第4章-鎮(zhèn)靜催眠藥

第章4藥理學(xué)教研室鎮(zhèn)靜催眠藥1世界衛(wèi)生組織：27%的人有睡眠問(wèn)題中國(guó)睡眠研究會(huì)：中國(guó)成年人失眠發(fā)生率為38.2%2011世界睡眠日“關(guān)注中老年睡眠”2

黑兒是半年前開(kāi)始接觸到地西泮（安定）的。開(kāi)始，黑兒每天只需要打3針就行了，現(xiàn)在，他每天都要靜脈注射4針，有時(shí)，晚上還要加打一針。黑兒向記者描述了現(xiàn)在的身體狀況?！拔覜](méi)辦法說(shuō)清楚話，越急越說(shuō)不清。走路都是飄的，走不穩(wěn)。全身都在抖。而且，最近發(fā)現(xiàn)，越近的事，就越記不清。腦子里盡是些亂七八糟的事情?！备鶕?jù)黑兒的反應(yīng)，蘇醫(yī)生認(rèn)為，黑兒已經(jīng)濫用藥物中毒。2006年06月17日重慶破獲最大販賣國(guó)控精神藥品案，此案共繳獲地西泮注射液3.8萬(wàn)支，刑拘5人。3

據(jù)美國(guó)調(diào)查，過(guò)去20年中，失眠癥患病率為30-35%，其中10-15%相當(dāng)嚴(yán)重。93年世界鎮(zhèn)靜催眠藥市場(chǎng)銷售8億美元。近20多年來(lái)，BDZ類藥物用量極劇增加，其濫用已超過(guò)阿片類。目前正處于劇烈的社會(huì)變革時(shí)期，人們生活和競(jìng)爭(zhēng)壓力越來(lái)越大，心理健康狀況不容樂(lè)觀，老年人口比重不斷上升，失眠癥患病率還在不斷上升。鎮(zhèn)靜催眠藥現(xiàn)狀第一節(jié)苯二氮卓類第三節(jié)其他類第二節(jié)巴比妥類第四章鎮(zhèn)靜催眠藥5

指通過(guò)血腦屏障抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面小劑量緩解過(guò)度興奮（鎮(zhèn)靜）較大量促進(jìn)近似生理性睡眠（催眠）鎮(zhèn)靜催眠藥的定義6能緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒鎮(zhèn)靜藥

能促進(jìn)和維持近似生理睡眠催眠藥

定義選擇性地緩解緊張憂慮、激動(dòng)和失眠抗焦慮藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥量效關(guān)系鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇麻醉呼吸肌麻痹劑量抗焦慮作用81.

苯二氮卓類2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會(huì)出現(xiàn)中樞麻痹與苯二卓類相比安全性較差較少應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥分類4.

新型鎮(zhèn)靜催眠藥9鎮(zhèn)靜催眠藥分代

第一代：巴比妥類

1903年第二代：苯二氮卓類1960年第三代：佐匹克?。☉泬?mèng)返）、唑吡坦（思諾思）其他：水合氯醛，甲丙氨酯，安眠酮。

苯二氮卓類安全范圍大，不良反應(yīng)少見(jiàn)，還有明顯的抗焦慮作用，臨床上幾乎取代巴比妥類和水合氯醛，成為目前臨床最常用的抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥。10第一節(jié)苯二氮卓類11

化學(xué)結(jié)構(gòu):1，4-苯并二氮。對(duì)其基本結(jié)構(gòu)的不同側(cè)鏈或基團(tuán)進(jìn)行改造或取代，獲得了數(shù)以千計(jì)的苯并二氮卓的衍生物。目前在臨床上有20多種。12中效類：艾司唑侖、阿普唑侖短效類：三唑侖、奧沙西泮長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮苯二氮卓類13地西泮安定14

1.吸收:

po吸收迅速而完全，三唑侖最快，達(dá)峰濃度時(shí)間約1h。肌內(nèi)注射慢而不規(guī)則，靜脈注射起效迅速。2.分布:

血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮高達(dá)99%脂溶性很高，迅速分布于腦組織?！倔w內(nèi)過(guò)程】15

3.代謝及排泄:

