呼吸毒理課件

2/8/20233:37PM1第十章

藥物對呼吸系統的毒性作用ToxiceffectsofdrugsInrespiratorysystem2/8/20233:37PM2呼吸、呼吸系統、肺毒性藥物對肺毒性作用基本原理藥物對呼吸系統的毒性作用常用呼吸藥呼吸藥給藥器具安全性評價2/8/20233:37PM3呼吸（Respiration）機體與外環(huán)境之間的O2和CO2氣體交換過程為呼吸肺通氣：肺與外界的氣體交換肺換氣：肺泡與血液間的氣體交換氣體在血液中的運輸組織換氣：血液與組織細胞間的氣體交換組織呼吸：細胞內進行的營養(yǎng)物質生物氧化中O2的利用和CO2的生成過程外呼吸內呼吸2/8/20233:37PM5呼吸系統氣血—屏障，亦稱呼吸膜肺泡內氣體和血液內氣體交換通道2/8/20233:37PM6藥物對肺臟的毒性作用肺毒性藥物可引起急性化學性肺炎慢性肺纖維化呼吸衰竭2/8/20233:37PM7藥物對肺臟的毒性作用肺臟的多種功能呼吸防御外來物質清除進入的氣溶膠吞噬生物性和非生物性的微粒內源性物質的代謝血液凝固2/8/20233:37PM9肺毒物作用的靶細胞肺有四十多種細胞，其中外源性化學物的靶細胞有以下幾種:毛細血管內皮細胞無纖毛支氣管上皮細胞（clara細胞）氣管纖毛上皮細胞I型肺泡上皮細胞II型肺泡上皮細胞肺泡巨噬細胞2/8/20233:37PM10肺毒物作用的靶細胞肺有四十多種細胞，其中外源性化學物的靶細胞有以下幾種:毛細血管內皮細胞無纖毛支氣管上皮細胞（clara細胞）氣管纖毛上皮細胞I型肺泡上皮細胞II型肺泡上皮細胞肺泡巨噬細胞是氣血屏障的重要組成部分，損傷和神經反射有關2/8/20233:37PM11肺毒物作用的靶細胞肺有四十多種細胞，其中外源性化學物的靶細胞有以下幾種:毛細血管內皮細胞無纖毛支氣管上皮細胞（clara細胞）纖毛上皮細胞I型肺泡上皮細胞II型肺泡上皮細胞肺泡巨噬細胞分泌粘液粘附異物，抗氧化、清除自由基2/8/20233:37PM13肺毒物作用的靶細胞肺有四十多種細胞，其中外源性化學物的靶細胞有以下幾種:毛細血管內皮細胞無纖毛支氣管上皮細胞（clara細胞）纖毛上皮細胞I型肺泡上皮細胞II型肺泡上皮細胞肺泡巨噬細胞氣管和支氣管的主要細胞，由中樞系統控制定向運動排除異物，外來化學物易使結構發(fā)生變化2/8/20233:37PM14肺毒物作用的靶細胞肺有四十多種細胞，其中外源性化學物的靶細胞有以下幾種:毛細血管內皮細胞無纖毛支氣管上皮細胞（clara細胞）纖毛上皮細胞I型肺泡上皮細胞II型肺泡上皮細胞肺泡巨噬細胞覆蓋肺泡表面積的95%提供完整而薄的氣體交換表面，使氣體容易通過，易受不可逆性損傷2/8/20233:37PM15肺毒物作用的靶細胞肺有四十多種細胞，其中外源性化學物的靶細胞有以下幾種:毛細血管內皮細胞無纖毛支氣管上皮細胞（clara細胞）纖毛上皮細胞I型肺泡上皮細胞II型肺泡上皮細胞肺泡巨噬細胞含有微粒體混合功能氧化酶系可代謝外來化學物；形成肺泡表面活性物質；可在I型上皮細胞受損后轉化為I型，導致氣血屏障增厚，氣體彌散發(fā)生障礙2/8/20233:37PM17第一節(jié)藥物肺臟毒性作用的基本原理*藥物和毒物的沉積部位與其肺毒性密切相關氣體固體微?；蛐〉?/8/20233:37PM18藥物肺臟毒性作用基本原理氣體在肺內所能達到深度取決于水溶性高水溶性直接在鼻腔內被吸收，二氧化硫，相對無害但如果被微?