抗糖尿病藥楊

胰島素及口服降糖藥InsulinandOralhypoglycemicdrugs概述糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是遺傳和環(huán)境因素引起胰島素絕對(duì)／相對(duì)不足，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，而以慢性高血糖為主要臨床表現(xiàn)的一種代謝紊亂綜合征。2023/2/142典型癥狀吃多、喝多、尿多、體重減少發(fā)病率是一種富貴病發(fā)達(dá)國(guó)家為5%～10%，我國(guó)為3%發(fā)病原因遺傳因素、精神因素、肥胖、長(zhǎng)期攝食過(guò)多2023/2/143糖尿病分型Ⅰ型DM：胰島素依賴型DM（IDDM）Ⅱ型DM：非胰島素依賴型DM（NIDDM）其他DM：繼發(fā)性DM及病因未明的DM2023/2/144DM并發(fā)癥急性：酮癥酸中毒（Ⅰ型）非酮癥高滲性糖尿病昏迷慢性：可遍及全身各重要器官血管病變、神經(jīng)病變、眼部病變等2023/2/1452023/2/146insulin

第一節(jié)胰島素2023/2/147來(lái)源和性質(zhì)由胰島B細(xì)胞分泌的56kD的酸性蛋白質(zhì)，51個(gè)氨基酸組成、兩條多肽鏈，由兩個(gè)二硫鍵連接藥用一般多由豬、牛胰腺中提取得到，現(xiàn)可用DNA重組技術(shù)合成2023/2/148一、藥理作用（一）代謝作用1、糖代謝：insulin為體內(nèi)唯一降血糖激素，降低血糖2023/2/149血糖的來(lái)源和去路正常血糖值：3.89～6.11mmol/L來(lái)源去路2023/2/1410insulin降低血糖主要是通過(guò)：糖來(lái)源減少抑制糖原的分解、抑制糖的異生糖去路增加增加細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及外周組織對(duì)葡萄糖的攝取誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和無(wú)氧酵解促進(jìn)糖原的合成和貯存2023/2/14112、脂代謝減少游離脂肪酸和酮體生成抑制脂肪酶，使脂肪分解減慢，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞增加脂肪合成酶活性，促進(jìn)脂肪合成及貯存2023/2/14123、蛋白質(zhì)代謝增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解4、對(duì)K＋的影響促進(jìn)K＋內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K＋濃度促進(jìn)Na＋－K＋－ATP酶活性，使胞內(nèi)K＋濃度↑，血K＋↓2023/2/1413（二）．促生長(zhǎng)作用1、insulin結(jié)構(gòu)與insulin樣生長(zhǎng)因子（IGF）相似，可與IGF－1受體結(jié)合，發(fā)揮促生長(zhǎng)作用2、與insulin促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等合成有關(guān)2023/2/1414二、作用機(jī)制insulin本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，靠靶細(xì)胞上的insulin受體來(lái)介導(dǎo)insulin受體為酪氨酸蛋白激酶，有、兩個(gè)亞單位，亞單位可與insulin結(jié)合，使亞單位活化，產(chǎn)生效應(yīng)2023/2/1415亞單位：胞膜外，可結(jié)合insulin亞單位：?jiǎn)未慰缒そY(jié)構(gòu)，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少4種底物磷酸化，這些底物稱為胰島素受體底物（IRS）2023/2/14162023/2/1417insulin+insulinreceptor激活亞單位TPK活性→胰島素受體底物磷酸化、活化→相關(guān)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過(guò)G蛋白激活→PLC→IP3↑使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞內(nèi)分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)2023/2/1418三、體內(nèi)過(guò)程口服易被消化酶破壞，無(wú)效，只能注射給藥，需皮下／im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2為9～10分鐘，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活嚴(yán)重肝、腎功能不良者影響其滅活2023/2/1419四、藥用胰島素分類短效：regulorinsulin中效：低精蛋白鋅insulin，長(zhǎng)效：精蛋白鋅insulin，單組胰島素：抗原性弱，化學(xué)成分較純胰島素泵：埋在皮下，緩釋2023/2/1420五、臨床應(yīng)用糖尿病Ⅰ型DM經(jīng)飲食、口服降糖藥未獲良好控制的Ⅱ型DMDM伴有高熱、重癥感染（創(chuàng)傷、分娩、懷孕、甲亢或其它消耗性疾?。?