中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南課件

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/或血小板減少。MM診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.主要標(biāo)準(zhǔn)：⑴骨髓漿細(xì)胞增多（>30%）或活檢有漿細(xì)胞瘤(2)M蛋白增多：血清IgG>35g/L或IgA>20g/L或IgD>2.0g/L或IgE>2.0g/L或IgM>15g/L尿輕鏈>1g/24h2.次要標(biāo)準(zhǔn)：⑴骨髓漿細(xì)胞增多（10～30%）⑵M－成分存在但水平低于上述水平⑶溶骨性病變和/或廣泛骨質(zhì)疏松⑷正常免疫球蛋白降低：IgG<6g/L，IgA<1g/L，IgM<0.5g/L滿足以下之一即可診斷：2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)＋1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)中的第1、2條＋第3條或第4條MM診斷標(biāo)準(zhǔn)——最低診斷標(biāo)準(zhǔn)

①骨髓惡性漿細(xì)胞≥10%或雖<10%但證實(shí)為克隆性和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白，則需骨髓惡性漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（ROTI）[其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進(jìn)行治療。如證實(shí)這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷]最低診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以上兩點(diǎn)。實(shí)際上把WHO的溶骨病變擴(kuò)展到骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（CRAB－高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病）骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8mmol/L[11.5mg/dL]腎功能損害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]貧血血紅蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染（≥2次/年）分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型。分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。ISS分期體系分期ISS分期標(biāo)準(zhǔn)Iβ2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/LII不符合I和III期的所有患者IIIβ2-MG≥5.5mg/LDurie-Salmon分期體系分期Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)I血紅蛋白＞l00g/L血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG＜50g/LIgA＜30g/L本周氏蛋白＜4g/24h瘤細(xì)胞數(shù)＜0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù)0.6-1.2x1012/m2體表面積III血紅蛋白＜85g/L血清鈣＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周氏蛋白＞12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù)＞1.2x1012/m2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平<176.8μmol/L[2mg/dL]）B腎功能異常（血清肌酐水平≥176.8μmol/L[2mg/dL]）1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（reactiveplasmacytosis）①存在原發(fā)?。喝缏匝装Y、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；②漿細(xì)胞≤30%且無形態(tài)異常；③免疫表型：反應(yīng)性漿細(xì)胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；④M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；⑤細(xì)胞化學(xué)染色：漿細(xì)胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應(yīng)多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；⑥IgH基因克隆性重排陰性。2、原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenstr?m‘smacroglobulinemia，WM）①血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時(shí)其他免疫球蛋白正?；蜉p度受抑制。②影像學(xué)：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。③漿細(xì)胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞多見。淋巴結(jié)、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。④免疫表型：多為IgM+,IgD-,CD19+,CD20+,CD22+,CD5-,CD10-及CD23-。3、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變①骨痛以靜止及夜間明顯；②血清堿性磷酸酶常升高；③多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；④骨髓涂片或活檢可見成堆癌細(xì)胞；⑤多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。5、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項(xiàng)）①活檢證實(shí)為單個(gè)部位的單克隆性漿細(xì)胞瘤，X線、MRI和/或FDGPET檢查證實(shí)除原發(fā)灶外無陽性結(jié)果，血清和/或尿M蛋白水平較低；②多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細(xì)胞數(shù)正常，標(biāo)本經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)；③無骨髓瘤相關(guān)性臟器功能損害等。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要參考了EMBT和國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，分為10類：sCR,CR,nCR,VGPR,PR,MR,NC,PD,CR后復(fù)發(fā),平臺期1、完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細(xì)胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5％）。5、部分緩解（PR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。6、微小緩解（MR）必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。7、無變化（NC）介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間。8、平臺期無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個(gè)月以上。10、CR后復(fù)發(fā)在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白；骨髓漿細(xì)胞比例≥5％；出現(xiàn)新的溶骨性病變；軟組織漿細(xì)胞瘤；不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L）。多發(fā)性骨髓瘤統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的定義無疾病進(jìn)展生存(Progression-freesurvival，PFS)：從治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。無事件生存(Event-freesurvival，EFS)：2006年國際骨髓瘤工作小組不推薦將EFS作為一個(gè)常規(guī)研究終點(diǎn)，因?yàn)椴煌R床研究對“事件”的定義不同，可能會引起混淆。疾病進(jìn)展時(shí)間(Timetoprogression，TTP)：指開始治療至疾病進(jìn)展的時(shí)間，如果病人在PD前死亡，并且死亡原因非PD而是其他的原因，此時(shí)TTP應(yīng)作為截尾數(shù)據(jù)處理。這個(gè)指標(biāo)有助于評估療效受益的持續(xù)時(shí)間。治療原則無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年齡≤65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗(yàn)者，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。誘導(dǎo)治療

一般化療方案在3～4個(gè)療程（含新藥方案可提前）時(shí)需對疾病進(jìn)行療效評價(jià)，療效達(dá)MR以上時(shí)（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。誘導(dǎo)治療期間每月復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。MM誘導(dǎo)治療年齡≤65歲、適合自體干細(xì)胞移植者VAD±T、TD、BDPAD(萬珂+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（萬珂＋沙利度胺＋地塞米松）誘導(dǎo)治療4療程，達(dá)到PR或更好療效者，進(jìn)行干細(xì)胞動員采集。年齡>65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者 血Cr≥176mmol者

VAD、TD、PAD、DVD

直到獲得PR及以上療效 血Cr≤176mmol者

MP、M2、MPV、MPT

直到獲得PR及以上療效原發(fā)耐藥MM患者的治療①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；②符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)MM復(fù)發(fā)的治療

化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）；

移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植；維持治療

維持治療的意義不明確，維持治療時(shí)機(jī)在不進(jìn)行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行；行自體造血干細(xì)胞移植后的患者在達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行?？蛇x用反應(yīng)停50～200mg/d，qn，聯(lián)合強(qiáng)的松50mg/d,qod；干擾素3MU,qod。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)，第二年每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。自體干細(xì)胞移植①自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行。③第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進(jìn)行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。

骨病的治療①使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時(shí)嚴(yán)格掌握輸注時(shí)間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時(shí)間不要超過2年，如在2年以后仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；②在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；③劇烈的疼痛，止痛效果不佳時(shí)，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療支持治療高鈣血癥①水化、利尿：日補(bǔ)液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/天；②使用雙膦酸鹽；③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。貧血：可考慮促紅細(xì)胞生成素治療。腎功能不全①水化利尿；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；④避免靜脈腎盂造影。感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進(jìn)行處理。高粘滯血癥：血漿置換可用于有癥狀的高粘綜合征患者。預(yù)后

MM自然病程具有高度異質(zhì)性，中位生存期約3-4年，有些患者可存活10年以上。影響MM的預(yù)后因素有：年齡、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平、骨髓漿細(xì)胞浸潤程度及Duri