；驓忪F劑吸收后，則可通過鼻咽部到達肺的深部相對不溶性進入肺小氣道和肺泡，二氧化氮極難溶通過呼吸道，進入肺循環(huán)，如一氧化碳和硫化氫2/8/20233:37PM19藥物肺臟毒性作用基本原理*微粒的沉積（或小滴）*影響微粒沉積部位的因素主要取決于微粒的大小微粒沉積到呼吸道前其大小可能發(fā)生變化肺的解剖和氣流方式的共同作用微粒的數目、形狀、表面積也有一定作用2/8/20233:37PM21藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與呼吸方式有關平靜呼吸：大部分吸入的微粒又被呼出去運動時：大量微粒被高速吸入，大氣道的碰撞和小氣道和肺泡的沉降和擴散作用明顯增強屏息：增加沉降和擴散2/8/20233:37PM22藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與氣道情況有關慢性支氣管炎氣道完全和不完全性阻塞，氣體通過形成時噴射氣流，增加微粒的碰撞和擴散—小氣道沉積增加吸入刺激性藥物（如吸煙）支氣管收縮，能增加氣管、支氣管處微粒的沉積2/8/20233:37PM23藥物肺臟毒性作用基本原理三、氣道反應大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收縮維持氣道的張力和直徑支氣管平滑肌的張力由自主神經系統調節(jié)氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產生反射性收縮內臟神經系統交感神經副交感神經2/8/20233:37PM25藥物肺臟毒性作用基本原理四、肺水腫（多見于急性肺毒性作用）呼吸道是某些藥物的主要吸收部位如白草枯*可被I型和II型肺泡細胞主動轉運而攝取活化為自由基急性中毒產生肺水腫，慢性毒性作用導致肺纖維化2/8/20233:37PM26藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫的生物學后果急性肺結構和功能損傷肺泡—毛細血管屏障通透性水腫液產生水腫液改變通氣/血流比值，限制O2/CO2彌散2/8/20233:37PM29藥物肺臟毒性作用基本原理五、呼吸道損傷病理變化上皮細胞充血、扁平上皮細胞或變異上皮細胞增生、潰瘍，甚至癌變2/8/20233:37PM30藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷(人與實驗動物的差異)呼吸系統解剖結構鼻粘膜面積大鼠單位體重的鼻粘膜面積遠遠高于人類活動特點夜間活動的動物如大鼠在夜間按原單位暴露劑量比白天接受的大2/8/20233:37PM31藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式1.直接損傷刺激鼻部神經末梢，產生防御反應毒物繼續(xù)存在，導致細胞壞死和肺泡壁通透性增加具有隱匿性的氣體，如鹽酸、NO2等首先引起呼吸道輕微損傷，潛伏期后肺泡區(qū)的上皮屏障開始滲漏，可發(fā)生致命性的遲發(fā)性肺水腫2/8/20233:37PM32藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式2.具有高度活性的分子通過反應產物產生損害作用臭氧分解脂肪酸和其他底物產生醛類自由基反應產生活性氧這種損害作用呈級聯放大和博萊霉素、氧毒性、白草枯毒性、石棉纖維的致癌作用等有關2/8/20233:37PM33藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷3.異物的代謝有時也與肺損傷的發(fā)病機理有關肺內存在大多數與異物代謝有關的酶,某些酶可在特定化合物誘導下大量產生,可能與疾病(腫瘤)的發(fā)生有關細胞色素P450

