專(zhuān)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)演示文稿

專(zhuān)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)演示文稿第一頁(yè)，共七十四頁(yè)。優(yōu)選專(zhuān)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第二頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)講授內(nèi)容：藥物作用的基本規(guī)律藥物的量效關(guān)系藥物的作用機(jī)制第三頁(yè)，共七十四頁(yè)。前瞻思考？●什么是藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)？●什么是量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應(yīng)強(qiáng)度、治療指數(shù)、安全范圍？第四頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué))

-----研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。第五頁(yè)，共七十四頁(yè)。第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用與藥理效應(yīng)

藥物作用：藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用。藥理效應(yīng)：藥物引起的機(jī)體反應(yīng)結(jié)果。NE-R血管收縮心率加快血壓升高

第六頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥理效應(yīng)機(jī)體器官原有功能水平的改變。興奮（stimulationorexcitation） 使機(jī)體器官原有功能水平提高或增強(qiáng)(亢進(jìn))

如：興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition） 使機(jī)體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)

如：抑制藥（depressantsorinhibitors）第七頁(yè)，共七十四頁(yè)。興奮與抑制第八頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥物作用的性質(zhì)：特異性藥物化學(xué)反應(yīng)的專(zhuān)一性決定藥物作用的特異性。選擇性藥物的較小劑量使某個(gè)組織器官產(chǎn)生明顯藥理作用時(shí)，其它組織器官無(wú)明顯改變的現(xiàn)象。如：阿托品特異性阻斷M受體 選擇性不高，副作用多第九頁(yè)，共七十四頁(yè)。選擇性的基礎(chǔ)藥物在體內(nèi)分布的差異組織生化功能的差異細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異選擇性是相對(duì)的，與藥量有關(guān)咖啡因

大腦皮層延腦脊髓CNS第十頁(yè)，共七十四頁(yè)。二、藥物作用的基本方式：直接作用藥物作用于靶位后所產(chǎn)生的效應(yīng)間接作用（繼發(fā)作用）由藥物的某種作用而引發(fā)的另一作用

肼屈嗪血管擴(kuò)張/血壓反射性心率直接作用間接作用第十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。局部作用藥物在用藥部位產(chǎn)生的作用全身作用藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生的作用毒扁豆堿滴眼，縮瞳腺體分泌局部作用全身作用第十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療對(duì)癥治療毒性反應(yīng)副反應(yīng)停藥反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)三、藥物作用的兩重性

—治療效果與不良反應(yīng)第十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。（一）治療效果（therapeuticeffect）：

藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過(guò)程，使患病機(jī)體恢復(fù)正常。（二）不良反應(yīng)(adversereaction)：

凡不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適甚至危害的反應(yīng)。定義：第十四頁(yè)，共七十四頁(yè)?！凹眲t治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”治療作用

對(duì)因治療(etiologicaltreatment)亦稱(chēng)治本

，用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹 底治愈疾病。

對(duì)癥治療（symptomatictreatment）亦 稱(chēng)治標(biāo)，用藥目的在于改善癥狀，或減 輕患者痛苦。補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)或稱(chēng)替代治療用藥目的在于補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。第十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥源性疾病(druginduceddisease)： 由藥物不良反應(yīng)引起的疾病。不良反應(yīng)第十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用1.副反應(yīng)(Sidereaction)?可預(yù)知?可與治療作用互相轉(zhuǎn)化?部分副反應(yīng)可預(yù)防特點(diǎn)：

?不可避免（固有作用）第十七頁(yè)，共七十四頁(yè)?？诟赏僖悍置凇?/p>

擴(kuò)瞳 心率↑解痙

抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對(duì) 心臟的抑制 內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥第十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）指劑量過(guò)大或藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。

（藥理作用的延伸)特點(diǎn)：

用量大； 可預(yù)知； 應(yīng)避免。第十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。毒性反應(yīng)分類(lèi)：（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用劑量過(guò)大而立即發(fā)

