化驗(yàn)室數(shù)據(jù)超標(biāo)或異常的處理程序

目的制定處理化驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)超過(guò)制定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)程序。范圍本OOS程序適用于以下超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)：最終產(chǎn)品(原料藥和中間體)放行數(shù)據(jù)和起始原料放行數(shù)據(jù)；最終中控測(cè)試數(shù)據(jù)；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；使用或/和OOS數(shù)據(jù)有關(guān)的其他放行批次；工藝驗(yàn)證。責(zé)任者：QC實(shí)驗(yàn)員負(fù)責(zé)對(duì)OOS數(shù)據(jù)進(jìn)行初步復(fù)核和調(diào)查，QC主管或QC經(jīng)理負(fù)責(zé)對(duì)OOS數(shù)據(jù)進(jìn)行再次復(fù)核和調(diào)查，QC經(jīng)理和QA負(fù)責(zé)對(duì)OOS過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，QA經(jīng)理負(fù)責(zé)涉及批次的放行或拒絕。生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)對(duì)OOS發(fā)生批次進(jìn)行生產(chǎn)調(diào)查。正文.定義OOS(outofspecification)：測(cè)試數(shù)據(jù)不符合設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)/指標(biāo)。OOT(outoftrend)：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不符合之前該批/其他批次積累的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)得到的趨勢(shì)，或者測(cè)試數(shù)據(jù)不符合積累的相同方法測(cè)試數(shù)據(jù)得到的趨勢(shì)。OOT不需要進(jìn)行OSS調(diào)查，但需要給予足夠的關(guān)注，同樣也需要啟動(dòng)調(diào)查。異常值(Atypicalresult)：測(cè)試數(shù)據(jù)符合標(biāo)準(zhǔn)但是異常的。比如色譜圖中出現(xiàn)異常雜質(zhì)峰。推斷性測(cè)試(Hypothesis/Investigativetesting)：用來(lái)幫助確認(rèn)或者排除OOS發(fā)生原因的測(cè)試。使用數(shù)第一階段第二部分的調(diào)查和第二階段的調(diào)查。再測(cè)試(Retest)：使用最初取樣的樣品進(jìn)行的重復(fù)檢測(cè)。重新取樣測(cè)試(Re-sample)：從最初取樣產(chǎn)品包裝(比如：袋，桶等)中重新取樣進(jìn)行測(cè)試，此種情況一般發(fā)生在原始樣品不夠或者已經(jīng)證明原始樣品受到污染的情況下。.發(fā)現(xiàn)OOS/OOT/異常值當(dāng)化驗(yàn)室(包括履行中間控制職責(zé)的實(shí)驗(yàn)室)檢驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)OOS/OOT/異常值結(jié)果之后，首先應(yīng)向QC主管或經(jīng)理報(bào)告，引起主管/經(jīng)理對(duì)該批次正常放行數(shù)據(jù)/穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的注意。分析人員應(yīng)立即保存樣品溶液等實(shí)驗(yàn)使用的溶液待進(jìn)行調(diào)查。整個(gè)調(diào)查流程參見附件1.3.第一階段：實(shí)驗(yàn)室調(diào)查第一階段第一部分的調(diào)查調(diào)查目的第一階段第一部分的調(diào)查主要是調(diào)查在檢驗(yàn)過(guò)程中是否有明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，比如過(guò)程中的斷電，配置樣品錯(cuò)誤，計(jì)算錯(cuò)誤等等。