肺動(dòng)脈高壓的藥物治療陳發(fā)東

肺動(dòng)脈高壓的藥物治療支持治療抗凝治療利尿劑氧療地高辛支持治療說明推薦級(jí)別證據(jù)級(jí)別有右心衰及液體潴留的患者使用利尿劑ⅠCPO2<

60mmHg的患者需長期氧療

ⅠC特發(fā)性、遺傳性以及食欲抑制劑所致肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)口服抗凝治療ⅡaB相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)口服抗凝治療ⅡbC有房性快速心律失常的患者使用地高辛降低心室率ⅡbCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension特異性藥物治療鈣通道阻滯劑前列環(huán)素類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑5型磷酸二酯酶抑制劑新型藥物鈣通道阻滯劑只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性的患者才能獲益基礎(chǔ)心率較慢的患者選擇二氫吡啶類，如硝苯地平或氨氯地平；基礎(chǔ)心率較快的患者選擇地爾硫卓推薦使用短效藥物，小劑量開始，逐漸遞增劑量，爭取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量：硝苯地平劑量120-240mg，地爾硫卓240-720mg，氨氯地平20mg

應(yīng)用1年還應(yīng)再次行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)重新評(píng)價(jià)CCB的長期反應(yīng)急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性mPAP下降

≥10mmHgmPAP絕對(duì)值≤

40mmHg

CO升高或不變長期反應(yīng)陽性

WHO肺高壓功能分級(jí)I-II

正?；蚪咏５姆窝h(huán)血流動(dòng)力學(xué)

12個(gè)月的CCB治療McLaughlinVV,etal.JACC.2009;53:1573-619肺動(dòng)脈高壓的治療途徑HumbertMetal:NEngJMed2004;351:1425-1436前列環(huán)素類似物依前列醇伊洛前列素貝前列素曲前列素依前列醇商品名：FLOLAN1992年首個(gè)靶向藥物，短期及長期療效確切半衰期很短，僅能通過微量輸液泵靜脈給藥初始劑量2-4ng/kg/min，逐漸加量，維持劑量20-40ng/kg/min嚴(yán)重不良事件包括輸液器故障，局部感染，導(dǎo)管阻塞及膿毒血癥依前列醇改善IPAH患者6MWDBarstR,RubinLJ,etal:NewEnglJMed1996;334:296-301-29Epoprostenol(n=41)

BL=315mMedianchangefrombaseline

(meters)-20-1001020-303040Conventional(n=40)

BL=270mP=0.00231依前列醇改善了硬皮病患者的6MWDBadeschDetal.AnnInternMed2000;132:425-434Medianchange(meters)-40-20020406080Conventional(n=55)

BL=240.0mEpoprostenol(n=56)

BL=271.5m-7.0-14.0-36.013.348.5*63.5**p0.003Week1Week6Week12依前列醇對(duì)IPAH預(yù)后的改善SitbonOetal.JAmCollCardiol.

2002;40:780-788.No.atrisk

178 129 85 57 36 21 7 3 1 IVepo

135 59 34 20 11 4 2 2 1 Hist.controlCumulativesurvival

McLaughlinVVetal.Circulation.

2002;106:1477-1482.

1Months0.80.60.40.20IVepoprostenol

(n=178)Historicalcontrol

(n=135)01224364860728496108120MonthsExpectedObserved(n=162)***20406080100%Survival061218243036*p<0.001p<0.0001伊洛前列素商品名：萬他維穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可霧化吸入，靜脈及口服給藥吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心輸出量吸入用伊洛前列素可適用于WHO心功能III-IV級(jí)患者及肺高壓危象的搶救和治療建議伊洛前列素每次吸入劑量為10-20μg，每日6～9次，但其長期療效仍不確切一般耐受性較好，常見的副作用包括臉紅及下頜疼痛AIR研究Deathuntilday90:Iloprost:n=1Placebo:n=4貝前列素具有口服活性的前列環(huán)素類似物空腹吸收迅速，30分鐘后達(dá)峰濃度單用貝前列素治療肺動(dòng)脈高壓的短期療效肯定聯(lián)合治療：貝前列素+西地那非最常見的副作用是頭痛、顏面潮紅、下頜疼痛及腹瀉IkedaD,etal.JCardiovascPharmacol.2005;45(4):286-9肺動(dòng)脈高壓和貝前列素鈉歐洲試驗(yàn)（ALPHABET）研究小組JAmCollCardiol《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》

