皮膚，無橡膠硬膏的皮膚過敏反應(yīng)，以及有較好的保濕性，易使皮膚角質(zhì)層軟化，從而有利于藥物的透皮吸收，因此現(xiàn)在多采用定型巴布劑，它屬于硬膏類劑型。巴布劑有諸多的優(yōu)點，與口服劑型相比，無肝臟首過作用，不受胃腸道降解的影響，生物利用度高；與注射劑相比，使用方便，無疼痛；與軟膏劑相比，給藥劑量準確，吸收面積固定，故血藥濃度穩(wěn)定；與橡膠膏劑相比，無松香等增粘劑可能引起的致敏作用，對皮膚刺激性小。目前對它的研究也較多,如采用高分子材料將中藥制成巴布劑［147-148］。目前，市售的巴布劑有解熱鎮(zhèn)痛膏、石氏傷膏等。中藥透皮給藥系統(tǒng)（TDS）也是近年來經(jīng)皮給藥制劑研究的一個趨勢，如仿照國外TDS系統(tǒng)研制出復(fù)方洋金花止咳平喘膏，具有擴散層、活性物質(zhì)膠體、微孔膜和含藥粘附層等四層結(jié)構(gòu)，其藥物釋放可持續(xù)72小時［149］。為了提高經(jīng)皮給藥制劑中藥物透過皮膚的量，經(jīng)皮給藥制劑中正越來越多的使用透皮吸收促進劑，特別是以中藥或其有效成分作為透皮吸收的天然促進劑，已引起普遍的重視。如研究發(fā)現(xiàn)薄荷腦、冰片等對某些成分具有促滲作用［150-151］。2.4粘膜給藥劑型粘膜給藥是指藥物與生物粘膜表面緊密接觸，通過該處上皮細胞進入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方式。粘膜給藥的部位可以是口腔、鼻腔、眼、陰道、直腸等，劑型根據(jù)需要可以是片劑、膜劑、棒劑、粉劑、軟膏等。粘膜給藥既可產(chǎn)生局部作用，又可產(chǎn)生全身作用。粘膜給藥除了具有可避免首過效應(yīng)、血藥濃度平穩(wěn)、作用時間長、應(yīng)用方便等透皮給藥的特點外，由于粘膜不存在皮膚那樣的角質(zhì)化，且粘膜下毛細血管豐富，使粘膜給藥還具有劑量小、生物利用度高及作用時間快等特點，是近年來研究較多的新劑型之一。1847年，Sobrer。等首先報道硝酸甘油可以經(jīng)口腔粘膜吸收進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)。近年來，口腔粘膜給藥逐漸引起人們的重視?？谇坏恼衬け?、面積大、較皮膚更易為藥物穿透，粘膜下有大量毛細血管，匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)過肝臟而直達心臟?？谇徽衬そo藥可避免肝臟首過作用，加快或延長藥物的作用，提高生物利用度,減少給藥次數(shù)并可隨時中止用藥。膜劑薄而軟，較適合口腔內(nèi)粘貼，并以溶解快、奏效迅速為其特點。中藥口腔用粘膜有用于口腔潰瘍的白芨地榆膜、復(fù)方青黛散復(fù)合膜，用于抗齲齒的復(fù)方厚樸牙用膜?？诤侵负陬a腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的壓制片。口含片多用于口腔及咽喉疾患，可在局部產(chǎn)生較久的療效，如四季青消炎喉片、錫類含片、復(fù)方草珊瑚含片等。在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)。70年代初中藥紫珠草滴鼻劑開始問世。鼻泰［152］是由辛夷、桂枝、蒼耳子等中藥材加工制成的滴鼻劑。臨床試用于治療變應(yīng)性鼻炎，可迅速緩解鼻塞，抑制流鼻涕。銀翹滴鼻劑［153］是以銀翹解毒丸改進成的滴鼻劑主治小兒風(fēng)熱感冒。眼部給藥劑型常采用滴眼劑和眼膏。中藥穿心蓮眼膏出現(xiàn)在70年代初。中藥劑型清明眼藥水對單純皰疹病毒I型具有抑制作用，對新城疫病毒具有明顯的抑制作用［154］。陰道給藥劑型主要用于治療陰道炎癥、宮頸糜爛等，如由乳香、沒藥等中藥制成的宮頸糜爛栓劑，由雄黃、青黛等中藥制成的霉滴凈栓。直腸給藥劑型在藥物吸收方面具有明顯的特點，既可以產(chǎn)生局部治療作用，也可以產(chǎn)生全身作用。中藥直腸給藥劑型常見的有栓劑、微型灌腸劑和保留灌腸劑。除了治療肛腸疾病以外，治療范圍逐漸擴大，涉及內(nèi)、婦、兒科等多種疾病，并且具有較好的療效。如：小兒清肺栓［155］,小兒高熱靈栓［156］,小兒肺炎微型灌腸劑［157］,小兒哮喘微型灌腸劑［158］等劑型的開發(fā)。目前，直腸給藥劑型在栓劑和灌腸劑的基礎(chǔ)上，研制了直腸粘附制劑，它具有藥物保留時間長，刺激性小的特點。中藥也已經(jīng)開展這類制劑的研究。中藥呼吸道粘膜給藥劑型具有速效作用，藥物通過噴霧或其它形式給藥，能很快地被肌體吸收，從而產(chǎn)生治療作用。具有使用方便，劑量小的特點。目前，呼吸道給藥的中藥制劑主要是氣霧劑，如治療急性呼吸道感染的雙黃連氣霧劑［159］、川芎茶調(diào)氣霧劑】160］等。2.5藥用輔料中藥各類劑型中所用的輔料，按用途可分為40余類，品種繁多，性質(zhì)各異，涉及的范圍很廣，然而70年代以前，中藥各類制劑的生產(chǎn)基本沿用的是老輔料，淀粉、糊精、滑石粉、蔗糖、凡士林、白酒、苯甲酸鈉、阿拉伯膠、西黃芪膠等品種在液體制劑、半固體制劑、固體制劑中長期使用，影響了制劑質(zhì)量的提高，也妨礙了新劑型的開發(fā)與創(chuàng)制［161］。70年代末改革開放以來，隨著我國醫(yī)藥工業(yè)，化學(xué)工業(yè)和衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。中藥制劑中藥用輔料的應(yīng)用狀況發(fā)生了很大的變化，大量的新輔料在中藥各類制劑中廣泛采用。促進了中藥制劑質(zhì)量的提高，推動了中藥新劑型的研究開發(fā)，目前，天然大分子物質(zhì)、纖維素衍生物、淀粉衍生物、合成半合成油脂、磷脂、合成表面性劑、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物以及可生物降解聚合物的應(yīng)用162］,為中藥各類“給藥系統(tǒng)”的研究和各類緩釋、控釋、耙向制劑的制備提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)，對實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化具有十分重要的積極意義。3中藥新藥開發(fā)和中藥制劑現(xiàn)代化3.1中藥新藥研究新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。1958年，全國掀起學(xué)習(xí)中醫(yī)、研究中藥新劑型的高潮