醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件

1腫瘤遺傳學2

腫瘤(Tumor)：指一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物。

腫瘤細胞是一個累積了不同基因突變的體細胞，故腫瘤屬于體細胞遺傳病。種系突變—產(chǎn)生遺傳性腫瘤散發(fā)突變

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產(chǎn)生散發(fā)性腫瘤3目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤幾乎涉及了所有類型的細胞、組織及器官系統(tǒng)5

數(shù)目異常結構異常第一節(jié)染色體異常與腫瘤

染色體異常是癌細胞遺傳學的基本特征

細胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri19146第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異

單克隆起源＊主導克隆—干系（stemline）—眾數(shù)＊非主導克隆—旁系（sideline）

單克隆起源→多克隆性7第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異9腫瘤細胞中染色體數(shù)目異常一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異10腫瘤細胞中染色體結構異常一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異11

標記染色體（markerchromosome

）：染色體斷裂、重排形成的結構異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中。

特異性標記染色體：在某種腫瘤或某類腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結構異常染色體,對該腫瘤具有代表性。一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異13意義：①鑒別診斷依據(jù)②早期診斷依據(jù)③預后判斷依據(jù)

Ph染色體t(9;22)(9pter→9q34::22q11→22qter;22pter→22q11::9q34→9qter)1414q＋染色體t(8;14)(q24;q32)

見于90％的Burkitt淋巴瘤(非洲兒童惡性淋巴瘤)15其他標記染色體17通過轉染實驗證明人體細胞中的癌基因H-ras。一、癌基因的發(fā)現(xiàn)與識別18病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉化的基因。正常細胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細胞癌基因。序列上高度同源有內(nèi)含子,不致癌，但突變后可致癌無內(nèi)含子，致癌二、癌基因、原癌基因及其功能19

癌基因（oncogene）使細胞發(fā)生癌變、引起細胞無限增殖和惡性轉化的基因。原癌基因（proto-oncogene）

正常細胞內(nèi)

存在的、參與細胞生長分化并具有使細胞癌變潛能的基因。在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達的狀態(tài)213、信號轉導因子4、轉錄因子5、細胞凋亡調節(jié)因子srcMDM22223原癌基因蛋白產(chǎn)物在細胞內(nèi)的分布251、基因突變

★癌基因在細胞水平呈顯性，一個等位基因的突變足以使正常細胞發(fā)生惡變。262、基因擴增

癌基因在結構上沒有改變，但其拷貝數(shù)不斷擴增而增多，導致其產(chǎn)物增加。

均質染色區(qū)(HSRs):擴增過程在某一染色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復DNA片段，即特殊復制的染色體區(qū)帶模式。雙微體(DMs):染色體區(qū)域重復復制形成許多DNA片段釋放到胞漿中，在DNA染色后，這些多余的染色體DNA成分形成連在一起的雙點樣形狀。

如在40％的神經(jīng)母細胞瘤細胞中，N-myc原癌基因被擴增了200倍以上。29基因激活

Burkitt淋巴瘤

t(8;14)(q24;q32)

8q24上的C-myc基因受14q32的免疫球蛋白重鏈的調控因子控制，使C-myc基因激活，細胞異常增殖30基因融合

慢粒白血?。–ML）t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL融合蛋白可使骨髓腫瘤細胞克隆增多。31細胞癌基因的激活機制突變基因擴增染色體重排：

a.基因激活

b.基因融合32第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene,TSG）能夠抑制腫瘤發(fā)生的基因稱為腫瘤抑制基因。是一類存在于正常細胞中的、與原癌基因共同調控細胞生長和分化的基因，也稱為抗癌基因（anti-oncogene）和隱性癌基因(recessiveoncogene)。33一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)1、細胞融合實驗Harris（1969）

四倍體雜種細胞無惡性表型傳代過程中，隨正常染色體的逐漸丟失，雜種細胞的惡性表型逐步恢復推測正常細胞中可能存在另一種抑制腫瘤發(fā)生的基因——腫瘤抑制基因34

正常細胞中存在的一類調節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變（激活）即可顯示致癌效應；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變（失活），不會發(fā)生致癌效應。即只有當其一對基因突變形成隱性純合才喪失功能，失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。

