抗菌素耐藥機(jī)制講課稿

抗生素的合理應(yīng)用——細(xì)菌耐藥與對(duì)策第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌科李強(qiáng)2/5/20231Dep.ofEmergencyMedicine

耐藥相關(guān)名詞耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）高產(chǎn)頭孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯類酶（金屬酶及β-內(nèi)酰胺酶）2/5/20232Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。2/5/20233Dep.ofEmergencyMedicine

遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

1.固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來(lái)自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上,具有種屬特異性。如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/5/20234Dep.ofEmergencyMedicine

2.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/5/20235Dep.ofEmergencyMedicine

獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/5/20236Dep.ofEmergencyMedicine

3.獲得耐藥性基因突變類型

(1)染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/5/20237Dep.ofEmergencyMedicine接合：細(xì)胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)

如質(zhì)粒或染色質(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。耐藥基因可在同一種屬或不同種屬的細(xì)菌間傳遞。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，介導(dǎo)

供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。金葡菌、

鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周圍環(huán)境中攝入裸DNA，

并摻入到細(xì)菌染色體中。當(dāng)此DNA中含有耐藥基因時(shí)細(xì)菌轉(zhuǎn)變成耐藥菌。

細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制2/5/20238Dep.ofEmergencyMedicine

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下，進(jìn)行傳播可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式：R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。

①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制,并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。

傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式2/5/20239Dep.ofEmergencyMedicine

②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動(dòng)性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。

傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式2/5/202310Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括：

滅活酶的產(chǎn)生

藥物作用靶位的改變

抗菌藥物的滲透障礙

主動(dòng)外排機(jī)制

改變代謝途徑2/5/202311Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生靶點(diǎn)改變孔蛋白改變主動(dòng)外排其他機(jī)制…2/5/202312Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)菌內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變細(xì)胞膜通透性的改變外排作用旁路作用滅活酶水解酶鈍化酶細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制2/5/202313Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

一﹑產(chǎn)生滅活酶

是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。產(chǎn)生滅活酶是最多見的耐藥機(jī)制，可通過細(xì)菌的基因突變引起，最主要是從其他細(xì)菌通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)合，異位而獲得。

2/5/202314Dep.ofEmergencyMedicine

1.-內(nèi)酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類,頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。

如廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，金屬β-內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種.重要的滅活酶有以下幾種：

2/5/202315Dep.ofEmergencyMedicine

2.氨基糖苷類鈍化酶：

由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘栈饔?，對(duì)氨基糖苷類抗生素進(jìn)行修飾使不易與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，從而失去抗菌作用。

3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：

由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。

4.紅霉素酯化酶：此酶是一種體質(zhì)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。重要的滅活酶有以下幾種：

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細(xì)菌的耐藥機(jī)制

二藥物作用的靶部位發(fā)生改變

細(xì)菌通過產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對(duì)抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾,或通過基因突變?cè)斐砂形蛔儺?使抗菌藥物不能與靶位結(jié)合或親和力下降,或產(chǎn)生新的低親和力蛋白酶，替代原先途徑，拮抗抗菌藥物作用，失去殺菌作用,但細(xì)菌的生理功能正常。如:某些革蘭陽(yáng)性菌(如肺炎鏈球菌)和革蘭陰性菌(如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌)能改變其PBP的結(jié)構(gòu)或出現(xiàn)新的替代途徑,使之與?-內(nèi)酰胺類親和力降低而導(dǎo)致耐藥。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶,PBP發(fā)生改變?cè)谀退幮孕纬缮暇哂蟹浅Ｖ匾淖饔谩?/5/202317Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

三.抗菌藥物的滲透障礙(膜通透性下降及生物被膜)

由于細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變,阻止藥物吸收,使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體內(nèi)發(fā)揮作用。例如,分枝桿菌的細(xì)胞壁存在異常緊密的結(jié)構(gòu),通透性極低;銅綠假單胞菌外膜上由孔蛋白構(gòu)成的蛋白通道較特殊,通透能力比大腸埃希菌低100多倍,加之生物膜的形成而使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體,故結(jié)核分支桿菌和銅綠假單胞菌對(duì)眾多的抗菌藥物呈現(xiàn)明顯的天然耐藥性。2/5/202318Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

