中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)課件

中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)

前言相關(guān)診斷要點(diǎn)：1.診斷標(biāo)準(zhǔn)2.主要病理類型及概述3.難治性腎病綜合征4.臨床轉(zhuǎn)歸成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項(xiàng)不同病理類型成人腎病綜合征患者免疫抑制治療建議總結(jié)前言腎病綜合征（nephroticsyndrome，NS)是臨床常見(jiàn)的一組腎臟疾病綜合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血癥（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水腫、高脂血癥為主要特征。(一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d)

2.低白蛋白血癥（人血白蛋白<30 g/L)

3.水腫

4.高脂血癥1.微小病變性腎?。罕拘图s占我國(guó)成人腎病綜合征的10%~25%。本型患者男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率較兒童降低，但60歲后發(fā)病率又出現(xiàn)小高峰。臨床表現(xiàn)中血尿和高血壓少見(jiàn)。

60歲以上的患者中，高血壓和腎功能損害較為多見(jiàn)。大多數(shù)患者（約80%~90%)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，一般治療10~14天后開(kāi)始出現(xiàn)利尿效應(yīng)，蛋白尿可在數(shù)周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，人血白蛋白逐漸恢復(fù)正常，但易復(fù)發(fā)。反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)積極尋找誘因并及時(shí)調(diào)整治療方案。

2.局灶節(jié)段性腎小球硬化：木型約占我國(guó)成人腎病綜合征的5%~10%，木型患者以青壯年男性多見(jiàn)，約50%以上患者伴有不同程度的血尿，1/3患者起病時(shí)伴有高血壓、腎功能損害。持續(xù)腎病綜合征的患者，5~10年內(nèi)50%以上進(jìn)展全終末期腎?。‥SRD)。

3.非IgA型系膜增生性腎小球腎炎：木型是我國(guó)原發(fā)性腎病綜合征中較常見(jiàn)的病理類型，約占20%~30%，顯著高于歐美國(guó)家。本病好發(fā)于青年，多數(shù)患者起病前有上呼吸道感染等前驅(qū)感染癥狀，部分患者起病隱匿，多數(shù)患者伴有不同程度血尿。

4.IgA腎病：木型約占我國(guó)成人腎病綜合征的5%?10%。有些患者可同時(shí)合并微小病變性腎病，這部分患者接受糖皮質(zhì)激素治療后，療效同微小病變性腎病。若患者持續(xù)存在大量蛋A尿，則提示預(yù)后不良。

5.膜性腎?。罕拘图s占我M成人腎病綜合征的20%~30%，且近年來(lái)有上升趨勢(shì)。患者發(fā)病年齡多見(jiàn)于40歲以上，男女比例約為2:1?；颊哐ê退ㄈ炔l(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他病理類型，其中以腎靜脈血栓最常見(jiàn)（約為10%~40%)。MN的自然病程差異較大，約1/3患者;出現(xiàn)自然緩解，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定，1/3患者5~10年進(jìn)展至ESRD。

6.膜增生性腎小球腎炎：本型在我M原發(fā)性腎病綜合征中較為少見(jiàn)，好發(fā)于青壯年。50%~70%患者有持續(xù)性低補(bǔ)體血癥，是本病的重要特征。高血壓貧血及腎功能損害較為常見(jiàn)，常呈持續(xù)進(jìn)行性進(jìn)展本病治療較為困難，50%患者在10年左右進(jìn)展至ESRD。

7.狼瘡腎炎：狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)最常見(jiàn)和嚴(yán)重的IE器官損害，也是我M繼發(fā)性腎病綜合征的首要病因（約占15%~20%)。根據(jù)2003年M際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS)分型，LN分為I~VI型。

腎病綜合征的臨床轉(zhuǎn)歸

1.完全緩解（complete

remission，CR):24h尿蛋白定量<0.3g或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300mg/g，腎功能正常，人血白蛋白>35g/L，尿蛋白定性陰性。