腫瘤抑制基因3536第一個被克隆的腫瘤抑制基因（TSG）-RB1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交實驗確證在此區(qū)域存在一個4.7kb的基因。1986年Friend首先分離一cDNA克??；

LeeWH進行了RB基因測序。1988年SuHuangHJ用反轉錄酶為載體將RB導入RB細胞系，基因表達并抑制腫瘤特征，證實RB是一個

TSG。371、TP53(tumorproteinp53

)基因基因定位于17p13.1，長20kb，11個外顯子，編碼393個氨基酸、53kD蛋白。與目前已知的任何一種腫瘤抑制基因和癌基因相比，TP53基因在50%左右的人類惡性腫瘤中存在變異，占第一位。P53蛋白作為轉錄因子，參與細胞周期調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等。二、部分重要的腫瘤抑制基因38P53與細胞周期調控39P53失活機制1、p53基因自身突變，使p53喪失與DNA結合；2、MDM2癌基因的負調節(jié)；3、p53蛋白與癌蛋白之間的相互作用。40二、部分重要的腫瘤抑制基因2、視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（RB）

定位于人13q14.1，200kb長含有27個外顯子、2個較大的內(nèi)含子

mRNA全長4.7kb，編碼105kD蛋白，928個氨基酸，是一與DNA結合的磷酸化蛋白質脫磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白對于細胞從G1期進入S期有抑制作用Rb蛋白低磷酸化或未磷酸化+E2FG1S41RB與細胞周期G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb及其產(chǎn)物在細胞周期的G1期發(fā)揮調控40%的癌癥發(fā)生Rb的突變或缺失，RB蛋白質是細胞周期G1/S期的因子，起DNA復制阻斷的作用，它能與失活的轉錄因子E2F結合，防止DNA復制。Rb的突變使其蛋白質失活，E2F被釋放，誘導DNA不斷復制，使細胞無休止地分裂。423、其他腫瘤抑制基因WT1

11p13Wilms瘤MST1(p16)9p21惡性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、

(CDKN2A)膀胱癌、頭頸部腫瘤、白血病MST2(p15)9p21兒童急性淋巴母細胞性白血病、

(CDKN2B)非小細胞性肺癌NF1

17q11.2神經(jīng)纖維瘤CDKN1A(P21)

6p21.1多種腫瘤CDKN1B(P27)

12p13多種腫瘤BRCA1基因

17q21乳腺癌DCC基因

18q21.2結直腸癌APC5q21結直腸癌Nm23基因

17q21.3腫瘤轉移抑制基因43

1、視網(wǎng)膜母細胞瘤(ADMIM180200)

第四節(jié)遺傳型惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征

起源：兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：

早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為

“貓眼”。此后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。44視網(wǎng)膜母細胞瘤眼內(nèi)生長期腫瘤長入玻璃體貓眼腫瘤隨后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。45視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側單側(約90%）早發(fā)晚發(fā)

40%60%462、腎母細胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM194090)起源：起源腎內(nèi)殘留的后腎胚芽組織，嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。臨床表現(xiàn)：患者腹部有無癥狀的腫塊，巨大的腫塊下緣可進入盆腔，出現(xiàn)血尿、腹痛或腸梗阻。4748Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。2、腎母細胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM194090)49Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因（EGR-1)的DNA相結合而抑制其轉錄激活作用。

病因：WT純合缺失50

主要病理變化是大腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)百個大小不一的息肉，嚴重者從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，息肉數(shù)量可達數(shù)千個。

家族性腺瘤性息肉病如不予治療，則出現(xiàn)癌變，且可表現(xiàn)為同時多原發(fā)性腸癌。

主要癥狀為體重減輕、營養(yǎng)不良、腸梗阻、血性腹瀉。3.家族性腺瘤性息肉綜合征（MIM175100）APC基因（5q22.2）是該病的主要致病基因51二、常染色體隱性遺傳(AR)的惡性腫瘤綜合征1、Bloom綜合征（BSMIM210900）AR，東歐猶太人的后裔中多見。臨床特征身材矮小，發(fā)育遲緩慢性感染、免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形30歲前多發(fā)腫瘤和白血病52分子遺傳學基礎：致病基因BLM定位于15q26.11、Bloom綜合征（BSMIM210900）

