抗抑郁藥鹽酸維拉佐酮

前言據(jù)WHO預(yù)測全球抑郁癥患者約3億人，是繼心血管疾病之后，第2位導(dǎo)致殘疾的疾病。我國普通人群中內(nèi)源性抑郁癥的終身患病率大約為15%重度抑郁癥（majordepressivedisorder，MDD）又稱嚴(yán)重抑郁障礙，是導(dǎo)致殘疾及縮短生命的十大類疾病之一，也是引起自殺的常見原因。前言MDD治療的主要藥物種類第一代經(jīng)典抗抑郁藥：主要包括單胺氧化酶抑制劑（maoi）和三環(huán)類抗抑郁藥（tca）。第二代新型抗抑郁藥：以選擇性五羥色胺（5-ht）再攝取抑劑為主。鹽酸維拉佐酮（vilazodonehydrochloride）是首個(gè)吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。報(bào)告框架1.藥物背景2.專利介紹3.合成路線Viibryd（鹽酸維拉佐酮）藥物背景通用名稱：維拉佐酮（Vilazodone）商品名：Viibryd原研公司：德國MerckKGaA基本專利：

DE19934333254優(yōu)先權(quán)：1993年9月30日相關(guān)中國專利：

CN94116585類別：抑郁癥治療藥化合物類型：新分子實(shí)體

（Newmolecularentity）分子式：C26H27N5O2·HCl相對(duì)分子質(zhì)量：477.99CAS號(hào)：163521-08-2適應(yīng)癥：重度抑郁癥（MDD）化學(xué)名：5-［4-［4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基］-1-哌嗪基］-2-苯并呋喃草酰胺鹽酸鹽;獲批單位：Trovis制藥有限責(zé)任公司批準(zhǔn)日期：2011年1月21日5-［4-［4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl］-1-piperazinyl］-2-benzofurancarboxamidehydrochloride藥物背景Names

associated

with

this

drug（該藥相關(guān)名字）：藥物背景研發(fā)背景1998年，默克發(fā)現(xiàn)維拉佐酮兩個(gè)類似物的高活性，但由于副作用未進(jìn)一步開發(fā)——葛蘭素史克獲默克許可最先研發(fā)維拉佐酮——2001年2月，葛蘭素史克完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并提交一份新藥申請(qǐng)（New

Drug

Application，NDA）準(zhǔn)備啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)——但截至2002年3月，Ⅲ期試驗(yàn)還未啟動(dòng)，雖然該化合物一直處在公司2004年美國申請(qǐng)的名單中——2002年10月，公司計(jì)劃在2005年提交MAA（上市許可申請(qǐng)）——2003年2月，藥品的研發(fā)被終止，等待Ⅱb期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)——2003年4月，Ⅱb期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不支持Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展，葛蘭素史克向默克返回所有權(quán)利——同時(shí)，默克評(píng)估該化合物作為藥物的前景，月末默克終止維拉佐酮的研發(fā)。

藥物背景研發(fā)背景——2005上半年，Genaissance參加啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)——2006年，ClinicalDate公司啟動(dòng)維拉佐酮關(guān)于治療抑郁癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——2007年，完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥效和安全試驗(yàn)，并進(jìn)行第二階段試驗(yàn)——2008年，相關(guān)數(shù)據(jù)在美國精神病學(xué)年會(huì)中公布——2009年，對(duì)300名病人進(jìn)行長達(dá)6個(gè)月給藥的長期研究——2010年3月，默克向FDA提交關(guān)于重度抑郁癥的新藥申請(qǐng)（NDA）——2010年5月，F(xiàn)DA接受該藥的新藥審查——2011年1月，該藥或FDA批準(zhǔn)以三種片劑型上市——2012年10月，F(xiàn)orest公司準(zhǔn)備2013年在包括巴西和墨西哥在內(nèi)的拉丁美洲地區(qū)上市該藥?！鶕?jù)所查文獻(xiàn)顯示，2013年該藥只在美國市場銷售。藥物背景藥物規(guī)格：批準(zhǔn)的Viibryd有3種不同規(guī)格的薄膜包衣片，分別為10、20、40mg。10mg為粉紅色橢圓形片；20mg為橙色橢圓形片；40mg為藍(lán)色橢圓形片。給藥方法（1）VIIBRYD的推薦劑量為40mg每天1次。

（2）VIIBRYD應(yīng)遞增調(diào)整至40mg劑量，開始用初始劑量10mg每天1次

共7天。接著20mg每天1次另外7天，和然后增加至40mg每天1次。

（3）VIIBRYD應(yīng)與食物一起服用。無食物給藥可能導(dǎo)致不適當(dāng)藥物濃度和可能減低療

效。

（4）當(dāng)終止治療時(shí)，逐漸減低劑量。禁忌癥

單胺氧化酶抑制劑[MAOI]：

VIIBRYD不要與MAOI共同使用，或者在MAOI剛停止不久后使用藥物背景作用機(jī)理Viibryd該藥具有5-HT1A受體部分激動(dòng)劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）雙重活性。臨床觀察到MDD患者腦內(nèi)缺少5-HT和NA神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)有的抗抑郁藥都是通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）對(duì)上述2種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮作用。維拉佐酮具有高親和力和高選擇性，能夠有效的抑制5-HT再攝取位點(diǎn)，通過優(yōu)化突觸前和突出后位點(diǎn)5-HT的調(diào)節(jié)來加強(qiáng)5-HT的傳遞從而發(fā)揮抗抑郁的作用，而不是抑制NA和多巴胺（dopamine，DA）的再攝取作用位點(diǎn)。鹽酸維拉佐酮抗抑郁作用的確切機(jī)制還未完全了解，目前認(rèn)為與其在CNS中通過選擇性抑制5-HT再攝取的血清素能活性增加有關(guān)。