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有上述的一些實(shí)驗(yàn)室偏差導(dǎo)致的OOS，處理程序應(yīng)參考偏差調(diào)查程序。并能與此OOS交叉追溯。調(diào)查程序原分析人員首先進(jìn)行自查，具體表格參見附件2。如果在調(diào)查中能夠得到OOS發(fā)生的原因，相關(guān)檢查結(jié)果需要得到QC主管/經(jīng)理的復(fù)核，最終原因由QC經(jīng)理批準(zhǔn)后關(guān)閉此OOS調(diào)查。如果不能得到OOS發(fā)生的原因，那需要進(jìn)行第二部分的調(diào)查。下列情況屬于明顯的錯(cuò)誤錯(cuò)誤情況處理辦法計(jì)算錯(cuò)誤需由原分析員和主管/經(jīng)理兩個(gè)人進(jìn)行復(fù)核，復(fù)核的內(nèi)容包括原始數(shù)據(jù)和日期動(dòng)力系統(tǒng)錯(cuò)誤由原分析員記錄當(dāng)時(shí)發(fā)生的情況，并由主管/經(jīng)理進(jìn)行確認(rèn)。需要在初始的記錄上注明“動(dòng)力系統(tǒng)發(fā)生錯(cuò)誤，需要重新測(cè)試?！被蛳嗤馑嫉奈淖帧z驗(yàn)設(shè)備錯(cuò)誤由原分析員記錄當(dāng)時(shí)發(fā)生的情況，并由主管/經(jīng)理進(jìn)行確認(rèn)。需要在初始的記錄上注明“檢驗(yàn)設(shè)備發(fā)生錯(cuò)誤，需要重新測(cè)試?！被蛳嗤馑嫉奈淖帧y(cè)試錯(cuò)誤，比如樣品溶液配置錯(cuò)誤等原分析員應(yīng)立即記錄相關(guān)情況。參數(shù)設(shè)置錯(cuò)誤由原分析員記錄當(dāng)時(shí)發(fā)生的情況，并由主管/經(jīng)理進(jìn)行確認(rèn)。需要在初始的記錄上注明“參數(shù)設(shè)置錯(cuò)誤，需要重新測(cè)試?！被蛳嗤馑嫉奈淖?。化驗(yàn)室錯(cuò)誤不能多次重復(fù)發(fā)生，如在一定時(shí)間內(nèi)重復(fù)多次發(fā)生明顯錯(cuò)誤，應(yīng)進(jìn)行人員的針對(duì)性培訓(xùn)。在發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤后應(yīng)進(jìn)行錯(cuò)誤原因的累計(jì)，考察是否某一種原因的發(fā)生頻次，并針對(duì)性地提出糾正和預(yù)防措施。OOS發(fā)生原因的趨勢(shì)分析應(yīng)包括在產(chǎn)品質(zhì)量年度報(bào)告中。第一階段第二部分的調(diào)查調(diào)查目的由原分析員和QC主管/經(jīng)理進(jìn)行的逐項(xiàng)的全面的化驗(yàn)室調(diào)查，僅限于化驗(yàn)室部分的調(diào)查，調(diào)查方面嚴(yán)格于數(shù)據(jù)、設(shè)備、試劑、分析過(guò)程。調(diào)查程序詳細(xì)的調(diào)查內(nèi)容參見附件3。此過(guò)程可以由QC主管進(jìn)行調(diào)查，原實(shí)驗(yàn)員配合其進(jìn)行調(diào)查。如果可以得到OOS原因，之前的OOS數(shù)據(jù)作廢，根據(jù)實(shí)際情況判斷是否需要進(jìn)行推斷性測(cè)試（詳情參見4.2.2）；并根據(jù)發(fā)生的原因提出糾正和預(yù)防措施。最終得到的原因在被QC經(jīng)理批準(zhǔn)后該OOS關(guān)閉。如果不能得到明確的原因，通知QA，進(jìn)行第二階段的調(diào)查。注思點(diǎn)不能在沒(méi)有明顯數(shù)據(jù)的支持下進(jìn)行OOS原因的推斷，并進(jìn)行推斷性測(cè)試。在有明顯數(shù)據(jù)的支持下推斷得到的OOS原因，方可以進(jìn)行初步的推斷性測(cè)試。需要注意的是，測(cè)試樣品溶液可以從OOS發(fā)生時(shí)樣品貯備液稀釋得到，不能用原樣品進(jìn)行重新測(cè)試。4.第二階段：全面調(diào)查調(diào)查目的適用于第一階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室原因的OOS調(diào)查。第二階段的調(diào)查應(yīng)按照全面的被批準(zhǔn)的方案進(jìn)行，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室額外測(cè)試之前，首先應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)方面的調(diào)查。