2.部分緩解（partial

remission，PR)：24h尿蛋白定量>0.3g，但<3.5g;或uPCR在300~3500mg/g;或24h尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定（血肌酐較基線水平上升<20%)。3.未緩解（no

remission，NR):24h尿蛋白定量>3.5g，且下降幅度小于基線水平的50%。

4.復(fù)發(fā)(relapse):經(jīng)治療后緩解的患者重新出現(xiàn)24h尿蛋白定量>3.5g，或uPCR>3500mg/g。成人腎病綜合征免疫抑制治療的目的、原則及注意事項(xiàng)

(一)免疫抑制治療的主要目的

腎病綜合征理想的免疫治療方案是誘導(dǎo)期盡快獲得緩解，并在維持期以最小劑量的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑維持完全緩解或部分緩解.減少?gòu)?fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥。免疫抑制治療的主要目的包括1.盡快獲得完全或部分緩解：越來(lái)越多的證據(jù)表明，與治療失敗相比.即使獲得部分緩解的患者，其腎臟存活率也明顯改善。因此實(shí)現(xiàn)完全或部分緩解是誘導(dǎo)期治療的重要目標(biāo)。

2.減少?gòu)?fù)發(fā)和并發(fā)癥：腎病綜合征患者在獲得緩解后，維持期治療的主要目的就是維持緩解，盡可能減少?gòu)?fù)發(fā)和感染等并發(fā)癥，從而改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

3.保護(hù)腎功能：減少或延緩ESRD的發(fā)生。

免疫抑制治療的基本原則

1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用前，必須注意排除患者可能存在的活動(dòng)性感染（特別是活動(dòng)性肝炎、結(jié)核），腫瘤等情況；治療效果不佳或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)首先積極尋找可能的誘因，包括：潛在隱性感染，血栓栓塞，嚴(yán)重水腫，用藥不當(dāng)?shù)?

2.制定個(gè)體化免疫抑制治療方案。對(duì)于糖皮質(zhì)激素敏感的患者，應(yīng)力爭(zhēng)達(dá)到完全緩解；對(duì)于糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)的患者，需排除可能誘因，重新給予一個(gè)有效劑量誘導(dǎo)緩解，然后緩慢減量；對(duì)于糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴以及頻繁復(fù)發(fā)的患者，則應(yīng)及時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑；對(duì)于單用糖皮質(zhì)激素療效差的病理類型（如MN等），應(yīng)在開(kāi)始治療時(shí)即聯(lián)合免疫抑制劑以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；對(duì)于治療效果不理想的病理類型（如MPGN等），或年老體弱的患者，治療目標(biāo)應(yīng)以延緩腎損害進(jìn)展為主，不宜盲目追求臨床緩解，避免過(guò)度免疫抑制治療。

免疫抑制治療注意事項(xiàng)

1.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑主要不良反應(yīng)

(1)糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)：包括誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍、水鈉潴留、高血壓，精神癥狀、醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、類同醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無(wú)菌性壞死等。在治療過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)其不良反應(yīng)的觀察和防治。

(2)烷化劑主要不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、感染脫發(fā)及性腺損害等。用環(huán)磷酰胺（CTX)當(dāng)天多飲水，適當(dāng)水化以及盡量上亇用藥，可減少;出血性膀胱炎的發(fā)生。常規(guī)在用藥前，用藥后1，3，7及14d監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防骨髓抑制及肝損害的發(fā)生。性腺損害常與CTX累積劑量相關(guān)。

(3)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI)主要不良反應(yīng)：環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)包括：感染，肝腎毒性，高血壓，手顫，高尿酸血癥，多毛等。環(huán)孢素長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于治療前已有血肌酐升高，和（或）腎活檢有明顯腎間質(zhì)小哲病變者應(yīng)慎用。用藥期間需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及肝腎功能。他克莫司的主要不良反應(yīng)包括：血糖升高，高血壓'腎毒性等。用藥期間需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，腎功能和血糖。