革蘭陰性菌具有選擇性低通透性的外膜屏障,微孔蛋白通道對(duì)一些抗菌藥物的進(jìn)人具有阻礙作用,故對(duì)許多抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性;而革蘭陽(yáng)性菌無(wú)外膜屏障,對(duì)許多疏水性抗生素(如?-內(nèi)酰胺類)更為敏感。在接觸抗生素后,細(xì)菌可改變外膜蛋白的組成或減少其數(shù)量，降低外膜通透性,產(chǎn)生獲得性耐藥,如鼠傷寒沙門菌對(duì)多種抗生素耐藥,即為其缺乏蛋白通道。2/5/202319Dep.ofEmergencyMedicine

2/5/202320Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)菌的耐藥機(jī)制

生物被膜：系細(xì)菌吸附于生物材料或機(jī)體腔道表面，分泌多糖基質(zhì)，將其自身包繞其中形成的膜樣物；可以阻滯抗生素的滲透；吸附抗生素滅活酶，促進(jìn)抗生素水解；被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”，對(duì)抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌藥物又容易使細(xì)菌產(chǎn)生高度耐藥性；阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫力與抗生素的協(xié)同殺菌作用。2/5/202321Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)菌的耐藥機(jī)制

易產(chǎn)生生物被膜的細(xì)菌：綠膿桿菌金黃色葡萄球菌

綠膿桿菌：容易吸附在體內(nèi)黏膜表面形成生物被膜，如彌漫性泛細(xì)支氣管炎、囊性肺纖維化、支氣管擴(kuò)張及慢性阻塞性肺疾病。金黃色葡萄球菌：在各種生物醫(yī)學(xué)材料如導(dǎo)尿管、大靜脈導(dǎo)管、氣管插管等的表面形成生物被膜，導(dǎo)致所謂生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染。2/5/202322Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)菌的耐藥機(jī)制

喹諾酮類藥物：氟羅沙星、加替沙星等對(duì)細(xì)菌生物被膜有較好的滲透性，對(duì)生物被膜下生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌也有的殺菌作用；

大環(huán)內(nèi)酯類藥物：克拉霉素、阿齊霉素、羅紅霉素等可抑制細(xì)菌生物被膜的形成，與氟喹諾酮類藥物聯(lián)用時(shí)，可提高后者對(duì)細(xì)菌生物被膜的滲透性和對(duì)被膜下細(xì)菌的殺菌活性。2/5/202323Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

四.主動(dòng)外排機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因是,具有能量依賴性的主動(dòng)外排系統(tǒng),可將不同結(jié)構(gòu)的抗生素(如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、?-內(nèi)酰胺類等)同時(shí)泵出體外,使菌體內(nèi)的抗生素濃度明顯降低,不足以殺死細(xì)菌。細(xì)菌還具有僅排出一種或一類抗菌藥物的“單”耐藥系統(tǒng),如最早發(fā)現(xiàn)的大腸埃希菌四環(huán)素主動(dòng)外排泵,能通過質(zhì)膜蛋白TetA利用跨膜氫離子梯度,即質(zhì)子驅(qū)動(dòng)力作為能量,將累積到一定濃度的四環(huán)素泵出胞外,阻止它作用于靶位核糖體。2/5/202324Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

據(jù)組成和外排機(jī)制,主動(dòng)外排系統(tǒng)可分為主要易化家族、腫瘤耐藥性調(diào)節(jié)分化家族、萄球菌多重耐藥家族和ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)器;按能量依賴形式,分為:①具有2個(gè)跨膜單位和2個(gè)ATP結(jié)合單位,利用ATP-Na+-K+泵作動(dòng)力;②單跨膜單位,利用質(zhì)子泵作動(dòng)力進(jìn)行反向轉(zhuǎn)運(yùn)。

主動(dòng)外排系統(tǒng)通常由外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、外膜通道蛋白和連接蛋白(或輔助蛋白)三部分成。例如,銅綠假單胞菌MexAB-OprWI外排系統(tǒng)包括:①M(fèi)exB:具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能,鑲嵌在細(xì)胞膜;②OPrM:位于細(xì)胞外膜,具有孔蛋白的作用;③MexA:為輔助蛋白,存在于外膜和膜之間,起連接MexB和OprM的作用。2/5/202325Dep.ofEmergencyMedicine