、手術(shù)DM伴有嚴(yán)重并發(fā)癥：酮癥，高滲性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖時(shí)全胰腺切除繼發(fā)DM2023/2/1421細(xì)胞內(nèi)缺鉀時(shí)補(bǔ)鉀用極化液：Glu＋insulin＋KCl（GIK）防治心肌梗死時(shí)的心律失常2023/2/1422五、臨床應(yīng)用六、不良反應(yīng)（一）低血糖表現(xiàn)：饑餓感、心悸、面色蒼白、出汗、焦慮、震顫，嚴(yán)重者休克、死亡有些老人可出現(xiàn)無(wú)警覺(jué)性低血糖昏迷2023/2/1423防治①教會(huì)患者熟知其前兆及輕微癥狀，及時(shí)采取措施（攝食）②一旦發(fā)生：輕度：口服糖水重度：50%Glu，iv，20～40ml中效、長(zhǎng)效胰島素內(nèi)加鋅，低血糖表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、神經(jīng)情緒異常、運(yùn)動(dòng)障礙2023/2/1424（二）過(guò)敏反應(yīng)一般輕微而短暫，如皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，換豬胰島素／高純度胰島素即可一旦發(fā)生，可用H1受體阻斷藥／GC治療（三）注射局部反應(yīng)注射部位皮下脂肪萎縮／增生，可換用高純度胰島素2023/2/1425（四）胰島素耐受性（抵抗性）長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)胰島素的敏感性↓，每天用時(shí)超過(guò)200U慢性耐受急性耐受2023/2/1426產(chǎn)生機(jī)制：（1）受體前機(jī)制：體內(nèi)產(chǎn)生抗體，阻止胰島素向受體轉(zhuǎn)運(yùn)（2）受體水平：受體親和力降低，數(shù)目減少（3）受體后機(jī)制：后續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)障礙，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常2023/2/1427處理：改用不同動(dòng)物的胰島素制劑加用口服降血糖藥改用高純度胰島素2023/2/1428第二節(jié)口服降血糖藥2023/2/1429分類磺酰脲類雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏藥餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑2023/2/1430一、磺酰脲類

Sulfonylureas品種最多、應(yīng)用最廣與磺胺類藥結(jié)構(gòu)相似，為最早的一類藥可分為三代一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860

，甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide）2023/2/1431二代：降糖作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少格列苯脲（glibenclamide，優(yōu)降糖）→常用格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)己脲，美吡達(dá)）格列美脲（亞莫利、迪北、萬(wàn)蘇平）格列喹酮（糖適平）2023/2/1432三代：格列齊特（gliclazide，達(dá)美康）格列波脲抗血栓作用強(qiáng)，可抑制血小板聚集、粘附，啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，可對(duì)抗DM的微血病變2023/2/1433（一）藥理作用1．降血糖對(duì)正常人有輕、中度DM有效對(duì)重度或完全切除胰腺的DM無(wú)效2023/2/1434機(jī)制①促進(jìn)insulin釋放藥物和B細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，阻斷細(xì)胞膜上ATP敏感的K＋通道，阻止K＋外流，引起細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而使電壓依賴性鈣通道開放，使Ca2＋內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2＋↑，促進(jìn)insulin分泌。2023/2/1435②增強(qiáng)insulin的作用增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)insulin的敏感性增加insulin受體的數(shù)目、親和力抑制insulin代謝減少insulin和血漿蛋白結(jié)合，使游離insulin↑③抑制胰高血糖素的分泌可能是由于insulin和生長(zhǎng)抑素釋放增加，進(jìn)而抑制胰高血糖素分泌2023/2/14362．影響凝血功能（抗血栓）格列齊特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纖溶系統(tǒng)，刺激纖溶酶原合成，恢復(fù)纖溶酶活性減輕DM微血管并發(fā)癥3．抗利尿作用→治療尿崩癥氯磺丙脲促進(jìn)ADH分泌，增強(qiáng)其作用2023/2/1437（二）體內(nèi)過(guò)程口服吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率很高在肝內(nèi)代謝，腎臟排出氯磺丙脲→吸收慢，易蓄積→易引起持久低血糖（許多國(guó)家已不用）2023/2/1438（三）臨床應(yīng)用1．糖尿?。?）輕、中度的，胰島功能尚未完全喪失，飲食控制無(wú)效的Ⅱ型DM（2）每日用量在40IU以下的病人／單用飲食控制無(wú)效（3）有insulin抵抗的患者，可加用2023/2/1439注：本類藥之間無(wú)交叉耐受，用甲苯磺丁脲無(wú)效，用其他有效可在用藥6～12個(gè)月突然失效，可加用其他口服降糖藥，但最終一般需用insulin治療2．