(4)嗎替麥考酚酯（MMF)主要不良反應(yīng)：感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害等。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能。

2.加強(qiáng)患者教育、提高患者依從性

腎病綜合征的治療為長(zhǎng)期過(guò)程，在診治過(guò)程中應(yīng)特別注意加強(qiáng)患者教育，指導(dǎo)患者不可隨意增減糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的劑量，不可隨意停藥；并應(yīng)按照醫(yī)囑定期復(fù)査血常規(guī)、血糖、肝腎功能；發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

3.長(zhǎng)期應(yīng)用激素和（或）免疫抑制劑有引發(fā)機(jī)會(huì)性感染（結(jié)核、真菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺囊蟲(chóng)等）的風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制宿主肺炎是導(dǎo)致腎病綜合征患者死亡的重要原因，需要定期隨訪、密切監(jiān)視免疫功能，高度疑似患者需及時(shí)停用免疫抑制劑和適當(dāng)減少激素用量等。3.難治性MCD治療：成人難治性MCD腎病綜合征包括激素抵抗，頻繁復(fù)發(fā)，激素依賴MCD腎病綜合征。建議加用口服或靜脈注射脈CTX200mg，隔日用藥，達(dá)到累計(jì)劑量（6~8g)。

與單用糖皮質(zhì)激素相比，CTX可更持久地維持緩解，但應(yīng)注意其相關(guān)的不良反應(yīng)使用CTX后復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.10mg/kg/d或環(huán)抱素A3.0mg.kg-1.d-1起始，分2次口服，間隔12小時(shí)），后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥物濃度：他克莫司（5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)，待有效后，逐漸減量至低劑量維持。

建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.4~0.5mg/kg/d)聯(lián)合用藥，也有研究提示單用CNI可能有效有研究提示，對(duì)于激素依賴或抵抗患者，CNI較CTX可更快達(dá)到緩解并有可能獲得更高的完全緩解率.但復(fù)發(fā)率較高若對(duì)上述治療不耐受或效果不佳，可用糖皮質(zhì)激素加MMF治療，MMF劑量為0.5~1.0g.bid。局灶節(jié)段性腎小球硬化

1.FSGS初始治療：表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS患者其初始治療可使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松1mg.kg-1.d-1，晨頓服（最大劑量60mg/d)。初始大劑量糖皮質(zhì)激素使用至少8周，如能耐受最長(zhǎng)可使用至12周。達(dá)到完全緩解后，糖皮質(zhì)激素在6個(gè)月內(nèi)緩慢減量。

2.非頻繁復(fù)發(fā)的患者：復(fù)發(fā)時(shí)建議采用初發(fā)FSGS相同的治療方案。

IgA腎病

表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病患者建議以下治療方案。

1.糖皮質(zhì)激素治療：腎活檢病理為MCD樣改變伴系膜區(qū)IgA沉積的IgA腎病，這部分患者的治療同MCD。

2.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑：有研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括：MMF、CTX、硫唑嘌呤和CNI)治療IgA腎病的療效和安全性，但是針對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病的大樣木RCTs尚缺乏。

特發(fā)性膜性腎病

表現(xiàn)為腎病綜合征的特發(fā)性膜性腎?。↖MN)患者，保守治療無(wú)效，通常單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時(shí)聯(lián)用免疫抑制劑。

1.特發(fā)性膜性腎病的初始治療

方案一：糖皮質(zhì)激素+烷化劑：初次治療可采用Ponticelli方案，即糖皮質(zhì)激素及烷化劑每月為周期的交替治療。烷化劑首選CTX，療程為6個(gè)月，具體方案見(jiàn)表2。Ponticelli方案在成人IMN患者中的完全緩解率為40%、總緩解率為80%-90%左右，但復(fù)發(fā)率較高。