主要在肝代謝。多數(shù)藥的代謝物有活性，而t1/2延長(zhǎng)，因此作用時(shí)間長(zhǎng)。主要經(jīng)腎排出，可通過(guò)胎盤屏障并隨乳汁分泌?！倔w內(nèi)過(guò)程】16

1.抗焦慮作用（劑量小

）小于鎮(zhèn)靜劑量有抗焦慮作用。能顯著改善恐懼、緊張、憂慮、不安、激動(dòng)和煩躁等焦慮癥狀；

【藥理作用】表現(xiàn)為緊張、恐懼、憂慮、煩躁不安。復(fù)方地西泮片17小于催眠劑量時(shí)即可抗焦慮，顯著改善緊張、憂慮、激動(dòng)和失眠等癥狀。且可產(chǎn)生暫時(shí)性記憶缺失作用。選擇性作用于調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)的邊緣系統(tǒng)。

鎮(zhèn)靜催眠藥抗焦慮鐘某，女，30歲，某企業(yè)會(huì)計(jì)。來(lái)診3個(gè)月前一天晚上，突然感到胸悶、氣急、大汗淋漓、全身顫抖、極度恐懼。家屬見(jiàn)狀迅速叫救護(hù)車送到醫(yī)院就診，可到醫(yī)院上述感覺(jué)就消失了。醫(yī)生檢查也無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，只能對(duì)癥處理一下。以后的時(shí)間里，類似的癥狀頻繁發(fā)作，發(fā)作無(wú)明顯誘因。曾在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行心理咨詢無(wú)明顯效果，由朋友介紹來(lái)我院就診。經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，患者該病的發(fā)作源于發(fā)病前母親出車禍住院，心中一直掛念母親而出現(xiàn)的。診斷：焦慮癥(驚恐發(fā)作)，經(jīng)服用1個(gè)月里，驚恐發(fā)作的次數(shù)由原來(lái)每月6,7次減少至2次，囑患者繼續(xù)用藥，并堅(jiān)持接受心理輔導(dǎo)，第2個(gè)月驚恐發(fā)作未再出現(xiàn)，此后又服藥1個(gè)月，未再出現(xiàn)癥狀。繼續(xù)鞏固治療2個(gè)用停藥。中藥和心理輔導(dǎo)后，一直未再出現(xiàn)這種情況，工作比以前更出色了,情緒明顯改善。192、鎮(zhèn)靜催眠作用

入睡潛伏期↓，夜間覺(jué)醒次數(shù)↓，睡眠時(shí)間↑,醒后自覺(jué)恢復(fù)精力對(duì)REM影響小，使NREMS的2期延長(zhǎng)，4期縮短苯二氮卓類（地西泮）20夢(mèng)魘夜驚夢(mèng)游3、4SWS生理睡眠正常的生理性睡眠快動(dòng)眼睡眠（REM）rapid-eyemovementsleep非快動(dòng)眼睡眠（NREM）non-rapid-eyemovementsleep1、2、25%交替4-6次75%促進(jìn)生長(zhǎng)恢復(fù)體力記憶恢復(fù)智力發(fā)育睡眠快動(dòng)眼睡眠非快動(dòng)眼睡眠生理性睡眠慢波睡眠易發(fā)夜驚、夜游1期2期3期4期促進(jìn)體力恢復(fù)；促進(jìn)生長(zhǎng)多見(jiàn)夢(mèng)境（NREM）80~120min（REM）20～30min促進(jìn)智力恢復(fù)；促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育22生理性睡眠及意義

睡眠開(kāi)始首先進(jìn)入

非快動(dòng)眼睡眠（80min～120min)

快動(dòng)眼睡眠（20min～30min)

反復(fù)轉(zhuǎn)化4～5次23不良反應(yīng)輕無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用，耐受性小選擇性高、安全范圍大、無(wú)麻醉作用催眠特點(diǎn)反跳現(xiàn)象輕，依賴性和戒斷癥狀輕苯二氮卓類（地西泮）24

以地西泮及三唑侖最強(qiáng)

癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮（iv）首選

癲癇小發(fā)作：硝西泮、氯硝西泮3、抗驚厥、抗癲癇作用苯二氮卓類（地西泮）25較強(qiáng)，但不影響正常活動(dòng)