藥物背景安全性鹽酸維拉佐酮在8個(gè)臨床試驗(yàn)共計(jì)2177例MDD患者的臨床研究中顯示具有良好的耐受性和安全性。在與安慰劑，對(duì)照的Ⅲ臨床研究中，因不良反應(yīng)導(dǎo)致鹽酸維拉佐酮治療組中止治療的患者占7．1％，安慰劑對(duì)照組為3．2％，治療組導(dǎo)致停藥的常見不良反應(yīng)主耍為惡心(1．3％)和腹瀉(1．2％)。由于抗抑郁藥可增加兒童、青少年和l8～24歲年輕人服藥初期自殺想法和自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)，因此以上患者要慎用。維拉唑酮在治療終止時(shí)，尤其突然終止時(shí)，會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀(煩躁不安、易怒、眩暈、感覺障礙、意識(shí)模糊等癥狀)。藥物背景銷售情況與市場授權(quán)注：[數(shù)字]為所查論文的參考文獻(xiàn)號(hào)藥物背景實(shí)際銷售情況11年銷量$56.5M12年銷量$163M13年銷量$167.3M14年前三季度總

銷量$146.2M森林公司預(yù)計(jì)銷售額范圍專利情況專利情況（PATENT）專利情況主要相關(guān)專利簡介專利情況專利情況相關(guān)專利專利相關(guān)專利延期美國專利(1)2010年11月，臨床數(shù)據(jù)發(fā)表于US-07834020，聲明

vilazodone的多形態(tài)（

the

polymorphic）延長保護(hù)期到2022年6月---與其主要化合物專利多了近3年。(2)2011年11月，

Forest公司聲明

vilazodone的專利保護(hù)延長到2023年。歐洲專利

在歐洲獲得的專利EP1397357，并延期到2022年5月。合成路線合成路線1.Merckpatent（默克專利合成路線）2.優(yōu)勢路線3.其他路線合成路線Merckpatent方法一：①5-氰基吲哚（I）與

4-氯丁酰氯（II）縮合為

5-腈-3-(4-氯丁酰基)-吲哚（III）合成路線Merckpatent方法一：②化合物

III發(fā)生乙硼烷氫化反應(yīng)生成

3-(4-氯丁基)-5-腈-吲哚（IV）合成路線Merckpatent方法一：③化合物

IV與

2-甲酸基-5-(1-哌嗪基)苯并呋喃（V）反應(yīng)生成

1，4-取代哌嗪（VI）2-甲酸基-5-(1-哌嗪基)苯并呋喃（V）由

2-甲酸基-5–氨基苯并呋喃（VII）和

N，N-二(2-氯乙基)氨（VIII）反應(yīng)生成。合成路線Merckpatent方法一：④

1-甲基-2-氯吡啶磺酸（CMPM）和氨氣與化合物

VI中的羧基反應(yīng)生成目標(biāo)酰胺。合成路線Merckpatent方法二：①5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（IX）與氫氣和蘭尼鎳在甲醇里發(fā)生氫化反應(yīng)生成

5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（X）。合成路線Merckpatent方法二：②化合物

X與

N，N-二(2-氯乙基)氨（VIII）在二氯甲烷里發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成

5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯（XI）。合成路線Merckpatent方法二：③二碳酸二叔丁酯在四氫呋喃下與化合物

XI反應(yīng)生成5-[4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯（XII）合成路線Merckpatent方法二：④化合物XII首先與甲酰胺和醇鈉在

N-甲基吡咯烷酮下生成酰胺（XIII），然后通過鹽酸/甲醇處理脫去氨基保護(hù)生成

5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺（XIV）。合成路線Merckpatent方法二：⑤最后，酰胺

XIV與

3-(4-氯丁基)-5-腈-吲哚（IV）生成目標(biāo)物。合成路線優(yōu)勢路線原料采用較成熟的方法反映獲得，價(jià)格便宜

2路線設(shè)計(jì)較合理，產(chǎn)率較高

3選用常用試劑，價(jià)格合理。合成路線優(yōu)勢路線以5-硝基水楊醛為起始原料與溴乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物l，再通過還原反應(yīng)得到5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物2)。合成路線優(yōu)勢路線然后與雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽環(huán)合成5-哌嗪苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物3)，然后直接與3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚反應(yīng)得到5-(4-(3-(5-氰基吲哚)丁基)哌嗪)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(化合物6)，再通過水解和氨化共八步反應(yīng)得到維拉佐酮。合成路線其他合成方法介紹5-氨基苯并呋喃-2-甲酸價(jià)格昂貴A法［2］:以5-氰基吲哚(2)為原料，與4-氯丁酰氯(3)反應(yīng)?；?-(4-氯丁?；?-1H-5-氰基吲哚(4)，將4經(jīng)乙硼烷還原成3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚(5)，5與5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸(6)反應(yīng)得到1，4-雙取代哌嗪類化合物7。最后，在2-氯-1-甲基吡啶甲磺酸(CMPM)和氨氣的作用下，將化合物7中的羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺得到維拉佐酮(1)。其中5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸(6)是由5-氨基苯并呋喃-2-甲酸(8)和雙(2-氯乙基)胺(9)縮合得到。合成方法保護(hù)脫保護(hù)增加了反映步驟相對(duì)繁瑣

2原料價(jià)格5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯比A法5-氨基苯并呋喃-2-甲酸便宜但是仍較貴B法［2］:以5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(10)為原料，在甲醇中加入雷尼鎳作為催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)得到5-氨基苯并呋喃類化合物11，11與雙(2-氯乙基)胺(9)發(fā)生縮合反應(yīng)得到5-(1-