生的毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能。

（2）慢性毒性（chronictoxicity）長(zhǎng)期用藥因藥物蓄積而逐

漸發(fā)生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。

第二十頁(yè)，共七十四頁(yè)。(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 稱(chēng)“三致反應(yīng)”，是藥 物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì) 所致的特殊毒性作用 或潛在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)第二十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。3.后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)所殘存的生物效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction，回躍反應(yīng)，停藥反跳）用藥過(guò)程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重的現(xiàn)象。例：巴比妥類(lèi)第二十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

少數(shù)經(jīng)過(guò)應(yīng)用某藥致敏的病人對(duì)該藥發(fā)生的一種特殊反應(yīng)。

特點(diǎn)：●僅見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)病人；●反應(yīng)性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無(wú)關(guān)；●藥理性拮抗藥無(wú)效；●致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)。第二十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對(duì) 某種藥物反應(yīng)異常增高，應(yīng)用小劑量即出現(xiàn) 劇烈的藥物反應(yīng)甚至中毒癥狀。特點(diǎn)：?非免疫反應(yīng)?高敏體質(zhì)?與劑量有關(guān)?癥狀與藥物固有作用有關(guān)?藥理性拮抗藥有效遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息。第二十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。7.繼發(fā)反應(yīng)(治療矛盾)

（Secondaryreaction） 藥物治療作用引起的不良后果。 如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌白色念珠菌

偽膜性腸炎 腸炎、鵝口瘡第二十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。26

藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

第二十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。根據(jù)劑量與效應(yīng)的關(guān)系，劑量可分：無(wú)效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)極量，最大治療量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二節(jié)藥物的量效關(guān)系第二十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無(wú)效量常用治療量中毒量致死量極量第二十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。?Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）：在一定范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律性變化。?Dose-effectcurve（量－效曲線）：

以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。

第二十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應(yīng)強(qiáng)弱Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）第三十頁(yè)，共七十四頁(yè)。圖3－1藥物作用的量－效關(guān)系曲線量反應(yīng)(gradedresponse):藥物藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反

應(yīng)的百分率表示。量反應(yīng)的量效曲線第三十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。?效能(efficacy，最大效應(yīng)，maximalefficacy，Emax)------增加藥物劑量而效應(yīng)不增加。反映藥物內(nèi)在活性大小。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱(chēng)為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。?效價(jià)強(qiáng)度(potency)------能引起等效反應(yīng)（一般采用50％效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。反映藥物與受體親和力。重要概念：第三十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥物劑量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物濃度。

第三十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectED5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency第三十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。pD2pD2EmaxEmax>第三十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。質(zhì)反應(yīng)

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，即藥

理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性表示。第三十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。頻數(shù)分布曲線累加量效曲線第三十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％最大效應(yīng)（量反應(yīng)）或50％陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)） 時(shí)的藥量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％動(dòng)物死亡的藥量。?治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)

評(píng)價(jià)藥物安全性TI=半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50重要概念：第三十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距離越大越安全。

TI=2.安全范圍半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50

ED95~LD5之間的距離，或安全范圍較治療指數(shù)更可靠。

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)第三十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。100400TherapeuticIndex4001004第四十頁(yè)，共七十四頁(yè)。概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11第四十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。第三節(jié)藥物的作用機(jī)制InteractionofDrugandReceptor第四十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。一、受體的概念

受體(receptor，R)：是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中特異性配體，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 配體(legend):