調(diào)查程序第二階段的調(diào)查有QA、生產(chǎn)部門和QC共同完成。生產(chǎn)方面的調(diào)查調(diào)查內(nèi)容主要從該批產(chǎn)品涉及的原輔材料、生產(chǎn)操作、生產(chǎn)工藝控制、包裝和貯存、生產(chǎn)環(huán)境控制、工藝用水控制、生產(chǎn)設(shè)備使用狀況等方面進(jìn)行調(diào)查。在調(diào)查前應(yīng)起草全面的詳細(xì)的調(diào)查方案，得到生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理和QA經(jīng)理批準(zhǔn)后方可進(jìn)行。調(diào)查結(jié)果如果在上述過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)有與既定規(guī)程不一致導(dǎo)致此OOS，啟動(dòng)偏差調(diào)查或另一OOS調(diào)查。批次的處理發(fā)生OOS的批次應(yīng)進(jìn)行返工或銷毀處理，不得作為合格原料藥/中間體進(jìn)行銷售?；?yàn)室方面的調(diào)查調(diào)查內(nèi)容化驗(yàn)室調(diào)查從兩方面進(jìn)行，一方面是根據(jù)生產(chǎn)方面的調(diào)查結(jié)果進(jìn)行一些額外的測(cè)試來(lái)證實(shí)OOS產(chǎn)生的原因，另一方面是當(dāng)生產(chǎn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯OOS原因時(shí)，在化驗(yàn)室進(jìn)行范圍更加廣泛的調(diào)查，比如取樣過(guò)程，來(lái)確認(rèn)OOS產(chǎn)生的原因。在進(jìn)行化驗(yàn)室方面調(diào)查時(shí)，必須先制定出全面的、詳細(xì)的、書面的調(diào)查方案，比如樣品的再測(cè)和重新取樣測(cè)試。A.推斷性測(cè)試在進(jìn)行推斷性測(cè)試前，應(yīng)該起草一個(gè)詳細(xì)的書面方案，并由QA批準(zhǔn)。測(cè)試方案應(yīng)包括：--需要證明的推斷得到原因--需要進(jìn)行測(cè)試的樣品--準(zhǔn)確的測(cè)試程序--數(shù)據(jù)評(píng)估的方式推斷性測(cè)試的數(shù)據(jù)不能用來(lái)取代或推翻原始測(cè)試數(shù)據(jù)（OOS數(shù)據(jù)），一般只能用于確認(rèn)OOS產(chǎn)生的原因。B.再測(cè)試如果在上述調(diào)查中都不能找到OOS發(fā)生的原因，可以進(jìn)行再測(cè)試。---只能用原樣進(jìn)行測(cè)試---如果原樣剩余數(shù)量不足夠進(jìn)行重新測(cè)試，可以重新取樣，但必須得到QA的批準(zhǔn)。重新取樣的過(guò)程必須詳細(xì)記錄在調(diào)查報(bào)告中。--在再測(cè)試前，應(yīng)起草一個(gè)測(cè)試方案并得到QA的批準(zhǔn)。--再測(cè)試樣品數(shù)量為7次，測(cè)試過(guò)程和原始測(cè)試過(guò)程保持一致（獲得OOS數(shù)據(jù)時(shí)）--再測(cè)試由另一分析員進(jìn)行，此人員應(yīng)和原來(lái)的分析人員（獲得OOS數(shù)據(jù)）具有同樣的資質(zhì)C.重新取樣測(cè)試--在原始樣品數(shù)量不足的情況下方可放生，其余情況幾乎不會(huì)發(fā)生重新取樣--如果發(fā)現(xiàn)樣品不能夠代表發(fā)生OOS批次產(chǎn)品的質(zhì)量，或者配制溶液錯(cuò)誤---如果發(fā)生重新取樣，必須有充足的理由說(shuō)明原因。---必須得到QA的批準(zhǔn)---必須和原始樣品的取樣方法保持一致。如果調(diào)查結(jié)果推斷性的認(rèn)為原因是取樣方法的不足，取樣方法可以改進(jìn)，但必須得到驗(yàn)證和記錄。調(diào)查結(jié)果以下方面是結(jié)果判斷的指導(dǎo)性意見，最終原因仍然要根據(jù)具體的數(shù)據(jù)和測(cè)試項(xiàng)目方可確認(rèn)。如果再測(cè)試結(jié)果（7個(gè)）均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且之間的偏差符合附錄？的規(guī)定時(shí)，可以判定是第一次OOS數(shù)據(jù)的原因來(lái)源于化驗(yàn)室，比較原始測(cè)試和再測(cè)試過(guò)程的不同確認(rèn)產(chǎn)生的原因。