細胞遺傳學改變：微核率增加；姐妹染色單體交換率（SCE）增高；染色體易斷裂和結構畸形，四射體存在。53微核

SCE（姐妹染色單體交換）增高54四射體存在55AR，發(fā)病率1/350000，兒童骨髓疾病?；颊呷毎麥p少，又稱先天性全血細胞減少癥。2、Fanconi貧血（FAMIM227650)臨床特征：典型先天性再障，常伴先天畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小，少數(shù)有心、腎畸形等，皮膚色素沉著及咖啡牛奶樣色斑。兒童期發(fā)生腫瘤的風險增高，特別是白血病。

病因：缺少核酸外切酶。562、Fanconi貧血（FAMIM227650)57非同源染色體之間的交聯(lián)2、Fanconi貧血（FAMIM227650)58

AR,常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進行性小腦共濟失調。3、共濟失調性毛細血管擴張癥（ATMIM208900）

臨床特征：小腦共濟失調，肺部反復感染，對射線異常敏感，眼、面部、頸部皮膚毛細血管擴張。易發(fā)白血病和免疫缺陷，常死于感染性疾病。染色體不穩(wěn)定性增加。59致病基因(AT):11q22.3

多數(shù)突變造成AT基因的截短或大片段的缺失

AT是一種多系統(tǒng)綜合征，累及多種組織和細胞，如小腦普肯野細胞、成纖維細胞及淋巴細胞等都表現(xiàn)出對射線的異常敏感。3、共濟失調性毛細血管擴張癥（ATMIM208900）604、著色性干皮病（XPMIM278700）AR，1/250000臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉移。有些患者還伴有生長遲緩、性發(fā)育不良、智力障礙、小頭和神經(jīng)性耳聾等神經(jīng)方面的表現(xiàn)。

614、著色性干皮?。╔PMIM278700）62著色性干皮病病因：XP基因突變，缺少核酸內(nèi)切酶，DNA的切除修復系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導致突變率增高。63第五節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學理論單克隆起源假說1癌基因理論2多步驟損傷學說34二次突變學說5腫瘤發(fā)生的染色體理論64一、單克隆起源假說

腫瘤是由單個突變細胞增殖而成的，即為突變細胞的單克隆增殖細胞群。證據(jù)：

G6PD活性的檢測特異性標記染色體轉化增殖65二、癌基因理論66人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學改變相關。這些遺傳變異涉及染色體重排和原癌基因的激活。原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉化。二、癌基因理論67三、腫瘤發(fā)生的二次突變學說20世紀70年代，Knudson視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）AD遺傳、家族史、雙側、早發(fā)散發(fā)、無家族史、單側、晚發(fā)681971年，Knudson提出二次突變學說：連續(xù)兩次基因突變使正常細胞轉化為癌細胞。生殖細胞突變+體細胞突變→遺傳性腫瘤正常體細胞兩次突變→散發(fā)性腫瘤二、腫瘤發(fā)生的二次突變學說69三、腫瘤發(fā)生的二次突變學說701914年，Boveri腫瘤染色體理論。四、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的缺陷細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因71五、多步驟損傷學說72結腸癌發(fā)生的分子事件五、多步驟損傷學說

腫瘤的發(fā)生過程中，涉及多個基因的聯(lián)合作用，每個基因的改變只完成其中的一個步驟。73細胞增殖異常干細胞化

正常細胞

細胞克隆性擴增良性腫瘤形成

致癌因素啟動期促進期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉移惡性腫瘤形成進展期轉移期五、多步驟損傷學說74

五、多步驟損傷學說

細胞癌變往往需要多個腫瘤相關基因的協(xié)調作用，經(jīng)過多個階段的演變，不同階段涉及不同腫瘤相關基因的激活與失活。

基因的失活在時間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，這些基因共同作用最終形成腫瘤的表型。75第六節(jié)腫瘤與環(huán)境一、化學因素：啟動階段：致癌劑與DNA共價結合引起體細胞突變促進階段：促癌劑促進細胞增殖生長的基因表達發(fā)生改變，以形成癌前病灶。進展階段：癌前細胞繼續(xù)暴露于致癌物會加速細胞生長和擴展，從局域性損傷到具有轉移侵襲性腫塊。