小劑量：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)

較大劑量：增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制4、中樞性肌肉松弛作用

苯二氮卓類（地西泮）265、暫時(shí)性記憶缺失

較大劑量時(shí)可致暫時(shí)性記憶缺失【藥理作用】27輕度抑制肺泡換氣功能

6、其他作用苯二氮卓類（地西泮）281抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠藥藥理作用特點(diǎn)4中樞性肌肉松弛作用地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥3抗驚厥、抗癲癇對(duì)快動(dòng)眼睡眠(REM)影響小治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小依賴性及戒斷癥狀較輕不良反應(yīng)較輕，無(wú)后遺效應(yīng)無(wú)明顯肝藥酶誘導(dǎo)作用2鎮(zhèn)靜催眠特點(diǎn)diazepam藥理1.焦慮癥(首選)

地西泮對(duì)各種原因?qū)е碌慕箲]癥均有效。持續(xù)性宜選長(zhǎng)效類。間斷性嚴(yán)重者宜選中/短?！九R床應(yīng)用】302.失眠

--短期應(yīng)用。對(duì)入睡困難者：用起效快--三唑侖、阿普唑侖對(duì)易醒及早醒者：用長(zhǎng)效類--地西泮【臨床應(yīng)用】313.麻醉前給藥

利用其鎮(zhèn)靜、肌松及暫時(shí)記憶缺失等作用，消除病人對(duì)手術(shù)的恐懼，減少麻醉藥用量。臨床也常用于心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥?！九R床應(yīng)用】324.抗驚厥、抗癲癇臨床用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。

地西泮：癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥

（ivorivgitt）【臨床應(yīng)用】335.治療：CNS病變（腦血管意外、腰肌勞損）所致骨骼肌僵直。【臨床應(yīng)用】34藥理作用臨床應(yīng)用抗焦慮焦慮癥、麻醉前給藥鎮(zhèn)靜催眠失眠癥抗焦慮暫時(shí)性記憶缺失麻醉前給藥和心臟電擊復(fù)律前給藥抗驚厥驚厥抗癲癇癲癇中樞性肌肉松馳肌強(qiáng)（僵）直，肌肉痙攣苯二氮卓類（地西泮）35

1.催眠量后遺效應(yīng)：宿醉：頭昏、乏力及記憶力下降，駕駛員及機(jī)械操作人員慎用

10倍治療量：引起嗜睡。2.大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)：運(yùn)動(dòng)功能障礙，言語(yǔ)不清【不良反應(yīng)】本類藥物毒性小，安全范圍大。1.后遺效應(yīng)：宿醉：服用催眠劑量的巴比妥類,次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精神不振，亦稱“宿醉”（hangover）。駕駛員和從事高空作業(yè)人員應(yīng)警惕。一般劑量對(duì)正常人無(wú)影響，較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者，上述癥狀可加劇。對(duì)心血管系統(tǒng)，小劑量作用輕微，較大劑量可降低血壓、減慢心率。停用可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象和戒斷癥狀，表現(xiàn)為失眠、焦慮、興奮、心動(dòng)過(guò)速、嘔吐、出汗及震顫，甚至驚厥。長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性，需增加劑量，可能是因?yàn)樯窠?jīng)組織對(duì)巴比妥類產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝。

由于三唑侖藥物依賴性較強(qiáng)，目前臨床上已逐漸少用。長(zhǎng)期吃安定會(huì)成癮，常有失眠但并不嚴(yán)重的患者因此形成了藥物依賴，再想減量或戒掉，身體就會(huì)出現(xiàn)不適。

363.iv速度過(guò)快抑制呼吸、循環(huán)系統(tǒng)：

特異性解毒藥：氟馬西尼4.長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性及依賴性：先習(xí)慣性后成癮性：停用可出現(xiàn)戒斷癥狀禁忌癥：孕婦和哺乳婦女禁用?！静涣挤磻?yīng)】37受體拮抗劑