2002;39:1496-502.

ALPHABET研究口服貝前列素鈉治療肺動(dòng)脈高壓的效果：一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)130名PAH患者，貝前列素鈉（80μg/次,每日四次），治療12周

6分鐘步行距離Borg呼吸困難指數(shù)曲前列素一種新型的三苯環(huán)前列環(huán)素類似物，國內(nèi)尚未上市皮下注射、靜脈泵入、霧化吸入和口服等多種給藥方式短期及長期療效均得到證實(shí)口服劑型目前仍在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)曲前列素SimonneauG,Respir.Crit.CareMed.2002;165(6):800-4.

曲前列素IPAHPAHBarstRJ,etal.EurRespirJ2006;28:1195-1203.

內(nèi)皮素受體拮抗劑我國先前只有波生坦上市我國注冊(cè)的適應(yīng)證有IPAH以及硬皮病相關(guān)PAH在國外還有先心病相關(guān)PAH和兒童肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證眾多研究證實(shí)波生坦可顯著改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量、WHO心功能分級(jí)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，耐受性良好推薦用法是初始劑量62.5mgbid，連用4周后加量至125mgbid維持治療建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能到達(dá)臨床惡化的時(shí)間ChannickRetal.

2001.

RubinLetal.

2002.Percentevent-freeTime(weeks)0481216202428p<0.015075100波生坦125/250mgbid安慰劑p<0.010p=0.0350751000144

69142

6831

10141

63138

62103

4825

713

3波生坦125mgbid安慰劑211121

117

121

1021

812

46

12

1PilotBREATHE-1波生坦對(duì)生存率的影響061218243036Months:

0102030405060708090100Eventrate/year(exponential):5.5%%ofevent-free

patientsPredicted(NIH)Observed

McLaughlinetal:EurRespJ,2005

波生坦對(duì)肺動(dòng)脈高壓各亞組患者的影響1.McLaughlinVV,etal.ERJ2005.2.RubinLJ,etal.

NEJM2002.3.ChannickRN,etal.

Lancet2001.4.GabbayE,etal.

ATS2004.5.GalièN,etal.

JACC2003.6.Denton,etal.

ESWI2005.7.SitbonO,etal.AJRCCM2004.8.BenzaRL,etal.ISHLT2003.9.ChristensenDD,etal.

AmJCardiol2004.10.SitbonO,etal.ESC2004.11.RosenzweigEB,etal.

JACC2005.12.BarstRJ,etal.

ClinPharmacolTher2003.PAH

sub-groupParametersImpactof

bosentanReferenceIPAHLong-termoutcome,timetoclinicalworsening,6-MWD,haemodynamics,WHOFC,QoL,echocardiographicparameters+1–5PAH-SScLong-termoutcome,timetoclinicalworsening,6-MWD,WHOFC+6PAH-HIV6-MWD,WHOFC,haemodynamics,QoL,echocardiographicparameters+7PAH-CHD6-MWD,WHOFC,haemodynamics+8–10ChildrenLong-termoutcome,haemodynamics+11,12選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑西他生坦：STRIDE1and2[1,2]2010年撤市