細(xì)菌的耐藥機(jī)制具有抗菌藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)的病原菌主要是:大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和結(jié)核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動(dòng)外排系統(tǒng),可能是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發(fā)現(xiàn)能夠泵出氨基糖苷類抗生素的主動(dòng)外排系統(tǒng),可能與其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。

2/5/202326Dep.ofEmergencyMedicine

什么是多重耐藥菌？多重耐藥菌（MDR），主要是指對(duì)臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（CRE）（如產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1)或產(chǎn)碳青霉烯酶(KPC)的腸桿菌科細(xì)菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌（CR-AB）、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。2/5/202327Dep.ofEmergencyMedicine

泛耐藥菌

泛耐藥菌(PDR)是指對(duì)除多黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌,包括假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用導(dǎo)致泛耐藥菌逐漸增多。2/5/202328Dep.ofEmergencyMedicine

銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中毒力最強(qiáng)者,是住院患者特別是危重患者最常見的定植及感染菌。2002～2006年美國(guó)進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)顯示大約16%臨床分離的銅綠假單胞菌表現(xiàn)為對(duì)至少3種以上的主要抗銅綠假單胞菌藥物(阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、哌拉西林)耐藥,1%對(duì)所有的抗生素耐藥。2/5/202329Dep.ofEmergencyMedicine

鮑曼不動(dòng)桿菌

鮑曼不動(dòng)桿菌在既往接受抗生素治療的危重感染患者中較常見,在非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中居于第2位。鮑氏不動(dòng)桿菌在健康人群中其定植率>40%,而在住院患者中其定植率為75%?？稍诖蠖鄶?shù)環(huán)境表面存活較長(zhǎng)時(shí)間,因此,可定植于所有實(shí)體表面,包括各種醫(yī)療設(shè)備、空調(diào)、濕化裝置等。紐約最近一次暴發(fā)流行顯示12%的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)所有抗生素耐藥。深圳市第二人民醫(yī)院2005年~2007年對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，全耐藥、高耐藥、泛耐藥不動(dòng)桿菌占15.6%。2/5/202330Dep.ofEmergencyMedicine

鮑曼不動(dòng)桿菌

鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，該耐藥株均產(chǎn)生多種β內(nèi)酰胺酶：OXA一23碳青霉烯酶或IMP一8型金屬酶、PER一1型ESBLs、質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶和TEM1酶等。整合子含有攜帶氨基糖苷類抗生素、利福平、氯霉素的修飾酶。此外并可有外膜孔蛋白多個(gè)通道的缺失。以上多種因素共同介導(dǎo)多重耐藥性或泛耐藥性。2/5/202331Dep.ofEmergencyMedicine

嗜麥芽窄食單胞菌

嗜麥芽窄食單胞菌

(stenotrophomonas

maltophilia)

感染多見于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者,且感染發(fā)生率逐年升高，列第3位。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)臨床常用的多種抗生素天然耐藥,并且出現(xiàn)高水平耐藥的泛耐藥株。嗜麥芽窄食單胞菌可產(chǎn)生許多誘導(dǎo)酶如碳青霉烯酶及頭孢菌素酶,可水解碳青霉烯及頭孢菌素類抗生素。同時(shí)細(xì)菌外膜孔通道的改變及外排機(jī)制均可導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生。2/5/202332Dep.ofEmergencyMedicine

