靶向聯(lián)合放療-王平

天津市肺癌診治中心天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科---王平靶向治療聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展14%16%25%45%NationalCancerInstitute:SEERCancerStatisticsReview,1973-1998肺癌診斷時(shí)的分期局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀DillmaoRO，etal.JNailCancerInat,1996.InculetR，etal.lungcancer，1997局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀治療相關(guān)毒副作用如放射性肺炎、放射性食管炎及血液學(xué)毒副作用等均明顯增加單純放療放射性肺損傷的發(fā)生率為0-20%，隨著高強(qiáng)度治療方案的實(shí)施，發(fā)生率可以高達(dá)45-60%，其中一部分病人因此死亡在大劑量放療、同步放化療、老年人、同時(shí)伴發(fā)糖尿病等合并癥的病人，毒性問(wèn)題更為讓人關(guān)心Favaretto，etal.EurJCancer，2064-2069.Byhardt，etal.IntJRadiatOncloBiolPhys，469-478.

靶向治療在NSCLC的應(yīng)用目前靶向治療已逐步成為NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案（BR21,INTEREST,FLEX,SATURN,ATLAS)在特定人群當(dāng)中（女性，腺癌，非吸煙）靶向治療已有取代一線治療的趨勢(shì)（IPASS）不完美之處：已往實(shí)驗(yàn)大多是藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用，很少聯(lián)合放療靶向治療藥物分類①按藥物分子大小分類：

1、大分子單克隆抗體類

作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳道。

2、小分子化合物類

作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳道。

靶向治療藥物分類②按藥物作用位置和方式不同分類：

1、作用于腫瘤細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的藥物：Herceptin等；

2、作用于血管細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的藥物：Avastin等；

3、用靶向抗體作載體，將藥物運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞周圍，高效力殺死腫瘤細(xì)胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；

③根據(jù)作用靶點(diǎn)不同：1.作用于蛋白激酶，如酪氨酸激酶抑制劑等。2.作用于腫瘤血管生成因子，如Marimastat，BMS-275291等。3.作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶。4.其他如DNA引物酶，泛素-蛋白酶途徑抑制劑，組蛋白的己?；取０邢蛑委熕幬锓诸惒糠址肿影邢蛩幬锖?jiǎn)表商品名中文名藥物種類作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥Herceptin赫賽汀HER2人源性單克隆抗體HER2抗原用于治療25-30%HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移的惡性乳腺癌Avastin阿瓦斯汀人源化單克隆抗體，VEGF阻斷劑VEGF（抗原）治療晚期結(jié)、直腸癌的二線用藥

Mabthera美羅華CD20人鼠嵌合抗體CD-20侵襲性NHLZevalin澤娃靈釔９０（90Y）同位素標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體CD-20抗體NHL和美羅華治療失敗的NHLErbitux艾比特思嵌合單克隆抗體，高活性IgG1單克隆抗體EGRF抗體晚期直、結(jié)腸癌三線用藥Bexxar鼠源單抗，放射性碘131以Tositumaomab抗體為載體CD-20抗原用于治療小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化療復(fù)發(fā)和難治的病人Campath坎帕斯人源性單克隆抗體CD-52抗原B-細(xì)胞慢性淋巴性白血病部分分子靶向藥物簡(jiǎn)表商品名中文名藥物種類作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥Mylotarg麥羅塔Umab人源性抗體CD-33抗體CD33陽(yáng)性的(AML)，骨髓增生異常綜合癥Iressa易瑞沙選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸蛋白激酶局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

Tarceva特羅凱小分子喹唑啉類化合物EGFR-TK局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌Glivec甲磺酸伊馬替尼膠囊苯氨嘧啶衍生物選擇地抑制酪氨酸激酶及Bcr—Abl異常融合蛋白的表達(dá)STI571、Bcr-Abl等多重亞群和酪氨酸抑制劑

CML急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的GISTVandetanib凡德他尼小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶晚期乳腺癌，甲狀腺髓樣癌Nimotuzumab泰欣生

人源化EGFR單克隆抗體

EGFREGFR陽(yáng)性表達(dá)的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌部分分子靶向藥物簡(jiǎn)表商品名中文名藥物種類作用靶點(diǎn)適應(yīng)癥PTK787小分子化合物（抗腫瘤血管生存）受體酪氨酸激酶亞群III期實(shí)驗(yàn)中Sorafenib多吉美新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體晚期腎癌Metuximab利卡汀

導(dǎo)向放射治療肝癌的碘[131]標(biāo)記的單抗Hab18G/CD147原發(fā)性肝癌panitumumab帕尼單抗完全人源化單克隆抗體EGFR化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌lapatinib拉帕替尼小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑EGFR:ErbB-1，ErbB-2晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Sunitinib索坦雙通道、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑多種受體酪氨酸激酶胃腸道間質(zhì)腫瘤，晚期腎細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌，肝細(xì)胞癌

①EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑,如Iressa、Tarceva;以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)②TKc－kit抑制劑,如伊馬替尼(imatinib);③EGFR單克隆抗體,如西妥西單抗。①抗腫瘤單克隆抗體,如Avastin;②新生血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑,如ENdostatin,Endostar;以肺癌血管生成為靶點(diǎn)③sunitinib:能與VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合,抑制信號(hào)傳導(dǎo)；

④Sorafenin:既能抑制Raf激酶,又能抑制VEGFR。多靶點(diǎn)抗腫瘤治療多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷腫瘤信號(hào)傳導(dǎo),如利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺、培美曲塞、ZD6474。

肺癌靶向治療藥物分類局部晚期非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已是進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，并有進(jìn)入一線治療的趨勢(shì)但EGFR-TKI治療存在優(yōu)勢(shì)人群，K-RAS基因突變可能是部分病人不能從EGFR-TKI治療中獲益的原因之一長(zhǎng)期應(yīng)用EGFR-TKI存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥問(wèn)題，在治療開(kāi)始或治療中T790M突變是導(dǎo)致最后耐藥的原因之一在常規(guī)化療中加用EGFR-TKI治療并沒(méi)有進(jìn)一步顯著提高進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的生存率（INTACT）靶向藥物放療增敏可能機(jī)制S期腫瘤細(xì)胞的比例↓，放射較為敏感的G2／M期和G0／G1期細(xì)胞比例↑抑制細(xì)胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷抑制新生血管的形成通過(guò)抑制K-ras介導(dǎo)的PI3K－AKT通路，增加放療后腫瘤細(xì)胞的凋亡抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng)EpidermalgrowthfactorreceptorblockadewithC225modulatesproliferation，apoptosis，andradioscnsitivityinsquamouscellcarcinomasoftheheadandneck[J]．CancerRes，1999，59：1935－1940．Modulationofradiationresponseandtumor－inducedangiogenesisafterepidermalgrowthfactorreceptorinhibitionbyZD1839(Iressa)[J]．CancerRes，2003，62：4300-4306．Mec

han

ismsof

enhan

cedradiationresponsefollowingepidermalgrowthfactorreceptor

signalinginhibitionbyErlotinib(Tarceva)[J]．CancerRes，2005，65：3328-3335．聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療的基礎(chǔ)研究DqD0SF2R組1.0932.2830.75R+E組0.1971.5190.32觀察組Erlotinib組單純放療組聯(lián)合治療組單純放療與聯(lián)合治療放射敏感性參數(shù)的不同：天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科孫健博士論文，2009聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療的臨床研究BonnerJA,etal.NEnglJMed2006:354(6):567-78.沒(méi)有轉(zhuǎn)移的III-IV期頭頸部鱗癌病人放射治療70-76.8Gy，共213例放射治療70-76.8Gy，共211例C225400mg/m2放療前一周C225250mg/m2C225250mg/m2放療期間每周一次隨機(jī)分組聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療的臨床研究局部區(qū)域控制率總生存率BonnerJA,etal.NEnglJMed2006:354(6):567-78.聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌RTOG0324：同時(shí)應(yīng)用C225和同步放化療治療無(wú)法切除III期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究入選標(biāo)準(zhǔn)包括PS≤1，最近3個(gè)月體重下降不超過(guò)5%，F(xiàn)EV1>1.2L，血常規(guī)及肝腎功能正常入選病人放射治療63Gy/35次400mg/m2250mg/m2每周一次至治療結(jié)束共16次250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2C225CBP:AUC=2;TXT:45mg/m2

化療共6次放療化療KomakiR,ASTRO2007

BlumenscheinGR,ASCO2008聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌自2004年3月至2005年6月共有93位病人入組，87例可評(píng)價(jià)其中男性57%，中位年齡64歲，IIIA期占46%中位隨訪期21.6個(gè)月，治療有效率（RR）62%，中位生存期22.7個(gè)月，2年生存率49.3%治療相關(guān)毒副作用包括20%的4度血液學(xué)毒性、8%的3級(jí)食管炎以及7%的3-4級(jí)肺炎，共有5例5級(jí)毒性（死亡）BlumenscheinGR,ASCO2008靶向藥物耐藥后的治療目前相關(guān)研究開(kāi)展不多2004年8月，日本最先報(bào)道了3例對(duì)Gefitinib治療有效的NSCLC患者在經(jīng)過(guò)3~7個(gè)月的緩解期后，病情進(jìn)展(局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，并稱之為發(fā)生了獲得性耐藥HoshiS，YamaguchiT.RecurrenceofNon-small-celllungcanceraftersuccessfultreatmentwithGefitinibreportofthreecases,GanToKagakuRyoho，2004，31(5):1209一121靶向藥物耐藥后的治療吳一龍教授：II期臨床實(shí)驗(yàn)---晚期非小細(xì)胞肺癌化療和靶向治療失敗后的挽救性化療31例患者入組，PR4例，SD10例，腫瘤控制率45.2%，中位生存時(shí)間10月證實(shí):多西他賽對(duì)患者的挽救性化療是有益的Docetaxelassalvagechemotherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerafterfailureofcytotoxicagentsandgefitinibtreatment,Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2008靶向藥物耐藥后的治療可能有益的治療手段:單靶點(diǎn)藥物改為多靶點(diǎn)藥物挽救性化療聯(lián)合放療、生物治療等中醫(yī)治療

