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文檔簡(jiǎn)介
第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述
(一)穩(wěn)定性研究的意義與內(nèi)容
藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間質(zhì)量發(fā)生變化的速度和限度,是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義在于:?1.保證藥品質(zhì)量,作到安全、有效、穩(wěn)定?2.用于指導(dǎo)新藥及其劑型的研制開發(fā)?3.減少損失,發(fā)明經(jīng)濟(jì)效益?(二)研究方法
應(yīng)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理與方法來評(píng)價(jià)藥物制劑的穩(wěn)定性。?dC/dt=-kCn
式中,dC/dt-藥物的降解速度;k-反映速度常數(shù);C-反映物的濃度;n-反映級(jí)數(shù);n=0為零級(jí)反映;n=1為一級(jí)反映。
零級(jí)反映速度與反映藥物的濃度無關(guān)。
一級(jí)反映速度與反映藥物的濃度成正比。?1.制劑中藥物降解速度?一級(jí)速率方程dC/dt=-kC
零級(jí)速率方程dC/dt=k
2.制劑中藥物降解分?jǐn)?shù)與時(shí)間關(guān)系
一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程lnC=-kt+lnC0
零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程C0-C=kt?3.制劑藥物半衰期與有效期
一級(jí)降解:有效期:t0.9=0.1054/k?半衰期:t1/2=0.693/k
4.藥物制劑穩(wěn)定性與溫度T的關(guān)系?k=Ae-E/RTk:藥物降解速率常數(shù)
lnk=-E/RT+lnAE:降解反映活化能
(最佳選擇題)
一般藥物的有效期是?A.藥物的含量降解為原含量的95%所需要的時(shí)間
B.藥物的含量降解為原含量的80%所需要的時(shí)間?C.藥物的含量降解為原含量的50%所需要的時(shí)間
D.藥物的含量降解為原含量的90%所需要的時(shí)間?E.藥物的含量降解為原含量的70%所需要的時(shí)間[答疑編號(hào)]?『對(duì)的答案』D(配伍選擇題)?A.1天?B.5天?C.8天
D.11天
E.72天?1.某藥的降解反映為一級(jí)反映,其反映速度常數(shù)k=0.0096天-1,其有效期t0.9是[答疑編號(hào)]
『對(duì)的答案』D2.某藥的降解反映為一級(jí)反映,其反映速度常數(shù)k=0.0096天-1,其有效期t1/2是[答疑編號(hào)]
『對(duì)的答案』E(三)制劑中藥物化學(xué)降解的途徑?1.水解反映?1)酯類(含內(nèi)酯):?鹽酸普魯卡因和乙酰水楊酸、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品,及具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的毛果蕓香堿、華法林鈉等。?2)酰胺(含內(nèi)酰胺):?氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類,及利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等。?2.氧化反映?(1)酚類藥物:腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。
(2)烯醇類藥物:維生素C?(3)其它類藥物:芳胺類如磺胺嘧啶鈉,吡唑酮類如氨基比林、安乃近,噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。具有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或維生素D的氧化,是典型的游離基鏈?zhǔn)椒从场?/p>
3.其他反映
(1)異構(gòu)化:?光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化和差向異構(gòu)化:左旋腎上腺素的外消旋化;毛果蕓香堿、麥角新堿的差向異構(gòu)化?維生素A的幾何異構(gòu)化。
(2)聚合:氨芐青霉素?(3)脫羧:對(duì)氨基水楊酸鈉、普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸。??二、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法?(一)處方因素
1.pH值的影響(液體制劑)?(1)藥物的水解受H+或OH-催化,故應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)擬定最穩(wěn)定pHm。?(2)pH對(duì)氧化反映的影響。如嗎啡在pH=4穩(wěn)定;VC注射液在pH=6.0~6.2穩(wěn)定。?2.廣義酸堿催化:緩沖體系中HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽有催化作用。
3.溶劑的極性影響?溶劑作為化學(xué)反映的介質(zhì),其極性對(duì)藥物的水解反映影響很大,可用介電常數(shù)來說明這種影響。?4.離子強(qiáng)度影響(催化反映中)
制劑處方中往往需要加入一些無機(jī)鹽,如加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲,加入抗氧劑防止氧化,加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH值等,這些電解質(zhì)的離子強(qiáng)度增大也許導(dǎo)致藥物降解速度改變,因此存在離子強(qiáng)度對(duì)藥物降解速度的影響。?5.表面活性劑影響:膠束對(duì)藥物的穩(wěn)定作用,但吐溫80可使維生素D的穩(wěn)定性下降。
6.處方中輔料的影響:如硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑對(duì)阿司匹林水解有促進(jìn)作用?(最佳選擇題)
影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不涉及?A.pH值
B.廣義酸堿催化
C.光線
D.溶劑
E.離子強(qiáng)度[答疑編號(hào)]
『對(duì)的答案』C(二)環(huán)境因素
1.溫度的影響?一般說來,溫度升高,反映速度加快。
解決方法:注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)境的溫度及有效期。
2.光線的影響?光可以引發(fā)鏈反映(氧化反映)。?解決方法:生產(chǎn)、包裝、貯存避光。?3.空氣中(氧)的影響
氧的存在加速氧化反映的進(jìn)行。?解決方法:處方中加抗氧劑(注意溶液的pH與抗氧劑的選擇及互相溶解性能)、金屬絡(luò)合劑,生產(chǎn)中通惰性氣體(CO2、N2)?4.金屬離子的影響?微量金屬離子的存在對(duì)自氧化反映有顯著的催化作用。?解決方法:原輔料的純度、操作中避免使用金屬器具,加入金屬絡(luò)合劑,如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等?5.濕度和水分的影響(對(duì)固體制劑)?加速水解反映、氧化反映等的進(jìn)行。?控制環(huán)境濕度,選擇適當(dāng)包材。
6.包材影響藥物制劑穩(wěn)定性
不同材料防水透氣等性能不同。塑料的重要問題是:有透氣性、透濕性、吸著性等,不同材料防水透氣等性能不同。?(最佳選擇題)
制劑中藥物的化學(xué)降解途徑不涉及?A.水解?B.氧化?C.異構(gòu)化
D.結(jié)晶?E.脫羧[答疑編號(hào)]
『對(duì)的答案』D(多項(xiàng)選擇題)?影響固體藥物氧化的因素有
A.溫度
B.離子強(qiáng)度
C.溶劑
D.光線
E.pH值[答疑編號(hào)]
『對(duì)的答案』AD(三)藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法?1.改善劑型與生產(chǎn)工藝?(1)制成固體劑型?(2)制成微囊或包合物
(3)采用直接壓片或包衣工藝?2.制成穩(wěn)定的衍生物
3.加入干燥劑及改善包裝?(多項(xiàng)選擇題)?提高藥物制劑穩(wěn)定性的方法有
A.制備穩(wěn)定衍生物
B.制備難溶性鹽類
C.制備固體劑型
D.制備微囊?E.制備包合物[答疑編號(hào)]?『對(duì)的答案』ABCDE?三、固體藥物制劑的穩(wěn)定性?(一)固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)?1.一般屬于多相反映(氣、液、固)在不同相間發(fā)生不同類別的反映。
2.降解速度慢,規(guī)定分析方法精確?3.降解反映一般始于固體表面,導(dǎo)致表里變化不均一
4.固體制劑的均勻性較液體差?5.藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象
(二)固體制劑穩(wěn)定性的影響因素
1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系
(1)同一藥物有不同的晶型,不同晶型其許多理化性質(zhì)不同?(2)制劑的制備過程會(huì)帶來晶型的改變
2.固體藥物制劑的吸濕
(1)微量的水分均可加速藥物的降解?(2)藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等?(3)應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下,包裝應(yīng)注意防濕?3.固體制劑間的互相作用
?四、藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)內(nèi)容與方法?穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的基本規(guī)定是:
1.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)涉及影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。影響因素實(shí)驗(yàn)合用原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性的考察,用一批原料藥進(jìn)行。加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)合用于原料藥與藥物制劑,規(guī)定用三批供試品進(jìn)行;?2.供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,原料藥合成工藝路線、方法、環(huán)節(jié)應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;
3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;?4.加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;?5.研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法,并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。
(一)影響因素實(shí)驗(yàn)(強(qiáng)光、高溫、高濕)?為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。
(二)加速實(shí)驗(yàn)(一般為40℃、RH為75%、放置6個(gè)月)?預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性,為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。?(三)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)(室溫留樣考察,三年)。
為制定藥物有效期提供依據(jù)。?(四)經(jīng)典恒溫法(藥物的降解速度與溫度的關(guān)系)?方法依據(jù):Arrhenius公式:?k=A·e-E/RTk:藥物降解速率常數(shù)?lnk=-E/RT+lnAE:降解反映活化能
由此可求藥物于不同溫度下的半衰期:t1/2=0.693/k;有效期:t0.9=0.1054/k。
(多項(xiàng)選擇題)
藥物穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn)法是
A.溫度加速實(shí)驗(yàn)法
B.濕度加速實(shí)驗(yàn)法
C.空氣干熱實(shí)驗(yàn)法
D.光加速實(shí)驗(yàn)法
E.隔絕空氣實(shí)驗(yàn)法[答疑編號(hào)]
『對(duì)的答案』ABD(最佳選擇題)
關(guān)于藥品穩(wěn)定性的對(duì)的敘述是?A.鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受濕度影響,與pH值無關(guān)
B.藥物的降解速度與離子強(qiáng)度無關(guān)
C.固體制劑的賦形劑不影響藥物穩(wěn)定性
D.藥物的降解速度與溶劑無關(guān)?E.零級(jí)反映的反映速度與反映物濃度無
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