根據(jù)我國(guó)患者的用藥情況，建議采用糖皮質(zhì)激素+靜脈注射或口服CTX方案，CTX200mg，隔日靜脈用藥，達(dá)到累計(jì)劑量(6-8g)。如果患者沒(méi)有明顯緩解，可考慮其他免疫抑制劑。在出現(xiàn)腎功能惡化（1~2個(gè)月內(nèi)肌酐翻倍），可根據(jù)患者的年齡和腎功能調(diào)整CTX劑量，必要時(shí)可考慮重復(fù)腎活檢或改用其他免疫抑制劑。方案二：糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI類藥物的具體用法同難治性MCD。建議從最低推薦劑量起始，逐漸增加劑量以避免急性腎毒性。初始治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)CNI血藥濃度，血藥谷濃度控制在他克莫司(5~10ng/ml)，環(huán)孢素A(100~150ng/ml)。

一旦出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高(>20%)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢測(cè)CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素(0.4~0.5mg/kg/d)聯(lián)合用藥方案起效較快，并有可能獲得比Ponticelli方案更高的完全緩解率和(或)總緩解率。

2.初始治療無(wú)效IMN腎病綜合征的治療

對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑方案抵抗的IMN患者可選擇CNI治療方案；對(duì)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CNI方案抵抗的IMN患者也可使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑的治療方案。3.成人IMN腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療

IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案。對(duì)采用6個(gè)月糖皮質(zhì)激素聯(lián)和烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次。

LN腎病綜合征的免疫抑制治療1.Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型(包括Ⅴ+Ⅳ，Ⅴ+Ⅲ)NS誘導(dǎo)期治療方案

(1)糖皮質(zhì)激素+CTX(NIH方案和Euro-Lupus方案):CTX:靜脈注射CTX每次0.5~1g/m2體表面積，每月1次，持續(xù)6個(gè)月（NIH方案）；或靜脈注射CTX每次500mg，每2周1次，典3個(gè)月(Eui.o-Lupus方案)。

(2)糖皮質(zhì)激素+MMF：MMF：使用劑量1-2g/d.典6個(gè)月，然后逐漸減量，維持6個(gè)月或以上緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)，安全性更好，白細(xì)胞減少、閉經(jīng)等發(fā)生率更低。

(3)糖皮質(zhì)激素+CNI:CNI用法同前，谷濃度他克莫司為5~10ng/ml，環(huán)孢素為100~150ng/ml。上述治療方案緩解率與CTX靜脈給藥方案相似或更優(yōu)。相對(duì)于糖皮質(zhì)激素+CTX方案，起效快，可更快降低蛋白尿，升高人血白蛋白水平，同時(shí)安全性更好。

(4)糖皮質(zhì)激素+他克莫司+MMF：推薦劑量：靜脈注射潑尼松龍0.5g/d，連續(xù)3天，繼之口服潑尼松0.5mg-kg-1d-1，連用4周，此后逐漸減量直至10mg/d;MMF：1.0g/d;他克莫司：起始劑量0.05mg.kg-1d-1，后逐漸加量至目標(biāo)血藥濃度5~7ng/ml。對(duì)于V+IV型完全緩解率優(yōu)于CTX方案，耐受性好，安全性好。

2.Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型(包括Ⅴ+Ⅳ，Ⅴ+Ⅲ)NS維持期治療方案

(1)低劑量糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤（AZA):潑尼松：10mg/d;AZA：2mg.kg-1.d-1，緩解率顯著優(yōu)于CTX每3個(gè)月用藥的維持治療方案。

(2)低劑量糖皮質(zhì)激素+MMF：潑尼松：10mg/d;MMF：0.5~1.5g/d長(zhǎng)期預(yù)后（包括復(fù)發(fā)，血肌酐翻倍，ESRD.，死亡等）與糖皮質(zhì)激素+AZA方案相當(dāng)或更優(yōu)，