氟馬西尼臨床上用于苯二氮卓類過(guò)量引起的中樞深度抑制。作用持續(xù)時(shí)間30～60分鐘，但對(duì)巴比妥類和其他中樞抑制藥引起的中毒無(wú)效。人工合成的苯二氮卓受體拮抗劑，與BZ類競(jìng)爭(zhēng)性拮抗高親和力結(jié)合部位（苯二氮卓受體）,而本身單獨(dú)用藥無(wú)明顯藥理作用38其他苯二氮卓類分類藥物特點(diǎn)長(zhǎng)效氟西泮起效快，作用強(qiáng)而持久；主要用于短期催眠中效艾司唑侖口服吸收快，入睡迅速，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。短效三唑侖作用快、強(qiáng)、短；催眠時(shí)后遺作用少，但易有反跳性失眠等。39第二節(jié)

巴比妥類

40巴比妥類

巴比妥類是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并無(wú)中樞抑制作用，C5上的兩個(gè)氫原子被不同基團(tuán)取代后獲得一系列具有中樞抑制作用的巴比妥類衍生物。

巴比妥酸41劑量中樞效應(yīng)昏迷麻醉催眠鎮(zhèn)靜巴比妥類苯二氮卓類苯二氮卓類與巴比妥類的比較

42巴比妥類作用與應(yīng)用比較表分類藥物顯效時(shí)間作用維持臨床應(yīng)用（h）時(shí)間（h）長(zhǎng)效苯巴比妥0.5－16－8抗驚厥巴比妥0.5－16－8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25－0.53－6抗驚厥、麻醉異戊巴比妥0.25－0.53－6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252－3抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥鈉iv立即0.25靜脈麻醉43體內(nèi)過(guò)程：吸收:口服或肌注均易吸收；分布：在腦和肝臟中濃度高，可透過(guò)胎盤屏障；排泄：經(jīng)腎臟排泄。44鎮(zhèn)靜催眠

巴比妥類（已少用）

巴比妥類苯二氮卓類縮短REM ++++ 后遺作用++± 麻醉作用有無(wú) 安全度較小大 依賴性較大較輕 誘導(dǎo)肝藥酶++—

45【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)靜催眠

小劑量有鎮(zhèn)靜作用。中等劑量有催眠作用。此類藥物縮短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停藥后，可“反跳性”地顯著延長(zhǎng)REMS睡眠時(shí)相，伴有多夢(mèng)，引起睡眠障礙，故失眠者不用巴比妥類。46

2.抗驚厥、抗癲癇

苯巴比妥（魯米那）用于癲癇大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)及各種原因引起的驚厥危重患者采用生效快的異戊巴比妥或司可巴比妥?！舅幚碜饔煤团R床應(yīng)用】47

3.麻醉及麻醉前給藥硫噴妥鈉:超短時(shí)麻醉藥（靜脈麻醉藥）優(yōu)點(diǎn)：1.起效快，iv1m內(nèi)起效

2.維持t短，腦中t1/25m適應(yīng)癥：誘導(dǎo)麻醉，基礎(chǔ)麻醉，短時(shí)手術(shù)。

【藥理作用和臨床應(yīng)用】481.后遺效應(yīng)：次晨頭暈，以長(zhǎng)效多見(jiàn)。2.共濟(jì)失調(diào)或偶致剝脫性皮炎等過(guò)敏反應(yīng)3.抑制呼吸、循環(huán)系統(tǒng)4.耐受性及依賴性：突然停藥易發(fā)生反跳現(xiàn)象5.藥酶誘導(dǎo)劑

【不良反應(yīng)】49【藥物相互作用】

苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性，不僅加速自身代謝，還可加速其它藥物經(jīng)肝代謝。50巴比妥類中毒的解救1.中毒量：10倍催眠劑量可引起中毒，

15-20倍出現(xiàn)嚴(yán)重中毒；2.臨床表現(xiàn)：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血壓下降、甚至呼吸循環(huán)衰竭而引起死亡。51（2）排除毒物洗胃導(dǎo)瀉NaHCO3堿化尿液血液透析法

中毒解救措施：（3）對(duì)癥支持治療：血壓，呼吸和體溫，昏迷患者預(yù)防感染等。（1）吸O2，人工呼吸，呼吸興奮藥。巴比妥類52第三節(jié)

其他鎮(zhèn)