ALK過(guò)去現(xiàn)在將來(lái)升級(jí)版

ALK陽(yáng)性NSCLC過(guò)去現(xiàn)在將來(lái)從單純化療到靶向個(gè)體化治療，

晚期NSCLC患者OS大大延長(zhǎng)0510152520300.01.00.80.20.40.6時(shí)間(月)生存率紫杉醇/順鉑(n=288)：7.8個(gè)月吉西他濱/順鉑(n=288)：8.1個(gè)月多西他賽/順鉑(n=289)：7.4個(gè)月紫杉醇/卡鉑(n=290)：8.1個(gè)月中位生存期從ECOG1594（中位OS7.4-8.1月）到LCMC（3.5年）KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006LCMC研究：

ALK陽(yáng)性患者的中位OS達(dá)到4.3年，EGFR為4.0年KrisMG,etal.JAMA2014;311:1998-2006如何才能使晚期NSCLC患者的中位生存期達(dá)到4.3年？精確的分子病理診斷+合理的靶向治療ALK陽(yáng)性NSCLC命名的由來(lái)2007,Soda&Mano首次發(fā)現(xiàn)EML4-ALK基因2009,AliceT.Shaw首次出現(xiàn)EML4-ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的稱謂，并將其定義為NSCLC的獨(dú)特亞型2010,KwakEL:證實(shí)克唑替尼治療有效SodaM,etal.Nature2007;448(7153):561-566.ShawAT,etal.JClinOncol2009;27:4247-4253.KwakEL,etal.NEnglJMed2010;363:1693-1703.2011年AliceT.Shaw:由于已發(fā)現(xiàn)多種ALK融合基因，正式將該類疾病稱為ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌ShawAT,etal.LancetOncol2011;12:1004-1012.ALK陽(yáng)性NSCLC定義ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌：是指包括ALKFISH檢測(cè)陽(yáng)性、ALK序列融合變異或ALK融合蛋白表達(dá)陽(yáng)性的肺癌，腫瘤細(xì)胞中存在ALK融合基因表達(dá)，是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)分子亞型，常見(jiàn)于腺癌，該類患者通?？蓮腁LK抑制劑治療中獲益。張緒超等.中華病理學(xué)雜志2013;42(6):402-406.克唑替尼：8登新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1）ShawAT,etal.LancetOncol2011;12:1004-1012.2）YangP,etal.JThoracOncol2012;7:90-97.ALK陽(yáng)性，克唑替尼(n=30)

ALK陽(yáng)性，對(duì)照(n=23)野生型對(duì)照(n=125)10080604020001234時(shí)間(年)OS(%)P=0.0201預(yù)后差，晚期患者中位生存期6個(gè)月，2年生存率12%100908070605040012345時(shí)間(年)P=0.01342PFS/RFS(%)ALK陰性(n=191)

ALK陽(yáng)性(n=22)早期患者晚期患者ALK陽(yáng)性NSCLC的過(guò)去四大臨床研究證實(shí)克唑替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的療效有效性參數(shù)PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6（2年生存率55%）未達(dá)到20.3(未成熟)未達(dá)到克唑替尼在ALK陽(yáng)性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中一線治療與化療對(duì)比PROFILE1014

BenjaminJ.Solomon,TonyMok,Dong-WanKim,Yi-LongWu,KazuhikoNakagawa,TarekMekhail,EnriquetaFelip,FedericoCappuzzo,JolandaPaolini,TizianaUsari,ShrividyaIyer,ArleneReisman,KeithD.Wilner,

JenniferTursi,andFionaBlackhall,forthePROFILE1014Investigators

SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77ALK陽(yáng)性NSCLC的現(xiàn)在研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測(cè)定ALK陽(yáng)性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無(wú)既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測(cè)量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個(gè)周期

(N=171)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無(wú)）cIRR審核b

研究時(shí)間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77

克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45

(0.35?0.60)Pa<0.001PFS概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時(shí)間(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼組

化療組主要終點(diǎn)：PFS（IRR審核，ITT人群）a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn)SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0Atrisk(ALL)Crizotinib

ChemotherapyPROFILE1014：亞裔患者數(shù)據(jù)分析a1-sidedstratifiedlog-ranktestAllpatientsCrizotinib(N=172)Chemo.(N=171)Events,n(%)100(58)137(80)Median,mo10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)806040200 0 5 10 15 20 25 30 35Time(months) 77 58 38 23 14 4 0 0 80 59 22 8 2 1 0 0Atrisk(Asian)Crizotinib

Chemotherapy100AsianpatientsCrizotinib(N=77)Chemo.(N=80)46(60)73(91)13.67.00.44(0.30?0.65)<0.0001克唑替尼起效快，緩解持續(xù)時(shí)間是化療的2倍

克唑替尼

(N=172)化療a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)

ORR95%置信區(qū)間

CI67–8137–53治療差異,%

95%Cib29

20?39

Pb

<0.0001到達(dá)緩解的中位時(shí)間,c

周

6.112.1

數(shù)值范圍2.7?41.45.1?36.7緩解持續(xù)中位時(shí)間,c,d

周49.022.9

95%CIe35.1?60.018.0?25.1SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77治療緩解率（IRR審核，ITT人群）

克唑替尼組

(N=172)化療組a

(N=171)反應(yīng)類型

,

n(%)

完全緩解

(CR)3(2)2(1)

部分緩解(PR)125(73)75(44)

疾病穩(wěn)定29(17)63(37)

疾病進(jìn)展8(5)21(12)

無(wú)法評(píng)估b7(4)10(6)ORR,n(%)128(74)77(45) 95%CIofORRc67–8137–53

Pd<0.001中位緩解時(shí)間,e月1.42.8

范圍0.6–9.51.2–8.5中位緩解持續(xù)時(shí)間,e,f

月11.35.3 95%CIg8.1?13.84.1?5.8a交叉至克唑替尼組之前b由于早期死亡，每組各有4個(gè)患者患者反應(yīng)無(wú)法評(píng)估c基于F分布的方法計(jì)算其相應(yīng)的精確95%

CI

dPearsonχ2

檢驗(yàn)e在具有客觀緩解的患者中分析fKaplan?Meier方法gBrookmeyer?Crowley方法SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77廣東省人民醫(yī)院回顧分析回顧性分析68例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，接受克唑替尼后的療效分為克唑替尼一線治療組（22例）；二線治療組（29例）；二線及以上治療組（46例）中國(guó)患者數(shù)據(jù)Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139客觀緩解率ORR克唑替尼有效率P值（vs一線治療）一線治療組81.8%二線治療組72.4%P=0.429二線及以上治療組69.6%P=0.273Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139無(wú)進(jìn)展生存期PFS克唑替尼PFS（95%CI）P值（vs一線治療）一線治療組13.8（7.6-19.9）二線治療組6.8（0.6-13.0）P=0.007二線及以上治療組7.0（3.8-10.2）P=0.049Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139總生存期OS克唑替尼2年生存率P值（vs一線治療）一線治療組65%二線治療組47%未成熟二線及以上治療組50%未成熟Jinji,Yang,etal.2015ASCOAbs:19139NCCN2016年V4指南推薦

ALK陽(yáng)性NSCLC一線使用克唑替尼克唑替尼獲得性耐藥的特征CamidgeDR.NatureReviewsClinicalOncology2014;11:473-81異質(zhì)性動(dòng)態(tài)演變耐藥性可能是克隆性的而不是整體性，疾病進(jìn)展后克唑替尼治療可能仍能臨床受益MutationisthemostALK陽(yáng)性NSCLC的將來(lái)克唑替尼獲得性耐藥后治療策略克唑替尼治療更換治療再次更換治療進(jìn)展克唑替尼繼續(xù)治療緩慢/局部進(jìn)展全面進(jìn)展NCCN2016年V4指南推薦