IPAHCTD-PAHCHD-PAH

100mgqd，肝功能異常發(fā)生率3-5%

與華法林有相互作用，華法林需減量安立生坦：ARIES1and2[3]2011年7月我國上市

IPAHCTD-PAHHIV感染相關(guān)性PAH5mgqd10mgqd，肝功能異常發(fā)生率0.8-3%

[1]BarstRJ,etal.AmJRespirCritCareMed2004;169:441–7.[2]BarstRJ,etal.JAmCollCardiol2006;47:2049–56.[3]GalieN,etal.Circulation2008;117:3010–19.安立生坦治療實(shí)例NTproBNP:26303pg/ml→3750pg/ml5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非伐地那非他達(dá)那非我國目前尚未批準(zhǔn)該類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證西地那非許多非對(duì)照研究提示西地那非在IPAH、CTD和CHD相關(guān)PAH及CTEPH患者中有良好效果[1-3]FDA批準(zhǔn)的劑量為20mgtid西地那非副作用大多為輕中度，與擴(kuò)張血管相關(guān)（頭痛、臉紅、鼻出血）[1]BhatiaSetal.MayoClinProc2003;78:1207-13.[2]MichelakisED,etal.Circulation2003;108:2066-9.[3]GhofraniHA,etal.AmJRespirCritCareMed2003;167:1139-41.西地那非—來自中國的數(shù)據(jù)SUPER-1SM研究——6MWDGalieetal,NEngJMed2005SUPER-1SM研究——PVRGalieetal,NEngJMed2005伐地那非推薦伐地那非治療劑量為5mgqd,持續(xù)2～4周后加量為5mgbid我國研究首次證實(shí)伐地那非可有效改善肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、心功能分級(jí)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并且耐受性良好伐地那非他達(dá)那非每日服用1次的選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑PHIRST研究顯示他達(dá)那非在40mgqd的劑量時(shí)可以改善患者的活動(dòng)耐量、癥狀、血流動(dòng)力學(xué)和到達(dá)臨床惡化時(shí)間[1][1]Galie`N,etal.Circulation2009;119:2894–2903.治療原則聯(lián)合治療何時(shí)開始聯(lián)合治療？選擇何種聯(lián)合方式？聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)聯(lián)合治療以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以贏得肺移植的時(shí)機(jī)REVEAL分析表明雖然缺乏大量證據(jù)支持，但目前聯(lián)合治療已經(jīng)被很多醫(yī)生采用。波生坦聯(lián)合西地那非是目前最常用的聯(lián)合治療方案（約占70%）已有越來越多的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為聯(lián)合治療的方式，將會(huì)影響未來的治療模式聯(lián)合治療的選擇ERA+prostanoids波生坦聯(lián)合依前列醇：BREATHE-2[1]波生坦聯(lián)合伊洛前列素：STEP[2]波生坦聯(lián)合曲前列素：TRIUMPHI[3][1]HumbertM,etal.BREATHE-2.EurRespirJ2004;24:353–9.[2]McLaughlinVV,etal.AmJRespirCritCareMed2006;174:1257–63.[3]McLaughlinV,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:A965.聯(lián)合治療的選擇ERA+PDE-5inhibitors波生坦聯(lián)合西地那非：EARLY亞組研究[1]

COMPASS-1[2]

波生坦聯(lián)合他達(dá)那非：PHIRST-1[3]西他生坦聯(lián)合西地那非：B1321003（終止）安立生坦聯(lián)合西地那非/他達(dá)那非：ATHENA-1[1]Galie`N,etal.Lancet2008;371:2093–2100.[2]GruenigE,etal.JClinPharmacol.2009;49(11):1343-52.[3]Galie`N,etal.Circulation2009;119:2894–2903.聯(lián)合治療的選擇PDE-5inhibitors+prostanoids西地那非聯(lián)合依前列醇：PACES[1]

西地那非聯(lián)合曲前列素：TRIUMPHI[2]

目前我科正在進(jìn)行西地那非聯(lián)合貝前列素的臨床研究[1]SimonneauG,etal.AnnInternMed2008;149:521–30.