如果調(diào)查結(jié)果可以得到OOS原因或者較大程度上能夠確認(rèn)OOS產(chǎn)生的原因，之前的OOS數(shù)據(jù)作廢，并根據(jù)發(fā)生的原因提出糾正和預(yù)防措施。如有可能，經(jīng)QA評(píng)估后，該批次的數(shù)據(jù)由再測(cè)試或者重新取樣的結(jié)果作為最終放行數(shù)據(jù)，最終得到的原因在被QC經(jīng)理批準(zhǔn)后該OOS關(guān)閉。如果不能得到明確的原因，通知QA，進(jìn)行第三階段的調(diào)查。批次的處理如果最終原因說(shuō)明該批次產(chǎn)品質(zhì)量符合既定要求，那該批次產(chǎn)品放行；如果最終原因/數(shù)據(jù)說(shuō)明該批次產(chǎn)品質(zhì)量不符合決定要求，該批產(chǎn)品不得放行，等待返工或銷毀。第三階段調(diào)查在沒(méi)有找到確切的或可以很大程度上可以肯定的原因時(shí)，需要進(jìn)行第三階段調(diào)查。QA應(yīng)評(píng)估第一階段的調(diào)查結(jié)果/數(shù)據(jù)和第二階段的調(diào)查結(jié)果/數(shù)據(jù)，來(lái)判斷發(fā)生OOS批次的產(chǎn)品是否可以放行。如果同意或拒絕放行，應(yīng)書面起草報(bào)告說(shuō)明原因。對(duì)于最終的產(chǎn)品處理結(jié)論，還有以下注意點(diǎn)：---當(dāng)再測(cè)試結(jié)果剛好達(dá)標(biāo)時(shí)，如果沒(méi)有在第一階段和第二階段中發(fā)現(xiàn)明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤和計(jì)算錯(cuò)誤，不能作廢OOS結(jié)果。所有的結(jié)果應(yīng)報(bào)告給QA，由QA評(píng)估后方可作出是否放行的結(jié)論。---如果調(diào)查結(jié)果顯示，取樣方式不適用于產(chǎn)品。應(yīng)開發(fā)一個(gè)新的取樣方法，并進(jìn)行確認(rèn)。同時(shí)應(yīng)對(duì)其他采用此種取樣方式的批次進(jìn)行評(píng)估。---應(yīng)評(píng)估此OOS的原因和結(jié)果是否對(duì)其他批次和產(chǎn)品造成了影響---確認(rèn)之前確定的糾正和預(yù)防措施是否實(shí)施---可以將沒(méi)有發(fā)現(xiàn)原因的OOS或者沒(méi)有確定OOS結(jié)果的情況定義為沒(méi)有結(jié)論的OOS---如果在沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯原因的情況下放行發(fā)生OOS批次的產(chǎn)品，在放行之前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查評(píng)估說(shuō)明該OOS沒(méi)有影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。該調(diào)查評(píng)估可以包括該批次其他測(cè)試結(jié)果和其他批次的歷史數(shù)據(jù)。在此種情況下QA應(yīng)非常謹(jǐn)慎地作出放行的結(jié)論。5.注意點(diǎn)再測(cè)試和重新取樣測(cè)試應(yīng)有合適的理由方可進(jìn)行，在實(shí)施前必須得到QA的批準(zhǔn)。第二階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查前，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)方面的調(diào)查排除或確認(rèn)生產(chǎn)方面的原因。附件1：OOS調(diào)查流程明顯錯(cuò)誤未發(fā)現(xiàn)明顯錯(cuò)誤’附件1（續(xù)）：OOS調(diào)查流程第三階段的調(diào)查附件1（續(xù)）：OOS調(diào)查流程第三階段的調(diào)查生產(chǎn)的調(diào)查OOS批次的處理「其他批次/實(shí)驗(yàn)的影響、第二階段的調(diào)查附件2：OOS報(bào)告及第一階段第一部分調(diào)查OOS報(bào)告及調(diào)查表I.OOS報(bào)告產(chǎn)品名稱批號(hào)OOS項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)：OOS結(jié)果：檢測(cè)日期：報(bào)告人/日期：QC主管給予編號(hào)： 簽名/日期： II.