嗜麥芽窄食單胞菌

嗜麥芽窄食單胞菌感染多數(shù)是在使用碳青酶烯類后被選擇出來(lái),其處理首先是停用此類藥物。甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMZ)可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌引起的感染,然而最近幾年重癥監(jiān)護(hù)病房亦出現(xiàn)TMP-SMZ耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。2/5/202333Dep.ofEmergencyMedicine細(xì)胞壁細(xì)胞漿PBPPBPPBPb-lactamPBP細(xì)胞壁被破壞抑制PBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam細(xì)胞膜b-內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌細(xì)胞壁的合成有賴于PBP的存在，beta-內(nèi)酰胺類抗生素通過與PBP結(jié)合，使PBP失活，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁合成障礙，從而起到殺菌作用。不同的細(xì)菌有不同的PBP，beta-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜取決于其能與哪種PBP結(jié)合

b-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌機(jī)制2/5/202334Dep.ofEmergencyMedicineb-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機(jī)制產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶抗生素結(jié)合靶位-PBPs的變異細(xì)胞外膜通透性的改變2/5/202335Dep.ofEmergencyMedicinePBPPBPPBP-lactamaseb-內(nèi)酰胺類抗生素被破壞-lactamaseb-lactamb-lactamb-lactam細(xì)胞漿細(xì)胞壁細(xì)胞膜-lactamaseb-lactam細(xì)菌產(chǎn)生的b-內(nèi)酰胺酶，搶先水解破壞b-內(nèi)酰胺抗生素，使之不能與PBP結(jié)合，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。bbbb-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥2/5/202336Dep.ofEmergencyMedicine

?-內(nèi)酰胺酶種類2/5/202337Dep.ofEmergencyMedicineESBLs介導(dǎo)的致病菌耐藥2/5/202338Dep.ofEmergencyMedicine

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制之一。

ESBLs主要存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌,其中又多見于腸桿菌科細(xì)菌。在腸桿菌科細(xì)菌中以大腸埃希菌和克雷伯菌最為常見,克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌。其他常見產(chǎn)ESBLs細(xì)菌有產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌、沙門屬菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬等?？伤庖?、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素.

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌主要在醫(yī)院內(nèi)引起感染和流行,其中60%發(fā)生在大型醫(yī)院,特別是教學(xué)醫(yī)院。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行,還可以向院外傳播。

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)2/5/202339Dep.ofEmergencyMedicine

導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素重癥監(jiān)護(hù)病房住院日延長(zhǎng)(≥7d)

機(jī)械通氣導(dǎo)尿管和動(dòng)脈導(dǎo)管的留置嚴(yán)重疾病狀態(tài)(如器官移植)

不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素年齡≥60歲都是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素。2/5/202340Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇

1.碳青霉烯類:碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高,在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí),可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對(duì)可能的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護(hù)室的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎,均可經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),可用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。目前尚無(wú)確切臨床資料說(shuō)明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否優(yōu)于碳青霉烯類單獨(dú)應(yīng)用,但大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。2/5/202341Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇

2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑:產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染,但由于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的臨床療效不夠理想,對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者,不宜作為首選藥物。在已上市的β-內(nèi)酰胺類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中,以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。

應(yīng)該注意,當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量β-內(nèi)酰胺酶或同時(shí)伴有外膜蛋白丟失時(shí),β-內(nèi)酰胺類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。2/5/202342Dep.ofEmergencyMedicine

3.頭霉素類:體外研究顯示,頭霉素類抗菌藥物對(duì)于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌具有良好的抗菌作用,可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的次選藥物,也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭霉素類藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。需要注意到是,頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)酶(AmpC酶),從而出現(xiàn)耐藥。如果細(xì)菌同時(shí)有膜蛋白缺失也可引起細(xì)菌對(duì)頭霉素類耐藥。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇2/5/202343Dep.ofEmergencyMedicine

4.氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度感染(如尿路感染),但產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)喹諾酮類的耐藥性不斷增加,限制了喹諾酮類藥物在產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染中的應(yīng)用。研究顯示,替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)EBSLs細(xì)菌有較好療效,磷霉素對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌所致的下尿路感染有效率可達(dá)93.8%,呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。

ESBLs細(xì)菌可水解頭孢菌素，不管體外試驗(yàn)結(jié)果如何,所有的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌均應(yīng)視為對(duì)第三、四代頭孢菌素耐藥。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇2/5/202344Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案

1.

