乙肝病毒相關(guān)肝硬化臨床診斷和治療綜合管理

乙肝病毒相關(guān)肝硬化臨床診斷和治療綜合管理背景慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝硬化的重要原因。有效的抗病毒治療對(duì)改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義，也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個(gè)重要組成部分。流行病學(xué)據(jù)WHO估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約30％為HBV相關(guān)肝硬化。慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為8％～20％。一項(xiàng)包括684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2．1％，持續(xù)HBeAg血清陽(yáng)性者更高，達(dá)到3．5％。慢性乙肝自然史慢性乙肝5年發(fā)生 率8%~20%肝硬化

5年發(fā)生率10%~17%肝癌代償期肝硬化5年累計(jì)發(fā)生 率約20%失代償期肝硬化5年存活率約

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌癥約5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.5年存活率84%HBV相關(guān)肝硬化的診斷

組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、藥物等也需通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除。存在肝硬化的證據(jù)：臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、肝組織活檢。存在HBV感染的證據(jù)：HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，且目前HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。

慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常臨床評(píng)估1．病毒復(fù)制狀況評(píng)估：HBVDNA是臨床評(píng)估和監(jiān)測(cè)HBV復(fù)制情況的重要指標(biāo)，可反映病毒的復(fù)制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。2．肝臟功能及其代償能力的評(píng)估：①肝臟生物化學(xué)指標(biāo)②吲哚氰綠(ICG)試驗(yàn)③Child-Pugh分級(jí)④)MELD模型

A級(jí)（5-6分）、B級(jí)(7-9分)、C級(jí)（≥10分）診斷時(shí)的Child-Pugh分級(jí)與1年生存期密切相關(guān)，有研究提示肝硬化患者Child-PughA、B、C級(jí)的1年生存率分別為100%、80%、45%。MELD模型：終末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)可有效預(yù)測(cè)終末期肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其計(jì)算公式為：R=3.8×In[膽紅素(nrg/dl)]+11.2×In(INR)+9.6In[肌酐(mg/dl)]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。R值越高提示病情越嚴(yán)重，生存率越低。3.并發(fā)癥評(píng)估：Arvaniti將肝硬化分為5期：1期和2期屬代償期肝硬化，而3-5期屬失代償期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的病死率分別為<1%、3%-="">60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。4.HCC篩查：可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查。對(duì)年齡≥35歲的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療治療目標(biāo)：延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間。治療指征：早期即開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化。代償期肝硬化：決定是否開始治療的唯一因素是HBVDNA水平，與ALT水平無(wú)關(guān)。失代償期肝硬化：失代償期肝硬化患者只要HBVDNA可檢出，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。代償期肝硬化中國(guó)“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”對(duì)HBeAg狀況進(jìn)行了區(qū)分，HBeAg陽(yáng)性者和陰性者的治療指征分別為HBVDNA≥104拷貝/ml和≥103拷貝/ml。2012年

歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL）

指南建議“只要HBVDNA可測(cè)，即使ALT正常，需考慮治療”。從指南的發(fā)展來(lái)看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。

抗病毒治療藥物及選擇

干擾素α（INFα）：失代償期肝硬化患者，INFα是禁忌。IFNα是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭(zhēng)議。核苷類似物：拉米夫定LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)和替諾福韋酯(TDF)。著名的4006研究是一項(xiàng)里程碑式的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，它首次證實(shí)有效的抗HBV治療（口服LAM3年）能夠延緩進(jìn)展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進(jìn)展，并可減少HCC的發(fā)生。但高耐藥率使其遠(yuǎn)期獲益受到影響，故不適合長(zhǎng)期單藥治療。目前尚無(wú)足夠的證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療比采用高效低耐藥的單藥治療更有效。初始聯(lián)合治療應(yīng)慎重。亞太、美國(guó)及歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南均推薦高效低耐藥的

ETV和TDF作為治療HBV相關(guān)肝硬化患者的首選或優(yōu)先考慮藥物。本共識(shí)推薦，在條件許可的條件下，建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如

ETV、TDF

的單藥長(zhǎng)期治療。安全性監(jiān)測(cè)LAM安全性總體較好，有報(bào)道橫紋肌溶解

ADV腎臟毒性，3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷水平ETV總體耐受性良好，耐藥發(fā)生率較低，動(dòng)物研究中曾有肺部良性腫瘤的報(bào)道，MELD評(píng)分高患者中有乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)LdT引起肌?。òM紋肌溶解）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)安全問(wèn)題TDF最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，也有報(bào)道引起低磷血癥及骨代謝異常。

耐藥監(jiān)測(cè)管理治療過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)HBVDNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號(hào)，如病毒學(xué)突破、病毒學(xué)反彈和生化學(xué)突破等，應(yīng)盡快進(jìn)