體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱(chēng)第一信使。

a)內(nèi)源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性第四十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。第四十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。二.受體的特性①特異性特定受體只與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定效應(yīng)，不被其他生理信號(hào)干擾（極高的識(shí)別能力）。②敏感性（高親和力）受體只需與很低濃度配體結(jié)合即能產(chǎn)生顯著效應(yīng)。③飽和性每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)，受體數(shù)量一定，配體達(dá)一定濃度時(shí)，最大結(jié)合值不隨配體濃度增加而增加。第四十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。⑤多樣性同一類(lèi)型受體分布在不同細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng)。⑥調(diào)節(jié)性受體的數(shù)量或反應(yīng)性并不是固定不變的，常受配體的影響。④可逆性配體與受體的結(jié)合是可逆的，結(jié)合后可以解離，得原來(lái)的配體。受體與配體的結(jié)合可被其他特異性配體置換。第四十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。三、受體與藥物的相互作用第四十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。

Ariens(1954年)對(duì)經(jīng)典的受體學(xué)說(shuō)提出了修正。藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力（affinity），而且還需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)修正第四十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。與受體結(jié)合的能力作用強(qiáng)度KD反映親和力大小，KD與親和力成反比；pD2(親和力指數(shù),=-logKD):產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)(EC50的負(fù)對(duì)數(shù))。與親和力成正比親和力(Affinity)第四十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。Emax100%≥α≥-100%[DR]RT

內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,α)

藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。激活受體的能力

E =α效能第五十頁(yè)，共七十四頁(yè)。四、作用于受體的藥物分類(lèi)激動(dòng)藥(agonist)有較強(qiáng)的親和力又有較強(qiáng)的內(nèi)在活

性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)藥（α＝1）部分激動(dòng)藥（partialagonist）：有較強(qiáng)的親和力但內(nèi)在活性較弱(α＜1)的藥物。例如： 鎮(zhèn)痛新既有激動(dòng)嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮(zhèn)痛作用較弱但成癮性較小。第五十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。部分激動(dòng)藥

(partialagonist)

【特點(diǎn)】KD值不小，

0<<100%，具有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性。

第五十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。+高濃度部分激動(dòng)藥激動(dòng)藥+低濃度部分激動(dòng)藥ElogC第五十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。拮抗藥

antagonist（α＝0）有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物。?競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

competitiveantagonists?非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

noncompetitiveantagonists第五十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。?降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性（Emax不變）；?增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移；競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度通常用拮抗參數(shù)pA2表示。第五十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。?pA2值的大小反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)激動(dòng)藥的拮抗程度。

在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱(chēng)為pA2值。第五十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。ElogC激動(dòng)藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥第五十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)?非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，而激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗這種干擾。?pD2'是非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑的親和力參數(shù)。第五十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。激動(dòng)藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC第五十九頁(yè)，共七十四頁(yè)?？偨Y(jié)：競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥左圖競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線影響右圖非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線影響箭頭表示當(dāng)拮抗藥濃度增加時(shí)，激動(dòng)藥量效曲線的移動(dòng)方向第六十頁(yè)，共七十四頁(yè)。或激動(dòng)藥水平降低長(zhǎng)期用拮抗藥

受體與配體作用過(guò)程中，其有關(guān)的受體數(shù)目、親和力 和效應(yīng)力的變化。?受體脫敏(receptordesensitization)： 長(zhǎng)期用激動(dòng)藥→受體數(shù)目、親和力、內(nèi)在活性↓

→敏感性、反應(yīng)性↓

如：異丙腎上腺素治療哮喘?受體增敏(receptorhypersensitization)

如：普萘洛爾

下調(diào)和上調(diào)（受體密度改變）五、受體的調(diào)節(jié)第六十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。六、受體類(lèi)型1.

G蛋白耦聯(lián)受體2.配體門(mén)控離子通道型受體3.具有酪氨酸激酶活性受體4.細(xì)胞內(nèi)受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A）5.其他酶類(lèi)受體第六十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。第六十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。?肽鏈，7個(gè)α-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜?氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性?細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)1、G蛋白耦聯(lián)受體第六十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。G蛋白分類(lèi)?興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活A(yù)C使cAMP↑?抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓?磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特異的PLC?轉(zhuǎn)導(dǎo)素(transducin,