ALK陽(yáng)性NSCLC一線使用克唑替尼CBPD(CrizotinibBeyondPD)研究回顧性研究：PROFILE1001和PROFILE1005疾病進(jìn)展后克唑替尼繼續(xù)治療CBPD組中位治療時(shí)間：19.4周三種主要進(jìn)展模式：僅新發(fā)病灶，僅靶病灶進(jìn)展，新發(fā)病灶+非靶病灶進(jìn)展，約各占1/4，全面進(jìn)展較少，僅5%

n(%)

AllpatientsContinuedCBPDDidnotcontinueCBPDModeofdiseaseprogression Numberofpatients19412074 NLonly50(26)32(27)18(24) TLonly48(25)40(33)8(11) NTLonly17(9)8(7)9(12) NL+TL8(4)3(2)5(7) NL+NTL49(25)29(24)20(27) TL+NTL5(3)3(2)2(3) NL+TL+NTL9(5)3(2)6(8) Missing8(4)2(2)6(8)Sitesofdiseaseprogression Numberofpatients1387860 Brain57(41)40(51)17(28) Liver34(25)12(15)22(37) Lung22(16)10(13)12(20) Bone13(9)8(10)5(8) Pleuraleffusion/cavity11(8)3(4)8(13) Lymphnode(distantandregional)7(5)2(3)5(8) Other30(22)10(13)20(33)OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-2248237251回顧性人群N=194PROFILE1001N=71PROFILE1005N=123CBPD組非CBPD組N=120N=74NL：新發(fā)病灶；TL：靶病灶；NTL：非靶病灶CBPD組OS顯著延長(zhǎng)PD后的OS自初始Crizotinib治療后的OSCBPD組患者自PD后算起mOS明顯延長(zhǎng)（16.4vs.3.9mos;HR=0.27,95%CI,0.17-0.42;P

0.0001）；CBPD組患者自初始Crizotinib治療算起mOS也明顯延長(zhǎng)（29.6vs.10.8mos;HR=0.30,95%CI,0.19-0.46;P

0.0001）OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-22后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā)ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)

FDAApprovedPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015后續(xù)ALK抑制劑是否能夠克服ALK激酶域突變？PallG.CurrentOpinioninOncology2015Ceritinib：ASCEND-1最佳緩解率NCT01283516Ceritinib：ASCEND-1緩解率Ceritinib：ASCEND-1PFS第三個(gè)ALK抑制劑Alectinib：AF-002JG研究中接受過(guò)克唑替尼治療的最佳緩解ORR:55%(confirmedandunconfirmedresponses)Gadgeeletal.,LancetOnc2014;10:1119-28后續(xù)ALK抑制劑使用順序？CrizotinibCeritinib1L2LCeritinib3LAlectinibCNSCrizotinibCeritinib1L2LAlectinib3LCeritinibI1171T2LWhichALKinhibitor??CNSefficacy?Tolerability?Resistancemechanism3LIstherearolefora3rdlineALKinhibitor??CNSdisease?Resistancemechanism后面的故事…….CFDA（中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局）VentanaIHCAmoyRT-PCRAbbottFISHALK陽(yáng)性NSCLC公認(rèn)的診斷方法推薦診療規(guī)范推薦：檢測(cè)標(biāo)本類型包括活檢組織、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本和細(xì)胞蠟快，檢測(cè)方法推薦使用獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的檢測(cè)方法或試劑。中國(guó)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷流程圖NSCLC組織標(biāo)本據(jù)組織標(biāo)本類型選擇合適檢測(cè)技術(shù)§新鮮標(biāo)本石蠟標(biāo)本VentanaIHC常規(guī)IHC檢測(cè)*陽(yáng)性陰性FISHRT-PCR&(qPCR/RTorRACE-Seq)3+/2+/1+ALK融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌任何一種檢測(cè)方法陽(yáng)性都可以判定ALK陽(yáng)性。所有含腺癌成分的NSCLC均需同步檢測(cè)ALK及EGFR，鱗癌的小標(biāo)本也需檢測(cè)ALK適宜人