非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移放療

聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療的療效分析天津市肺癌診療中心天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科龐青松，王平等，第十一屆全國(guó)肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)報(bào)告，2009

背景目前常規(guī)治療下的NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者平均生存時(shí)間

9.7月（中位7.2月，0.1–74.5月)但是HiroakiSatoh報(bào)道應(yīng)用靶向藥物可提高NSCLC單純骨轉(zhuǎn)移患者生存期HideshiSugiuraMD,KenjiYamadaMD,TakahikoSugiuraMD，etal.PredictorsofSurvivalinPatientsWithBoneMetastasisofLungCancer.ClinOrthopRelatRes(2008)466:729–736.HiroakiSatoh，HiroichiIshikawa，GenOhara，etal.Prolongedresponsetogefitinibinbonemetastasis，MedOncol，2009，26:101–102.SalvatierraA,BaamondeC,LlamasJM,CruzF,Lopez-PujolJ.Extratorasicstagingofbronchogenic

carcinoma.Chest1990;97:1052-8.

非鱗癌患者骨轉(zhuǎn)移明顯高于鱗癌患者（P<0.05)，且與TN臨床分期無(wú)顯著相關(guān)性(P<0.01)HiroakiSatoh.Synchronouslungandbonemetastasisinlungcancer,ArchiveofOncology2003;11(1):39.HideshiSugiuraMD,KenjiYamadaMD,TakahikoSugiuraMD，etal.PredictorsofSurvivalinPatientsWithBoneMetastasisofLungCancer.ClinOrthopRelatRes(2008)466:729–736.25例NSCLC骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合靶向的臨床資料（天津腫瘤醫(yī)院）一般情況結(jié)果性別男性（例）4（16%）女性（例）21（84%）中位年齡（歲）52病理類型鱗癌（例）3（12%）腺癌（例)19（76%）不詳(例）3（12%）骨轉(zhuǎn)移病灶單發(fā)（例）1（4%）多發(fā)（例）24（96%）吸煙患者（例）1（4%）既往化療（例）14（56%）化療效果穩(wěn)定（例）0進(jìn)展（例）14（100%）1例患者經(jīng)免疫組化證實(shí)為EGFR突變病例

治療放療：

放療部位---肺原發(fā)灶及骨轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶部位癥狀明顯者先行骨轉(zhuǎn)移放療再行肺部原發(fā)灶放療放療劑量：肺原發(fā)灶----DT50-60Gy骨轉(zhuǎn)移灶放療劑量---DT40-46Gy

治療靶向治療：放療開(kāi)始即給予口服吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)13例患者口服厄洛替尼，9例患者口服吉非替尼，3例患者混合使用

結(jié)果隨訪結(jié)果：全部患者隨訪至2009年7月底，隨訪率100％，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間15個(gè)月。其中1例患者口服特羅凱2月后疾病進(jìn)展而停用。25例患者毒副反應(yīng)情況毒副反應(yīng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)皮疹(例)6（24%）4（16%）2（8%）1（4%）腹瀉(例)1（4%）3（12%）5（20%）0惡心(例)2（8%）5（20%）00嘔吐(例)2（8%）4（16%）1（4%）0骨髓抑制(例)1（4%）000肝腎損傷(例)0000放射性肺損傷(例)001（4%）0

患者治療結(jié)果項(xiàng)目結(jié)果放療前平均ECOG評(píng)分3放療后平均ECOG評(píng)分2骨轉(zhuǎn)移局控率96%肺部1年局控率68%癥狀緩解率92%中位生存期13.2月1年生存率

76%25名患者肺部腫瘤控制情況項(xiàng)目例數(shù)（%）CR6（24%）PR8（32%）SD3（12%）PD8（32%）兩組患者中位生存期比較P=0.345，無(wú)進(jìn)展生存期P=0.064厄洛替尼組與吉非替尼組比較:中位生存期P=0.064，無(wú)進(jìn)展生存期P=0.357

典型病例一張某某，男，36歲主因右胸部疼痛1月入院，查CT示右胸壁、右肺腫物，伴胸水。ECT示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。右胸壁針吸病理：腺癌。一般狀況良好。無(wú)吸煙史。

患者初治時(shí)胸部CT表現(xiàn)患者初治時(shí)ECT表現(xiàn)后續(xù)治療

接受4周期TP方案（紫杉醇+順鉑）化療