尿崩癥：氯磺丙脲2023/2/1440（四）不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)常見(jiàn)惡心、嘔吐、胃痛偶見(jiàn)肝損傷和膽汁淤積2．其他過(guò)敏反應(yīng)CNS反應(yīng)：眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板↓，溶血性貧血2023/2/14413．低血糖不多見(jiàn)，氯磺丙脲、格列本脲可引起持久性低血糖處理不當(dāng)可引起不可逆損傷或死亡老年患者和肝腎功能不良者更易發(fā)生由于低血糖往往持續(xù)較久，必須反復(fù)注射葡萄糖解救2023/2/1442二、雙胍類Biguanides常用藥物二甲雙胍（metformin，甲福明／降糖片，格華止）苯乙福明（phenformin，苯乙雙胍／降糖靈）不良反應(yīng)多，歐美已淘汰2023/2/1443藥理作用1．降血糖明顯降低DM病人血糖，對(duì)正常人無(wú)影響，作用機(jī)制與insulin無(wú)關(guān)2．降血脂作用LDL↓，VLDL↓，TG↓，Ch↓，延緩DM的血管并發(fā)癥2023/2/1444——抗高血糖藥減少血糖的來(lái)源減少Glu的吸收減少糖的異生抑制胰高血糖素的釋放促進(jìn)糖的去路促進(jìn)組織對(duì)Glu的攝取、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存增加Glu的無(wú)氧酵解（骨骼肌肉）2023/2/1445臨床應(yīng)用輕中度Ⅱ型糖尿病對(duì)insulin有耐受的肥胖病人（不促進(jìn)insulin的釋放）常與insulin、磺酰脲類合用2023/2/1446不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、口中有金屬味，食欲下降2．低血糖3．巨幼貧抑制VitB12吸收2023/2/14474．嚴(yán)重不良反應(yīng)為乳酸性酸中毒苯乙福明易發(fā)生為增加糖的無(wú)氧酵解產(chǎn)生避免：嚴(yán)格掌握劑量＜75mg/d嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：肝、腎功能不良，慢性心功能不全，尿酮體陽(yáng)性禁用2023/2/1448三、胰島素增敏藥insulinactionenhancer常用藥物噻唑烷二酮類：曲格列酮（roglitazone），肝毒羅格列酮（rosiglitazone，文迪雅）吡格列酮（pioglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）2023/2/1449藥理作用1．降血糖增加脂肪細(xì)胞數(shù)量,并提高和改善其對(duì)insulin的敏感性促進(jìn)肌肉、脂肪對(duì)Glu的攝取增強(qiáng)insulin的信號(hào)傳遞TNF-↓，抑制TNF-參與的insulin抵抗改善B細(xì)胞功能，抑制B細(xì)胞的衰退2023/2/1450作用機(jī)制：激活體內(nèi)PPARr（過(guò)氧化物酶增殖活化受體r）PPARr在調(diào)節(jié)insulin反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用2023/2/14512．改善脂肪代謝紊亂降低TG、TC、LDL水平，游離脂肪酸↓，HDL↑增強(qiáng)LDL對(duì)氧化修飾的抵抗力3．抗血栓作用抑制血小板聚集，抗動(dòng)脈粥樣硬化2023/2/1452臨床應(yīng)用用于其它降糖藥療效不佳的Ⅱ型DM，尤其是有insulin抵抗者可單用或與insulin／磺酰脲類聯(lián)用2023/2/1453不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低主要是嗜睡、頭痛、胃腸道反應(yīng)等2023/2/1454四、－葡萄糖苷酶抑制劑alpha-glucosidaseinhibitors常用藥物阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等口服后很少吸收，50%在腸道排出，35%在腸道代謝2023/2/1455作用及機(jī)制抑制腸內(nèi)的－葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解為Glu，阻止多糖變?yōu)閱翁牵泳徫?，→餐后血糖↓其中?duì)淀粉酶的抑制最強(qiáng)，其次為蔗糖酶和麥芽糖酶對(duì)乳糖酶無(wú)影響，血糖波動(dòng)小2023/2/1456臨床應(yīng)用降糖作用弱，用于輕、中度Ⅱ型DM，尤其是老年患者可與insulin／磺酰脲類合用，減少它們的用量，餐后血糖↓↓，血糖波動(dòng)小2023/2/1457不良反應(yīng)幾無(wú)全身不良反應(yīng)（不吸收），僅有胃腸反應(yīng)單用不引起低血糖，聯(lián)用可導(dǎo)致低血糖，一旦發(fā)生，口服糖塊無(wú)效，需補(bǔ)充Glu2023/2/1458五、其他類：餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥瑞格列奈：苯甲酸類衍生物，降低餐后血糖，非磺酰脲類，也通過(guò)刺激insulin分泌起作用，模仿insulin生理周期，降糖作用強(qiáng)，為格列本脲的3～5倍，用于Ⅱ型DM對(duì)糖尿病腎病療效好2023/2/1459聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥是