第七章 藥品生產(chǎn)管理-中國(guó)藥科大學(xué)

第七章藥品生產(chǎn)管理

藥品生產(chǎn)將原料加工制備成能供醫(yī)療用藥品的過(guò)程。包括原料藥的生產(chǎn)藥物制劑的生產(chǎn)生藥的加工制造藥用無(wú)機(jī)元素和無(wú)機(jī)化合物的加工制造藥用有機(jī)化合物的加工制造廣義的藥品生產(chǎn)管理包括與藥品生產(chǎn)有關(guān)的一系列要素與問(wèn)題。狹義的藥品生產(chǎn)管理則僅指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。

第一節(jié)藥品生產(chǎn)管理的特點(diǎn)一、藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)（l）機(jī)械化、自動(dòng)化程度要求高（2）生產(chǎn)設(shè)備具有較強(qiáng)的多用性（3）衛(wèi)生要求嚴(yán)格（4）對(duì)生產(chǎn)條件有較高的要求（5）產(chǎn)品有嚴(yán)格的質(zhì)量基線要求（6）產(chǎn)品的生產(chǎn)及其內(nèi)在質(zhì)量檢驗(yàn)的專業(yè)性較強(qiáng)（7）生產(chǎn)環(huán)節(jié)多、生產(chǎn)過(guò)程較為復(fù)雜（8）通常產(chǎn)生較多的“三廢”（9）固定成本較高、規(guī)模經(jīng)濟(jì)性較強(qiáng)（10）產(chǎn)品的種類、規(guī)格、劑型繁多二、藥品生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)及特點(diǎn)（一）生產(chǎn)企業(yè)概念、性質(zhì)經(jīng)濟(jì)性

營(yíng)利性獨(dú)立性開(kāi)放性（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)（l）藥品生產(chǎn)企業(yè)在講求經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)必須比一般企業(yè)更加講求社會(huì)效益；（2）在企業(yè)的開(kāi)辦條件及生產(chǎn)要求等方面受到更為嚴(yán)格的監(jiān)督與管理；（3）負(fù)有質(zhì)量自檢的責(zé)任和不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品不得出廠的義務(wù)；（4）負(fù)有對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行留樣的責(zé)任和進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告的義務(wù)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)1、準(zhǔn)入條件人員條件廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境條件質(zhì)量控制條件規(guī)章制度條件除嚴(yán)格按照以上4條執(zhí)行外，還應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)2、準(zhǔn)入程序申辦人省級(jí)藥監(jiān)局結(jié)束后籌建省級(jí)藥監(jiān)局《藥品生產(chǎn)許可證》合格不合格《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》工商部門登記《GMP證書》申請(qǐng)GMP認(rèn)證申請(qǐng)籌建同意30日（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的特點(diǎn)3、藥品生產(chǎn)許可證管理

（1）《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期為5年。《藥品生產(chǎn)許可證》由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一印制。3、藥品生產(chǎn)許可證管理（2）《藥品生產(chǎn)許可證》應(yīng)當(dāng)載明許可證編號(hào)、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機(jī)關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等項(xiàng)目。藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的許可事項(xiàng)為：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址、有效期限。

工商行政管理部門核發(fā)項(xiàng)目為：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊(cè)地址、企業(yè)類型。三、藥品生產(chǎn)管理的特點(diǎn)質(zhì)量第一，預(yù)防為主。企業(yè)內(nèi)部的自覺(jué)管理與企業(yè)外部的有效推動(dòng)、監(jiān)督、檢查相結(jié)合。

執(zhí)行強(qiáng)制性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)行規(guī)范化的生產(chǎn)。第二節(jié)藥品生產(chǎn)管理的理論基礎(chǔ)一、藥品生產(chǎn)管理的經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)社會(huì)資源的有限性藥品生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)資源最優(yōu)配置二、藥品生產(chǎn)管理的管理學(xué)依據(jù)系統(tǒng)原理?整體性原理

?動(dòng)態(tài)性原理

?開(kāi)放性原理

?環(huán)境適應(yīng)性原理

?綜合性原理整體性原理－－以整體為主進(jìn)行協(xié)調(diào)，局部服從整體，使整體效果為最優(yōu)。局部利益必須服從整體利益；“整體大于各個(gè)孤立部分的總和”；重局部，輕全局，局部之間相互扯皮，會(huì)損壞全局利益。動(dòng)態(tài)性原理－－這是說(shuō)系統(tǒng)不可能保持靜態(tài)而總是處于動(dòng)態(tài)之中，穩(wěn)定狀態(tài)是相對(duì)的。這就要求管理活動(dòng)要在堅(jiān)持原則的基礎(chǔ)上留有余地，掌握動(dòng)態(tài)性觀點(diǎn)，研究系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)規(guī)律，有助于預(yù)見(jiàn)系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)，樹(shù)立起超前觀念，減少偏差，掌握主動(dòng)，使系統(tǒng)向期望的目標(biāo)順利發(fā)展開(kāi)放性原理－－任何有機(jī)系統(tǒng)都是耗散結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，只有當(dāng)系統(tǒng)從外部獲得的能量大于系統(tǒng)內(nèi)部消耗散失的能量時(shí)，系統(tǒng)才能克服它而不斷發(fā)展壯大。從理論上講，管理過(guò)程實(shí)際上應(yīng)該是一個(gè)增強(qiáng)有序化，消除不確定性和降低混亂度的過(guò)程。這就要求者必須意識(shí)到對(duì)外開(kāi)放是系統(tǒng)的生命，只有不斷與外界進(jìn)行人、財(cái)、物、信息等要素的交流，才能維持系統(tǒng)的生命，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，絕對(duì)不能把本系統(tǒng)封閉起來(lái)與世隔絕地去搞管理。環(huán)境適應(yīng)性原理－－系統(tǒng)不是孤立存在的，它要與周圍事物發(fā)生各種聯(lián)系這些與系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系的周圍事物的全體，就是系統(tǒng)環(huán)境，環(huán)境也是一個(gè)更高級(jí)的大系統(tǒng)。綜合性觀點(diǎn)

－－綜合性是指任何系統(tǒng)都是由其內(nèi)部諸要素按一定方式構(gòu)成的綜合體，系統(tǒng)產(chǎn)生和形成于綜合，并由此而使自己具有整體性質(zhì)和功能。

系統(tǒng)的綜合性觀點(diǎn)就是要求一方面將系統(tǒng)的各部分、各方面和各種因素聯(lián)系起來(lái)，考察其中的共同性和規(guī)律性，另一方面任何復(fù)雜的系統(tǒng)又都是可分解的，因此要求管理者既要學(xué)會(huì)把許多普普通通的東西綜合為新的構(gòu)思、新的產(chǎn)品，創(chuàng)造出新的系統(tǒng)，又要善于把復(fù)雜的系統(tǒng)分解為最簡(jiǎn)單的單元去加以解決。人本原理1、尊重人 職工是企業(yè)的主體2、依靠人 職工參與是有效管理的關(guān)鍵3、發(fā)展人 管理的核心是使人性得到完美的發(fā)展4、為了人 管理是為人服務(wù)的責(zé)任原理1、明確職責(zé)

?界限要清楚 ?內(nèi)容有交叉

?內(nèi)容要具體 ?落實(shí)到人2、職位設(shè)計(jì)和授權(quán)要合理

?責(zé)權(quán)要對(duì)等

?權(quán)利要一致

?責(zé)能要合理3、獎(jiǎng)勵(lì)要分明、公正、公開(kāi)權(quán)限利益能力職責(zé)效益原理1、概念 效果 效益效率2、效益的追求

?管理效益由經(jīng)濟(jì)效益體現(xiàn)

?主體管理思想是影響效益的重要因素

?局部效益與全局效益的一致

?長(zhǎng)遠(yuǎn)的效益觀

?管理活動(dòng)要以提高效益為核心3、效益的評(píng)價(jià)

?

領(lǐng)導(dǎo)的評(píng)價(jià)?群眾的評(píng)價(jià)?專家的評(píng)價(jià)?市場(chǎng)的評(píng)價(jià)三、藥品生產(chǎn)管理的法律依據(jù)p184-185四、藥品生產(chǎn)管理的質(zhì)量管理依據(jù)第三節(jié)

國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)概況3.1國(guó)際制藥企業(yè)規(guī)模

藥廠數(shù)量（家）從業(yè)人員（萬(wàn)人）美國(guó)93316日本125217歐洲八國(guó)270535國(guó)外制藥企業(yè)概況制藥工業(yè)高速增長(zhǎng)跨國(guó)藥企兼并頻繁醫(yī)藥市場(chǎng)集中度較高國(guó)外制藥企業(yè)概況2004年全球醫(yī)藥行業(yè)的總銷售額達(dá)到了5500億美元，2005年全球主要國(guó)家藥品市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)6020億美元2006年全球醫(yī)藥市場(chǎng)銷售金額為6400億美元預(yù)計(jì)2010年全球醫(yī)藥市場(chǎng)銷售金額將達(dá)到7600億美元。全球500強(qiáng)內(nèi)：制藥企業(yè)共有12家

500強(qiáng)500強(qiáng)國(guó)

家2003年?duì)I業(yè)收入利

潤(rùn)利潤(rùn)資產(chǎn)資產(chǎn)排序排序（百萬(wàn)美元）（百萬(wàn)美元）排序（百萬(wàn)美元）500強(qiáng)行業(yè)內(nèi)500強(qiáng)行業(yè)77PFIZER（輝瑞）美國(guó)45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（強(qiáng)生）美國(guó)41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛蘭素史克）英國(guó)35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（諾華）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（羅氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美國(guó)22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施貴寶）美國(guó)20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安萬(wàn)特）法國(guó)20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美國(guó)19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英國(guó)18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美國(guó)15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（禮來(lái)）美國(guó)12,5832,56196921,678.1033512前10位跨國(guó)制藥公司：輝瑞、葛蘭素史克、賽諾菲—安萬(wàn)特、諾華、強(qiáng)生、阿斯利康、默克、羅氏、雅培、惠氏

2005年前10位制藥公司全球市場(chǎng)藥品銷售額達(dá)2639億美元，占世界藥品銷售額的50％。國(guó)外制藥企業(yè)概況北美、歐盟、日本是全球最大的三個(gè)藥品市場(chǎng)，約占全球藥品市場(chǎng)份額的87.7%。

中國(guó)：2004年七大類醫(yī)藥商品銷售總值達(dá)2571.7億元。其中，藥品類銷售1762.5億元

印度：2004年制藥工業(yè)總產(chǎn)值為2690億盧比（合59億美元），3.2國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)概況中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)規(guī)模企業(yè)數(shù)量：5034家（2005年底）2005年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值4508億元2006年：醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值5536億元500強(qiáng)排名企業(yè)名稱營(yíng)業(yè)收入（萬(wàn)元）38中國(guó)華源集團(tuán)有限公司4,102,87161上海復(fù)星高科技（集團(tuán)）有限公司2,696,92198上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司1,812,538147中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司1,238,571171廣州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司1,031,377177天津市醫(yī)藥集團(tuán)有限公司1,011,511239哈藥集團(tuán)有限公司727,719245南京醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司716,518253華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司700,869292太極集團(tuán)有限公司589,700333新華魯抗藥業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司516,070458東北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司349,594459重慶醫(yī)藥股份有限公司349,121466天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司344,422469杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)有限公司339,566474江西省醫(yī)藥集團(tuán)公司334,178485巨化集團(tuán)公司322,027中國(guó)企業(yè)500強(qiáng)中：醫(yī)藥企業(yè)共16家中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)特征發(fā)展迅速我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)自1978年改革開(kāi)放以來(lái)，以年均16.6％的速度增長(zhǎng)，成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展最快的行業(yè)之一，也高于世界主要制藥國(guó)的發(fā)展速度。大而不強(qiáng)基本可以滿足百姓用藥需求，但缺少抗國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中結(jié)構(gòu)性矛盾依然比較突出。運(yùn)行體系存在嚴(yán)重缺陷,自主創(chuàng)新能力弱大多數(shù)品種尚沒(méi)有形成專業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)。第四節(jié)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其認(rèn)證管理GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPracticeforDrugsGMP

GMP是在藥品生產(chǎn)全過(guò)程實(shí)施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP是國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場(chǎng)的準(zhǔn)入證。一、GMP簡(jiǎn)介（一）GMP制度的由來(lái)

最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。反應(yīng)停事件后，美國(guó)國(guó)會(huì)于1963年頒布為法令。1969年,WHO建議各成員國(guó)的藥品生產(chǎn)采用藥品GMP制度并規(guī)定：出口藥品必須按藥品GMP要求進(jìn)行，定期監(jiān)督檢查及出具符合藥品GMP要求的證明。1975年11月WHO正式頒布GMP。1977年，又再次向成員國(guó)推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)。目前，全世界已有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)實(shí)行GMP管理制度。GMP是行之有效的科學(xué)化、系統(tǒng)化的管理制度。GMP的性質(zhì)GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯(cuò)事故、混藥等各種污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。GMP的中心指導(dǎo)思想任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。因此，必須對(duì)影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的因素加強(qiáng)管理。（二）GMP分類1．從GMP適用范圍分(1)國(guó)際組織制定和推薦的GMP如WHO的GMP，歐洲、自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP，東南亞國(guó)家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國(guó)政府頒布的GMP如中國(guó)、美國(guó)、日本等許多國(guó)家均制定頒布了本國(guó)的GMP。(3)制藥組織制定的GMP如美國(guó)制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司、瑞典工業(yè)協(xié)會(huì)等制定的GMP。2．從GMP制度性質(zhì)分

(1)作為法律規(guī)定、具有法律效應(yīng)的GMP，如美國(guó)、日本、中國(guó)等國(guó)家，由政府或立法機(jī)關(guān)頒布的GMP。(2)作為建議性的規(guī)定，不具有法律效應(yīng)的GMP，如我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP。（三）GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司和中國(guó)藥材公司分別制定了GMP(試行)、《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》，這是我國(guó)制藥工業(yè)組織制定的GMP，也是我國(guó)最早的GMP。1988年，依法制定了我國(guó)法定的GMP。1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了GMP。1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局修訂頒布了GMP。2009年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局征求意見(jiàn)稿。GMP一般具有以下特點(diǎn)：1．GMP的條款僅指明了要求的目標(biāo)，而沒(méi)有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法各企業(yè)應(yīng)結(jié)合本廠生產(chǎn)實(shí)際制定各種文件化程序，才能保證貫徹實(shí)施。2．GMP的條款是有時(shí)效性的因?yàn)镚MP條款只能依據(jù)該國(guó)、該地區(qū)、現(xiàn)有一般水平來(lái)制定，采用目前可行的、有實(shí)際意義的方面作出規(guī)定。GMP條款均需定期或不定期修訂，這和制訂藥品標(biāo)準(zhǔn)類似，對(duì)目前有法定效力或約束力或有效性的GMP，稱為現(xiàn)行GMP，或者現(xiàn)版GMP。新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止。3．GMP強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責(zé)任

凡開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須向藥品監(jiān)督管理部門履行審批手續(xù)，其產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)格按GMP的要求，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督。4．GMP強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程的全面質(zhì)量管理

凡能引起藥品質(zhì)量的諸因素，均須嚴(yán)格管理，強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)流程的檢查與防范緊密結(jié)合，且以防范為主要手段。5．重視為用戶提供全方位，及時(shí)的服務(wù)

按有關(guān)部門要求建立銷售檔案，并對(duì)用戶信息反饋加以重視，及時(shí)解決。從專業(yè)性管理的角度，GMP分兩方面1.質(zhì)量控制對(duì)原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，主要辦法是對(duì)這些物質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行檢驗(yàn)，并隨之產(chǎn)生了一系列工作質(zhì)量管理。2.質(zhì)量保證對(duì)影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)過(guò)程中易產(chǎn)生的人為差錯(cuò)和污物異物引入，進(jìn)行系統(tǒng)嚴(yán)格管理，以保證生產(chǎn)合格藥品。從硬件和軟件系統(tǒng)角度，GMP分為1.硬件系統(tǒng)主要包括人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等的目標(biāo)要求，這部分涉及必需的人財(cái)物的投入，以及標(biāo)準(zhǔn)化管理。2.軟件系統(tǒng)主要包括組織機(jī)構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝；記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等。可概括為以智力為主的投入產(chǎn)出。1998版2009版第一章總則總則第二章機(jī)構(gòu)與人員

質(zhì)量管理第三章廠房與設(shè)施

機(jī)構(gòu)與人員第四章

設(shè)備

廠房與設(shè)施第五章

物料

設(shè)備第六章衛(wèi)生物料與產(chǎn)品第七章驗(yàn)證確認(rèn)與驗(yàn)證第八章文件文件管理第九章生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告產(chǎn)品發(fā)放與召回第十三章

自檢自檢第十四章附則

術(shù)語(yǔ)第一章總則制定藥品GMP的依據(jù)是藥品管理法。藥品GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。藥品GMP的適用范圍指藥品制劑生產(chǎn)全過(guò)程，以及原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。關(guān)鍵工序主要指精制、烘干、包裝等工序。第二章機(jī)構(gòu)和人員

1．藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確。2．企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任。3．有關(guān)生產(chǎn)、檢驗(yàn)人員培訓(xùn)和考核規(guī)定。第三章廠房與設(shè)施為硬件，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量、產(chǎn)品質(zhì)量的影響大，是藥品生產(chǎn)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系，進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。1．廠房設(shè)施總體設(shè)計(jì)與要求

對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)廠址選擇、廠區(qū)規(guī)劃布局、廠房的設(shè)計(jì)要求必具有的設(shè)施等作出規(guī)定。2．藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))有關(guān)問(wèn)題作出規(guī)定(1)藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))空氣潔凈度潔凈室區(qū)空氣潔凈度劃分為4個(gè)級(jí)別，100級(jí)；10000級(jí)；100000級(jí)；300000級(jí)。

表7-1潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級(jí)別表

潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)350005110000級(jí)35000020001003100000級(jí)35000002000050010300000級(jí)1050000060000100015表7-2無(wú)菌藥品及生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別表藥品種類潔凈級(jí)別可滅菌小容量注射液（<50ml）濃配、粗濾：100000級(jí)稀配、精濾、灌封：10000級(jí)可滅菌大容量注射劑（＞50ml）濃配：100000級(jí)稀配濾過(guò)非密閉系統(tǒng)：10000級(jí)密閉系統(tǒng)：100000級(jí)灌封：局部100級(jí)非最終滅菌的無(wú)菌藥品及生物制品

配液不需除菌濾過(guò)：局部100級(jí)需除菌濾過(guò)：10000級(jí)灌封、分裝，凍干、壓塞：局部100級(jí)軋蓋：100000級(jí)表7-3非無(wú)菌藥品及原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別表

藥品種類潔凈級(jí)別栓劑除直腸用藥外的腔道用藥暴露工序：10萬(wàn)級(jí)直腸用藥暴露工序：30萬(wàn)級(jí)口服液體藥品非最終滅菌暴露工序：10萬(wàn)級(jí)最終滅菌暴露工序：30萬(wàn)級(jí)外用藥品深部組織創(chuàng)傷和大面積體表創(chuàng)面用藥暴露工序：10萬(wàn)級(jí)表皮用藥暴露工序：30萬(wàn)級(jí)眼用藥品供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑暴露工序：10000級(jí)一般眼用藥品暴露工序：10萬(wàn)級(jí)口服固體藥品暴露工序：30萬(wàn)級(jí)原料藥藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無(wú)菌檢查要求局部100級(jí)其他原料藥30萬(wàn)級(jí)空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間靜壓差，應(yīng)大于5帕，潔凈度要求高的房間對(duì)相鄰的潔凈度要求低的房間呈相對(duì)正壓。(2)潔凈室區(qū)要求規(guī)定進(jìn)入潔凈室區(qū)的空氣必須凈化。應(yīng)定期消毒，消毒劑品種應(yīng)定期更換。溫度應(yīng)控制在18℃～26℃，相對(duì)濕度應(yīng)控制在45％～65％。安裝的地漏、水池不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染；100級(jí)潔凈室區(qū)內(nèi)不得設(shè)地漏。10000級(jí)潔凈室區(qū)使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。(3)控制人流物流，防止交叉污染不同空氣潔凈級(jí)別的潔凈室區(qū)之間人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染措施。潔凈室區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量要嚴(yán)格控制，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入；不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。(4)潔凈室區(qū)稱量室備料室和倉(cāng)儲(chǔ)室的取樣室，空氣潔凈級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。3．產(chǎn)品廠房設(shè)施規(guī)定生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)。避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)，獨(dú)立的專用空氣凈化系統(tǒng)。激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品生產(chǎn)應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。強(qiáng)毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，并有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。中藥材和臟器制劑的制劑生產(chǎn)，必須與其前處理、提取、濃縮或臟器組織的洗滌處理，嚴(yán)格分開(kāi)。第四章設(shè)備1．總要求設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求；易清洗、消毒或滅菌；便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)；并能防止差錯(cuò)和減少污染。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并有合格標(biāo)志。2．具體規(guī)定及管理規(guī)定與藥品直接接觸的設(shè)備表面，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。制備、儲(chǔ)存和分配純水、注射用水應(yīng)能防止微生物的滋生污染。其儲(chǔ)罐和輸運(yùn)管道的材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；安裝避免死角、盲角、定期清洗、滅菌。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明物料名稱和流向。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。檢驗(yàn)設(shè)備要定期檢驗(yàn)。設(shè)備儀器的使用維修、保養(yǎng)均應(yīng)作記錄，并有專人管理。第五章物料1．物料購(gòu)入

應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)入。物料應(yīng)符合國(guó)家藥品、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。2．物料儲(chǔ)存規(guī)定待檢、合格、不合格物料要嚴(yán)格管理，分別存放，并有明顯標(biāo)志。應(yīng)按物料質(zhì)量性能、不同屬性分類儲(chǔ)存。特殊管理藥品及易燃、易爆及危險(xiǎn)品儲(chǔ)存保管，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家有關(guān)規(guī)定。物料應(yīng)按規(guī)定使用期儲(chǔ)存，無(wú)規(guī)定使用期限的，其儲(chǔ)存一般不超過(guò)3年，期滿后復(fù)驗(yàn)。3．藥品的標(biāo)簽、說(shuō)明書管理標(biāo)箋說(shuō)明書的內(nèi)容、式樣、文字必須與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一致標(biāo)箋、說(shuō)明書應(yīng)有專人保管，按品種規(guī)格專柜存放，憑批包裝指令發(fā)放。標(biāo)箋要計(jì)數(shù)發(fā)放。發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。第六章衛(wèi)生1．制定制度規(guī)程藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項(xiàng)衛(wèi)生制度，并由專人負(fù)責(zé)。車間、工序、崗位應(yīng)制定清潔規(guī)程。藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。2．生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生規(guī)定生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品及個(gè)人雜物。生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時(shí)處理。更衣室、浴室?guī)脑O(shè)置不得對(duì)清潔室區(qū)產(chǎn)生不良影響。清潔室區(qū)應(yīng)定期消毒。3．對(duì)工作服的規(guī)定

工作服選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和潔凈級(jí)別要求相適應(yīng)，并不得混用。無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腰部，并能阻留人體脫落物。不同潔凈級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌。100000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室區(qū)內(nèi)洗滌、干燥、整理。第七章驗(yàn)證證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。藥品生產(chǎn)驗(yàn)證；產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證；當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變，及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。第八章文件1．藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理應(yīng)有制度和記錄范圍2．藥品生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)工藝規(guī)程；崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；批生產(chǎn)記錄。并明確上述文件的內(nèi)容。3．藥品質(zhì)量管理文件藥品的申請(qǐng)和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗(yàn)記錄。4．文件的要求及文件管理制度國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)負(fù)責(zé)人通報(bào)了欣弗不良事件的調(diào)查檢驗(yàn)結(jié)果。經(jīng)調(diào)查，安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月到7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。按照這個(gè)產(chǎn)品的國(guó)家批準(zhǔn)的滅菌工藝，應(yīng)該是105度30分鐘的滅菌時(shí)間，而安徽華源生物藥業(yè)公司在生產(chǎn)這個(gè)品種的時(shí)候，改變了滅菌溫度，有101度、102度、104度不等，滅菌時(shí)間也相應(yīng)地縮短了1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘不等?！ぁぱ慕逃?xùn)第九章生產(chǎn)管理1．防止藥品生產(chǎn)隨意性