腸桿菌科:產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的研究中,對(duì)腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多,其產(chǎn)ESBLs率也最高。對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌(主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌),應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性,確定抗菌藥物治療方案。對(duì)輕至中度感染患者,首選復(fù)方β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(藥物包括阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等)。次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療(藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等)。治療效果不佳者,換用碳青霉烯類抗菌藥物(藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南)。對(duì)嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染,以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)ESBLs腸桿菌科感染,可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。2/5/202345Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案

2.銅綠假單胞菌:對(duì)產(chǎn)ESBLs銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療,可以選擇復(fù)方β-內(nèi)酰胺酶抑制劑治療(推薦藥物為哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸)、氨基糖苷類聯(lián)合頭霉素類抗菌藥物(推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等),或碳青霉烯類抗菌藥物(推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)。銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染,多重耐藥,產(chǎn)ESBLs并非其主要的耐藥機(jī)制。銅綠假單胞菌易形成生物膜，其中藻酸鹽是形成生物膜的重要基礎(chǔ)。生物膜形成是銅綠假單胞菌治療困難的原因之一。體外用14元環(huán)（羅紅霉素、克拉霉素）、15元環(huán)（阿奇霉素）大環(huán)內(nèi)酯類藥物，聯(lián)合應(yīng)用環(huán)丙沙星，氧氟沙星等喹諾酮類藥物，治療銅綠假單胞菌生物膜有效。長(zhǎng)期（>3個(gè)月），小劑量（如克拉霉素0.252/日，或阿奇霉素0.252/日）。2/5/202346Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案

3.不動(dòng)桿菌屬:對(duì)產(chǎn)ESBLs不動(dòng)桿菌屬感染,首選碳青霉烯類抗菌藥物(推薦藥物亞胺培南、美羅培南、帕尼培南),次選氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。對(duì)泛耐藥不動(dòng)桿菌感染的治療,可用多粘菌素。與銅綠假單胞菌一樣,不動(dòng)桿菌屬感染多為醫(yī)院感染,多重耐藥,產(chǎn)ESBLs并非其主要的耐藥機(jī)制。2/5/202347Dep.ofEmergencyMedicineAmpC酶介導(dǎo)的致病菌耐藥2/5/202348Dep.ofEmergencyMedicine

AmpC（產(chǎn)AmpC酶的革蘭氏陰性桿菌）①AmpC酶是染色體介導(dǎo)的，多存在于G-桿菌的腸桿菌屬中，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌，弗勞地枸緣酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌中。②對(duì)頭霉素，I、II、III代頭孢，青霉素、氨曲南、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥，對(duì)碳青霉烯類敏感。

AmpC酶的一般特性

2/5/202349Dep.ofEmergencyMedicine③AmpC酶與ESBL的區(qū)別：AmpC酶與ESBL都對(duì)碳青霉烯類敏感。但ESBLS對(duì)頭霉素和β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)胺酶抑制劑也敏感，對(duì)4代頭孢大多數(shù)不敏感，而AmpC酶對(duì)頭霉素和β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不敏感，對(duì)4代頭孢敏感。

AmpC酶的一般特性

2/5/202350Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)AmpC酶G-桿菌感染的治療策略

高產(chǎn)AmpC酶菌株感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素碳青酶烯類抗生素非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物注意高產(chǎn)AmpC酶菌株中其他耐藥機(jī)制的存在2/5/202351Dep.ofEmergencyMedicine根據(jù)常規(guī)藥敏試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)細(xì)菌產(chǎn)酶情況-1頭孢他啶R頭孢噻肟

R頭孢哌酮/舒巴坦R頭孢西丁R頭孢吡肟S亞胺培南/西司他丁

S答案：?jiǎn)渭兏弋a(chǎn)AmpC酶2/5/202352Dep.ofEmergencyMedicine藥物選擇2/5/202353Dep.ofEmergencyMedicine多粘菌素由于耐多藥革蘭陰性菌院內(nèi)感染在全世界廣泛流行，目前尚無(wú)新的針對(duì)性抗菌藥物被研發(fā)，所以多粘菌素B又被應(yīng)用于臨床。銅綠假單胞菌和鮑氏不動(dòng)桿菌，包括大部分泛耐藥的菌株對(duì)其高度敏感，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌部分菌株對(duì)其耐藥多黏菌素的毒性主要體現(xiàn)在腎毒性、神經(jīng)毒性及過敏反應(yīng)。多黏菌素主要有兩種劑型:甲磺酸黏菌素鈉