異構酶在肺內的水平較高,吸煙可誘導細胞色素P450

異構酶激活，和肺癌發(fā)生有關2/8/20233:37PM34藥物肺臟毒性作用基本原理六、肺毒性介質毒物誘導的肺損傷中有一些細胞因子或信號轉導分子的作用,是目前毒物致肺損傷機制研究的焦點研究方法細胞培養(yǎng)技術分析吸入毒性物質的動物和志愿者的肺部灌注液成分2/8/20233:37PM35藥物肺臟毒性作用基本原理常見肺毒性介質血小板源性生長因子、轉化生長因子、肺腫瘤壞死因子等參與導致肺纖維化的級聯反應白介素家族參與肺上皮細胞損傷PG參與肺細胞內信號傳導細胞表面粘附因子的功能和它們與細胞間質間的相互作用以及對炎性細胞遷移的控制是當前研究的熱點2/8/20233:37PM36第二節(jié)藥物對呼吸系統的毒性作用藥物對呼吸系統的最重要作用是呼吸抑制2/8/20233:37PM37藥物對呼吸系統的毒性作用嗎啡

腦呼吸中樞中毒

呼吸抑制2/8/20233:37PM38藥物對呼吸系統的毒性作用箭毒生物堿阻斷神經肌肉接點的N-膽堿受體神經沖動信息傳遞受阻呼吸肌松弛麻痹2/8/20233:37PM39藥物對呼吸系統的毒性作用氫二（杏仁、白果等）釋放氫氰酸抑制細胞色素氧化導致細胞缺氧麻痹呼吸中樞2/8/20233:37PM40藥物對呼吸系統的毒性作用*吸毒直接刺激呼吸道特異性毒性營養(yǎng)不良和感染等破壞呼吸系統2/8/20233:37PM41藥物對呼吸系統的毒性作用

局部麻醉

呼吸系統感染 肝炎、心內膜炎等

慢性咽炎、鼻炎和鼻竇炎

劇烈胸痛和呼吸困難

抑制腦干延髓導致呼吸抑制可卡因2/8/20233:37PM42藥物對呼吸系統的毒性作用嗅甲烷氣體特高濃度高濃度較低濃度中樞麻痹、呼吸抑制延遲性肺水腫皮膚神經系統呼吸系統灼傷、皮炎興奮→抑制→昏迷肺炎、肺水腫2/8/20233:37PM43藥物對呼吸系統的毒性作用TDI（甲苯二異氰酸脂）異氫基團與體內蛋白的蛋白質氨基結合異性蛋白誘發(fā)變態(tài)反應支氣管哮喘2/8/20233:37PM44第三節(jié)常用呼吸藥吸入類（噴劑）抗炎癥劑巨細胞穩(wěn)定劑：色苷氨酸、奈多羅米鈉抑制巨細胞在免疫反發(fā)生時的活性抗炎癥的類固醇類藥減輕過敏反應的癥狀抑制過敏反應對因主要對癥，輔助對因2/8/20233:37PM45常用呼吸藥鼻腔內給藥（滴鼻劑）色苷酸鈉作用機制抑制巨細胞活性作用部位鼻腔內粘膜抑制巨細胞活性類固醇類治因兼治“表”—鼻炎癥狀2/8/20233:37PM46常用呼吸藥呼吸藥的劑型溶劑或混懸劑藥物本身的可溶性大小藥物所要作用部位的解剖生理特征2/8/20233:37PM47常用呼吸藥呼吸藥臨床前期研究計劃包含內容常規(guī)：給藥時間、給藥劑量*特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質、賦形劑等2/8/20233:37PM48呼吸藥給藥器具的安全性評價給藥器具[如定量吸入器（MDI）]的臨床前毒性研究材料、給藥器具和動物制劑綜合進行的毒理研究2/8/20233:37PM49呼吸藥給藥器具的安全性評價非水性液體制劑不與非水性液體制劑藥物接觸的藥具體外測量其釋放物根據美國藥典（USP）生物測定的標準安全評估與藥物持續(xù)接觸的藥具（瓶內橡皮、內壁涂料等）適當有機溶劑確定多種釋放物的釋放性狀受試藥物或安慰劑使用時可能釋放的釋放物的性狀和特征各種釋放物的理化特征及毒性數據2/8/20233:37PM50呼吸藥給藥器具的安全性評價水性制劑根據USP標準進行水溶釋放物的生物測定，化學分析可能的釋放物藥物有效期結束時的實際釋放量進行測定2/8/20233:37PM51呼吸藥給藥器具的安全性評價干粉制劑主要考慮人體對給藥器具的可接受性使用已獲批準的藥物所用的給藥器具或已知材料的毒性數據佐證如無以上數據，采用與水性制劑相同的方法測定2/8/20233:37PM52呼吸藥給藥器具的安全性評價改變制劑的包裝及包裝材料比較新包裝和已獲批準的包裝，如果新包裝的釋放物其特征在質與量上均同舊包裝一致，則不需要進行新的毒理學試驗存在差異時需進行必要的毒性試驗2/8/20233:37PM53呼吸藥給藥器具的安全性評價改變定量吸入器(MDI)一般要求對新的MDI的噴出物進行理化特性的分析，比較新產品和已上市產品，如存在差異，應進行短期的毒理學試驗以評估可能的毒性及安全問題2/8/20233:37PM54呼吸藥給藥器具的安全性評價與呼吸藥賦形劑改變有關的問題有明確的毒理學數據，就不再需要重新進行臨床前試驗。無明確的毒理學數據則應進行完整的毒理學試驗兩類動物毒性試驗+臨床用藥時間決定的試驗期限（一般不超過三個月）2/8/