第一階段第一部分調(diào)查（由原分析員進(jìn)行）項(xiàng)目可能產(chǎn)生的現(xiàn)象結(jié)果備注配制溶液過(guò)程樣品/溶液撒出或稱量/稀釋錯(cuò)誤導(dǎo)致濃度不準(zhǔn)確□是□否有此現(xiàn)象電力系統(tǒng)在檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)斷電現(xiàn)象□是□否有此現(xiàn)象檢驗(yàn)設(shè)備設(shè)備不符合檢測(cè)要求□是□否有此現(xiàn)象設(shè)置參數(shù)參數(shù)設(shè)置不準(zhǔn)確，比如：理化測(cè)試：溫度，壓力HPLC/GC：色譜柱，波長(zhǎng)，檢測(cè)器□是□否有此現(xiàn)象計(jì)算計(jì)算錯(cuò)誤□是□否有此現(xiàn)象調(diào)查結(jié)果：□是□否找到導(dǎo)致OOS的原因，詳情見下：調(diào)查人/日期：調(diào)查結(jié)果的復(fù)核復(fù)核人職位日期：復(fù)核結(jié)果□是□否同意上述調(diào)查結(jié)果，如不同意，原因是：第一階段第一部分結(jié)論□是□否得到OOS產(chǎn)生的原因如是，此OOS產(chǎn)生的原因是：如否，應(yīng)進(jìn)行第二部分的調(diào)查。起草人/日期：批準(zhǔn)人/日期：第 頁(yè)共 頁(yè)

OOS報(bào)告及調(diào)查表（編號(hào)： ）基礎(chǔ)信息產(chǎn)品名稱批號(hào)OOS項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)： 結(jié)果：III.第一階段第二部分調(diào)查（由原分析人員和QC主管共同完成）檢查內(nèi)容結(jié)果備注分析員是否被培訓(xùn)口是口否在和該分析員交談后，員工是否能很好地理解此檢測(cè)方法和程序□是口否是否按照正確的檢驗(yàn)操作規(guī)程或檢驗(yàn)記錄上的要求進(jìn)行操作□是口否是否使用了正確的樣品（實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)）口是口否樣品在QC流轉(zhuǎn)過(guò)程中，是否有足夠的措施保證其質(zhì)量沒(méi)有受到影響，比如正確的包裝形式，規(guī)定的溫度，很好的管理口是口否樣品在QC流轉(zhuǎn)過(guò)程中，是否有可能被污染□是口否測(cè)試中涉及的所有設(shè)備是否都在校驗(yàn)周期內(nèi)口是口否審核設(shè)備使用記錄，確認(rèn)其是否被正確使用□是口否是否使用了正確的標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品口是口否標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品的保存在上次標(biāo)化至今是否出現(xiàn)超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的事件口是口否標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品的標(biāo)化或控制結(jié)果是否符合既定標(biāo)準(zhǔn)口是口否系統(tǒng)適應(yīng)性是否符合結(jié)果（首次和再標(biāo)化）口是口否是否使用了正確刻度的移液槍、容量瓶、移液管口是口否使用的試劑或溶液是否在有效期內(nèi)口是口否如有可能，目測(cè)產(chǎn)生OOS結(jié)果時(shí)使用的試劑或溶液是否出現(xiàn)異?？谑强诜袷欠駞⒖剂苏_的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)口是口否是否參考了正確的數(shù)據(jù)接收標(biāo)準(zhǔn)口是口否復(fù)核原始數(shù)據(jù)和圖譜，是否有錯(cuò)誤口是口否在進(jìn)行此OOS項(xiàng)目時(shí)，是否同時(shí)進(jìn)行了影響此測(cè)試的其他測(cè)試項(xiàng)目口是口否檢查OOS項(xiàng)目測(cè)試時(shí)的環(huán)境溫濕度，是否適合儀器的使用口是口否如有可能，檢查該分析人員進(jìn)行的其他批次的該項(xiàng)目的監(jiān)測(cè)，是否出現(xiàn)了同樣的問(wèn)題，或有OOS的趨勢(shì)口是口否該批次是否有其他項(xiàng)目產(chǎn)生了OOS結(jié)果口是口否分析方法是否得到了充分的驗(yàn)證□是口否結(jié)果：□是