靶向聯(lián)合放療-王平

天津市肺癌診治中心天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科---王平靶向治療聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌的研究進展14%16%25%45%NationalCancerInstitute:SEERCancerStatisticsReview,1973-1998肺癌診斷時的分期局部晚期非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀DillmaoRO，etal.JNailCancerInat,1996.InculetR，etal.lungcancer，1997局部晚期非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀治療相關(guān)毒副作用如放射性肺炎、放射性食管炎及血液學(xué)毒副作用等均明顯增加單純放療放射性肺損傷的發(fā)生率為0-20%，隨著高強度治療方案的實施，發(fā)生率可以高達45-60%，其中一部分病人因此死亡在大劑量放療、同步放化療、老年人、同時伴發(fā)糖尿病等合并癥的病人，毒性問題更為讓人關(guān)心Favaretto，etal.EurJCancer，2064-2069.Byhardt，etal.IntJRadiatOncloBiolPhys，469-478.

靶向治療在NSCLC的應(yīng)用目前靶向治療已逐步成為NSCLC二線標準治療方案（BR21,INTEREST,FLEX,SATURN,ATLAS)在特定人群當中（女性，腺癌，非吸煙）靶向治療已有取代一線治療的趨勢（IPASS）不完美之處：已往實驗大多是藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用，很少聯(lián)合放療靶向治療藥物分類①按藥物分子大小分類：

1、大分子單克隆抗體類

作用機理：藥物作用于細胞膜外，與細胞因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳道。

2、小分子化合物類

作用機理：藥物作用于細胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳道。

靶向治療藥物分類②按藥物作用位置和方式不同分類：

1、作用于腫瘤細胞的表皮生長因子（EGF）的藥物：Herceptin等；

2、作用于血管細胞的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的藥物：Avastin等；

3、用靶向抗體作載體，將藥物運送到腫瘤細胞周圍，高效力殺死腫瘤細胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；

③根據(jù)作用靶點不同：1.作用于蛋白激酶，如酪氨酸激酶抑制劑等。2.作用于腫瘤血管生成因子，如Marimastat，BMS-275291等。3.作用于DNA拓撲異構(gòu)酶。4.其他如DNA引物酶，泛素-蛋白酶途徑抑制劑，組蛋白的己酰化等。靶向治療藥物分類部分分子靶向藥物簡表商品名中文名藥物種類作用靶點適應(yīng)癥Herceptin赫賽汀HER2人源性單克隆抗體HER2抗原用于治療25-30%HER-2陽性轉(zhuǎn)移的惡性乳腺癌Avastin阿瓦斯汀人源化單克隆抗體，VEGF阻斷劑VEGF（抗原）治療晚期結(jié)、直腸癌的二線用藥

Mabthera美羅華CD20人鼠嵌合抗體CD-20侵襲性NHLZevalin澤娃靈釔９０（90Y）同位素標記的鼠源性抗CD20抗體CD-20抗體NHL和美羅華治療失敗的NHLErbitux艾比特思嵌合單克隆抗體，高活性IgG1單克隆抗體EGRF抗體晚期直、結(jié)腸癌三線用藥Bexxar鼠源單抗，放射性碘131以Tositumaomab抗體為載體CD-20抗原用于治療小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化療復(fù)發(fā)和難治的病人Campath坎帕斯人源性單克隆抗體CD-52抗原B-細胞慢性淋巴性白血病部分分子靶向藥物簡表商品名中文名藥物種類作用靶點適應(yīng)癥Mylotarg麥羅塔Umab人源性抗體CD-33抗體CD33陽性的(AML)，骨髓增生異常綜合癥Iressa易瑞沙選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸蛋白激酶局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌

Tarceva特羅凱小分子喹唑啉類化合物EGFR-TK局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌Glivec甲磺酸伊馬替尼膠囊苯氨嘧啶衍生物選擇地抑制酪氨酸激酶及Bcr—Abl異常融合蛋白的表達STI571、Bcr-Abl等多重亞群和酪氨酸抑制劑

CML急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的GISTVandetanib凡德他尼小分子多靶點酪酸激酶抑制劑EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶晚期乳腺癌，甲狀腺髓樣癌Nimotuzumab泰欣生

人源化EGFR單克隆抗體

EGFREGFR陽性表達的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌部分分子靶向藥物簡表商品名中文名藥物種類作用靶點適應(yīng)癥PTK787小分子化合物（抗腫瘤血管生存）受體酪氨酸激酶亞群III期實驗中Sorafenib多吉美新型多靶點抗腫瘤藥RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體晚期腎癌Metuximab利卡汀

導(dǎo)向放射治療肝癌的碘[131]標記的單抗Hab18G/CD147原發(fā)性肝癌panitumumab帕尼單抗完全人源化單克隆抗體EGFR化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌lapatinib拉帕替尼小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑EGFR:ErbB-1，ErbB-2晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Sunitinib索坦雙通道、多靶點酪氨酸激酶抑制劑多種受體酪氨酸激酶胃腸道間質(zhì)腫瘤，晚期腎細胞癌，非小細胞肺癌，肝細胞癌

①EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑,如Iressa、Tarceva;以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點②TKc－kit抑制劑,如伊馬替尼(imatinib);③EGFR單克隆抗體,如西妥西單抗。①抗腫瘤單克隆抗體,如Avastin;②新生血管內(nèi)皮細胞抑制劑,如ENdostatin,Endostar;以肺癌血管生成為靶點③sunitinib:能與VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合,抑制信號傳導(dǎo)；

④Sorafenin:既能抑制Raf激酶,又能抑制VEGFR。多靶點抗腫瘤治療多靶點聯(lián)合阻斷腫瘤信號傳導(dǎo),如利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺、培美曲塞、ZD6474。

肺癌靶向治療藥物分類局部晚期非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已是進展期非小細胞肺癌二線標準治療方案之一，并有進入一線治療的趨勢但EGFR-TKI治療存在優(yōu)勢人群，K-RAS基因突變可能是部分病人不能從EGFR-TKI治療中獲益的原因之一長期應(yīng)用EGFR-TKI存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥問題，在治療開始或治療中T790M突變是導(dǎo)致最后耐藥的原因之一在常規(guī)化療中加用EGFR-TKI治療并沒有進一步顯著提高進展期非小細胞肺癌的生存率（INTACT）靶向藥物放療增敏可能機制S期腫瘤細胞的比例↓，放射較為敏感的G2／M期和G0／G1期細胞比例↑抑制細胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷抑制新生血管的形成通過抑制K-ras介導(dǎo)的PI3K－AKT通路，增加放療后腫瘤細胞的凋亡抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng)EpidermalgrowthfactorreceptorblockadewithC225modulatesproliferation，apoptosis，andradioscnsitivityinsquamouscellcarcinomasoftheheadandneck[J]．CancerRes，1999，59：1935－1940．Modulationofradiationresponseandtumor－inducedangiogenesisafterepidermalgrowthfactorreceptorinhibitionbyZD1839(Iressa)[J]．CancerRes，2003，62：4300-4306．Mec

han

ismsof

enhan

cedradiationresponsefollowingepidermalgrowthfactorreceptor

signalinginhibitionbyErlotinib(Tarceva)[J]．CancerRes，2005，65：3328-3335．聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療的基礎(chǔ)研究DqD0SF2R組1.0932.2830.75R+E組0.1971.5190.32觀察組Erlotinib組單純放療組聯(lián)合治療組單純放療與聯(lián)合治療放射敏感性參數(shù)的不同：天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科孫健博士論文，2009聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療的臨床研究BonnerJA,etal.NEnglJMed2006:354(6):567-78.沒有轉(zhuǎn)移的III-IV期頭頸部鱗癌病人放射治療70-76.8Gy，共213例放射治療70-76.8Gy，共211例C225400mg/m2放療前一周C225250mg/m2C225250mg/m2放療期間每周一次隨機分組聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療的臨床研究局部區(qū)域控制率總生存率BonnerJA,etal.NEnglJMed2006:354(6):567-78.聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療治療局部晚期非小細胞肺癌RTOG0324：同時應(yīng)用C225和同步放化療治療無法切除III期非小細胞肺癌的II期臨床研究入選標準包括PS≤1，最近3個月體重下降不超過5%，F(xiàn)EV1>1.2L，血常規(guī)及肝腎功能正常入選病人放射治療63Gy/35次400mg/m2250mg/m2每周一次至治療結(jié)束共16次250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2250mg/m2C225CBP:AUC=2;TXT:45mg/m2

化療共6次放療化療KomakiR,ASTRO2007

BlumenscheinGR,ASCO2008聯(lián)合應(yīng)用EGFRI與放射治療治療局部晚期非小細胞肺癌自2004年3月至2005年6月共有93位病人入組，87例可評價其中男性57%，中位年齡64歲，IIIA期占46%中位隨訪期21.6個月，治療有效率（RR）62%，中位生存期22.7個月，2年生存率49.3%治療相關(guān)毒副作用包括20%的4度血液學(xué)毒性、8%的3級食管炎以及7%的3-4級肺炎，共有5例5級毒性（死亡）BlumenscheinGR,ASCO2008靶向藥物耐藥后的治療目前相關(guān)研究開展不多2004年8月，日本最先報道了3例對Gefitinib治療有效的NSCLC患者在經(jīng)過3~7個月的緩解期后，病情進展(局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移)，并稱之為發(fā)生了獲得性耐藥HoshiS，YamaguchiT.RecurrenceofNon-small-celllungcanceraftersuccessfultreatmentwithGefitinibreportofthreecases,GanToKagakuRyoho，2004，31(5):1209一121靶向藥物耐藥后的治療吳一龍教授：II期臨床實驗---晚期非小細胞肺癌化療和靶向治療失敗后的挽救性化療31例患者入組，PR4例，SD10例，腫瘤控制率45.2%，中位生存時間10月證實:多西他賽對患者的挽救性化療是有益的Docetaxelassalvagechemotherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerafterfailureofcytotoxicagentsandgefitinibtreatment,Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2008靶向藥物耐藥后的治療可能有益的治療手段:單靶點藥物改為多靶點藥物挽救性化療聯(lián)合放療、生物治療等中醫(yī)治療

非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移放療

聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療的療效分析天津市肺癌診療中心天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科龐青松，王平等，第十一屆全國肺癌學(xué)術(shù)大會報告，2009

背景目前常規(guī)治療下的NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者平均生存時間

9.7月（中位7.2月，0.1–74.5月)但是HiroakiSatoh報道應(yīng)用靶向藥物可提高NSCLC單純骨轉(zhuǎn)移患者生存期HideshiSugiuraMD,KenjiYamadaMD,TakahikoSugiuraMD，etal.PredictorsofSurvivalinPatientsWithBoneMetastasisofLungCancer.ClinOrthopRelatRes(2008)466:729–736.HiroakiSatoh，HiroichiIshikawa，GenOhara，etal.Prolongedresponsetogefitinibinbonemetastasis，MedOncol，2009，26:101–102.SalvatierraA,BaamondeC,LlamasJM,CruzF,Lopez-PujolJ.Extratorasicstagingofbronchogenic

carcinoma.Chest1990;97:1052-8.

非鱗癌患者骨轉(zhuǎn)移明顯高于鱗癌患者（P<0.05)，且與TN臨床分期無顯著相關(guān)性(P<0.01)HiroakiSatoh.Synchronouslungandbonemetastasisinlungcancer,ArchiveofOncology2003;11(1):39.HideshiSugiuraMD,KenjiYamadaMD,TakahikoSugiuraMD，etal.PredictorsofSurvivalinPatientsWithBoneMetastasisofLungCancer.ClinOrthopRelatRes(2008)466:729–736.25例NSCLC骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合靶向的臨床資料（天津腫瘤醫(yī)院）一般情況結(jié)果性別男性（例）4（16%）女性（例）21（84%）中位年齡（歲）52病理類型鱗癌（例）3（12%）腺癌（例)19（76%）不詳(例）3（12%）骨轉(zhuǎn)移病灶單發(fā)（例）1（4%）多發(fā)（例）24（96%）吸煙患者（例）1（4%）既往化療（例）14（56%）化療效果穩(wěn)定（例）0進展（例）14（100%）1例患者經(jīng)免疫組化證實為EGFR突變病例

治療放療：

放療部位---肺原發(fā)灶及骨轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶部位癥狀明顯者先行骨轉(zhuǎn)移放療再行肺部原發(fā)灶放療放療劑量：肺原發(fā)灶----DT50-60Gy骨轉(zhuǎn)移灶放療劑量---DT40-46Gy

治療靶向治療：放療開始即給予口服吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd，直至腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)13例患者口服厄洛替尼，9例患者口服吉非替尼，3例患者混合使用

結(jié)果隨訪結(jié)果：全部患者隨訪至2009年7月底，隨訪率100％，最長隨訪時間60個月，中位隨訪時間15個月。其中1例患者口服特羅凱2月后疾病進展而停用。25例患者毒副反應(yīng)情況毒副反應(yīng)1級2級3級4級皮疹(例)6（24%）4（16%）2（8%）1（4%）腹瀉(例)1（4%）3（12%）5（20%）0惡心(例)2（8%）5（20%）00嘔吐(例)2（8%）4（16%）1（4%）0骨髓抑制(例)1（4%）000肝腎損傷(例)0000放射性肺損傷(例)001（4%）0

患者治療結(jié)果項目結(jié)果放療前平均ECOG評分3放療后平均ECOG評分2骨轉(zhuǎn)移局控率96%肺部1年局控率68%癥狀緩解率92%中位生存期13.2月1年生存率

76%25名患者肺部腫瘤控制情況項目例數(shù)（%）CR6（24%）PR8（32%）SD3（12%）PD8（32%）兩組患者中位生存期比較P=0.345，無進展生存期P=0.064厄洛替尼組與吉非替尼組比較:中位生存期P=0.064，無進展生存期P=0.357

典型病例一張某某，男，36歲主因右胸部疼痛1月入院，查CT示右胸壁、右肺腫物，伴胸水。ECT示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。右胸壁針吸病理：腺癌。一般狀況良好。無吸煙史。

患者初治時胸部CT表現(xiàn)患者初治時ECT表現(xiàn)后續(xù)治療

接受4周期TP方案（紫杉醇+順鉑）化療