生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改。2.防止生產(chǎn)中藥品被污染和混淆的措施生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無(wú)上次生產(chǎn)遺留物。防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散。不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行。防止物料、產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體等引起的交叉污染。生產(chǎn)操作間、設(shè)備、容器應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。加強(qiáng)藥材前處理管理。3．批生產(chǎn)管理（1）定義①批（batch）

在規(guī)定限度內(nèi)，具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號(hào)。②批號(hào)(batchnumber)

用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。③批生產(chǎn)記錄(batchrecord)一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。(2)各類藥品批的劃分原則①注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的。②粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的。③凍干粉針以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)所生產(chǎn)的。④固體半固體(中西藥)在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的。⑤液體制劑在灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的。⑥中藥液體制劑及膏滋、浸膏、流浸膏以灌裝前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備，最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的。⑦連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)，在規(guī)定限度內(nèi)的。⑧間歇生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量產(chǎn)品，經(jīng)最后混合所得，在規(guī)定限度內(nèi)的。(3)每批產(chǎn)品的生產(chǎn)管理應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡檢查。批生產(chǎn)記錄應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，由操作人、復(fù)核人簽字。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號(hào)歸檔，保存至藥品有效期后一年。未規(guī)定有效期的藥品，其批生產(chǎn)記錄至少保存3年。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄。4．工藝用水(包括飲用水、純化水、注射用水)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)。第十章質(zhì)量管理1．企業(yè)的質(zhì)量管理部門受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)，負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)。2．質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)(1)制定、修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操規(guī)；取樣留樣的制度；儀器、設(shè)備、試劑等管理方法。以及質(zhì)管、質(zhì)檢人員職責(zé)。(2)決定物料和中間產(chǎn)品的使用；決定成品發(fā)放；審核不合格品處理程序。(3)對(duì)物料中間產(chǎn)品、成品進(jìn)行檢驗(yàn)工作，出具檢驗(yàn)報(bào)告，并評(píng)價(jià)其穩(wěn)定性。監(jiān)測(cè)潔凈室區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)。二、GMP認(rèn)證管理國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)實(shí)施藥品GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的制度。國(guó)家藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。保證藥品質(zhì)量的一種科學(xué)先進(jìn)的管理方法。國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制的重要內(nèi)容。與國(guó)際認(rèn)證機(jī)構(gòu)開(kāi)展雙邊、多邊認(rèn)證合作的基礎(chǔ)。1995年，我國(guó)開(kāi)始實(shí)施藥品GMP認(rèn)證。《藥品管理法》及其《實(shí)施條例》。藥品監(jiān)督管理部門按規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品GMP的要求進(jìn)行認(rèn)證，對(duì)合格的發(fā)給認(rèn)證證書。設(shè)立藥品GMP認(rèn)證的檢查員庫(kù)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002年12月發(fā)布修訂的《藥品GMP認(rèn)證辦法》，2003年1月1日起施行。（一）藥品GMP認(rèn)證組織機(jī)構(gòu)1．SFDA主管全國(guó)藥品GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)制定、修訂GMP，GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)立國(guó)家藥品GMP認(rèn)證檢查員庫(kù)及其管理工作；負(fù)責(zé)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP認(rèn)證和國(guó)際藥品貿(mào)易中藥品GMP互認(rèn)工作。SFDA藥品GMP認(rèn)證中心簡(jiǎn)稱局認(rèn)證中心，承辦SFDA的GMP認(rèn)證具體工作。2．省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的職權(quán)職責(zé)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的企業(yè)藥品GMP認(rèn)證的初審工作。負(fù)責(zé)除上述品種、劑型以外的其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認(rèn)證工作。負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品GMP認(rèn)證日常監(jiān)督管理及跟蹤檢查工作。（二）藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)和審查1．藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)新開(kāi)辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍，藥品生產(chǎn)企業(yè)新建改建、擴(kuò)建生產(chǎn)車間的，應(yīng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件，或經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日起，按規(guī)定申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。已開(kāi)辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在規(guī)定的期限內(nèi)申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。2．審查及程序(1)申請(qǐng)認(rèn)證企業(yè)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理局提出認(rèn)證申請(qǐng)