抗糖尿病藥楊

胰島素及口服降糖藥InsulinandOralhypoglycemicdrugs概述糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是遺傳和環(huán)境因素引起胰島素絕對／相對不足，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，而以慢性高血糖為主要臨床表現(xiàn)的一種代謝紊亂綜合征。2023/2/142典型癥狀吃多、喝多、尿多、體重減少發(fā)病率是一種富貴病發(fā)達國家為5%～10%，我國為3%發(fā)病原因遺傳因素、精神因素、肥胖、長期攝食過多2023/2/143糖尿病分型Ⅰ型DM：胰島素依賴型DM（IDDM）Ⅱ型DM：非胰島素依賴型DM（NIDDM）其他DM：繼發(fā)性DM及病因未明的DM2023/2/144DM并發(fā)癥急性：酮癥酸中毒（Ⅰ型）非酮癥高滲性糖尿病昏迷慢性：可遍及全身各重要器官血管病變、神經(jīng)病變、眼部病變等2023/2/1452023/2/146insulin

第一節(jié)胰島素2023/2/147來源和性質(zhì)由胰島B細胞分泌的56kD的酸性蛋白質(zhì)，51個氨基酸組成、兩條多肽鏈，由兩個二硫鍵連接藥用一般多由豬、牛胰腺中提取得到，現(xiàn)可用DNA重組技術(shù)合成2023/2/148一、藥理作用（一）代謝作用1、糖代謝：insulin為體內(nèi)唯一降血糖激素，降低血糖2023/2/149血糖的來源和去路正常血糖值：3.89～6.11mmol/L來源去路2023/2/1410insulin降低血糖主要是通過：糖來源減少抑制糖原的分解、抑制糖的異生糖去路增加增加細胞膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)運及外周組織對葡萄糖的攝取誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和無氧酵解促進糖原的合成和貯存2023/2/14112、脂代謝減少游離脂肪酸和酮體生成抑制脂肪酶，使脂肪分解減慢，促進脂肪酸進入細胞增加脂肪合成酶活性，促進脂肪合成及貯存2023/2/14123、蛋白質(zhì)代謝增加氨基酸的轉(zhuǎn)運，促進蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解4、對K＋的影響促進K＋內(nèi)流，增高細胞內(nèi)K＋濃度促進Na＋－K＋－ATP酶活性，使胞內(nèi)K＋濃度↑，血K＋↓2023/2/1413（二）．促生長作用1、insulin結(jié)構(gòu)與insulin樣生長因子（IGF）相似，可與IGF－1受體結(jié)合，發(fā)揮促生長作用2、與insulin促進蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等合成有關(guān)2023/2/1414二、作用機制insulin本身不進入細胞內(nèi)，靠靶細胞上的insulin受體來介導(dǎo)insulin受體為酪氨酸蛋白激酶，有、兩個亞單位，亞單位可與insulin結(jié)合，使亞單位活化，產(chǎn)生效應(yīng)2023/2/1415亞單位：胞膜外，可結(jié)合insulin亞單位：單次跨膜結(jié)構(gòu)，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少4種底物磷酸化，這些底物稱為胰島素受體底物（IRS）2023/2/14162023/2/1417insulin+insulinreceptor激活亞單位TPK活性→胰島素受體底物磷酸化、活化→相關(guān)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)通過G蛋白激活→PLC→IP3↑使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白從細胞內(nèi)分布到細胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運2023/2/1418三、體內(nèi)過程口服易被消化酶破壞，無效，只能注射給藥，需皮下／im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2為9～10分鐘，作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活嚴(yán)重肝、腎功能不良者影響其滅活2023/2/1419四、藥用胰島素分類短效：regulorinsulin中效：低精蛋白鋅insulin，長效：精蛋白鋅insulin，單組胰島素：抗原性弱，化學(xué)成分較純胰島素泵：埋在皮下，緩釋2023/2/1420五、臨床應(yīng)用糖尿?、裥虳M經(jīng)飲食、口服降糖藥未獲良好控制的Ⅱ型DMDM伴有高熱、重癥感染（創(chuàng)傷、分娩、懷孕、甲亢或其它消耗性疾?。?、手術(shù)DM伴有嚴(yán)重并發(fā)癥：酮癥，高滲性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖時全胰腺切除繼發(fā)DM2023/2/1421細胞內(nèi)缺鉀時補鉀用極化液：Glu＋insulin＋KCl（GIK）防治心肌梗死時的心律失常2023/2/1422五、臨床應(yīng)用六、不良反應(yīng)（一）低血糖表現(xiàn)：饑餓感、心悸、面色蒼白、出汗、焦慮、震顫，嚴(yán)重者休克、死亡有些老人可出現(xiàn)無警覺性低血糖昏迷2023/2/1423防治①教會患者熟知其前兆及輕微癥狀，及時采取措施（攝食）②一旦發(fā)生：輕度：口服糖水重度：50%Glu，iv，20～40ml中效、長效胰島素內(nèi)加鋅，低血糖表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、神經(jīng)情緒異常、運動障礙2023/2/1424（二）過敏反應(yīng)一般輕微而短暫，如皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，換豬胰島素／高純度胰島素即可一旦發(fā)生，可用H1受體阻斷藥／GC治療（三）注射局部反應(yīng)注射部位皮下脂肪萎縮／增生，可換用高純度胰島素2023/2/1425（四）胰島素耐受性（抵抗性）長期應(yīng)用對胰島素的敏感性↓，每天用時超過200U慢性耐受急性耐受2023/2/1426產(chǎn)生機制：（1）受體前機制：體內(nèi)產(chǎn)生抗體，阻止胰島素向受體轉(zhuǎn)運（2）受體水平：受體親和力降低，數(shù)目減少（3）受體后機制：后續(xù)信號傳導(dǎo)障礙，葡萄糖轉(zhuǎn)運發(fā)生異常2023/2/1427處理：改用不同動物的胰島素制劑加用口服降血糖藥改用高純度胰島素2023/2/1428第二節(jié)口服降血糖藥2023/2/1429分類磺酰脲類雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏藥餐時血糖調(diào)節(jié)劑2023/2/1430一、磺酰脲類

Sulfonylureas品種最多、應(yīng)用最廣與磺胺類藥結(jié)構(gòu)相似，為最早的一類藥可分為三代一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860

，甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide）2023/2/1431二代：降糖作用強，不良反應(yīng)少格列苯脲（glibenclamide，優(yōu)降糖）→常用格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)己脲，美吡達）格列美脲（亞莫利、迪北、萬蘇平）格列喹酮（糖適平）2023/2/1432三代：格列齊特（gliclazide，達美康）格列波脲抗血栓作用強，可抑制血小板聚集、粘附，啟動纖溶系統(tǒng)，可對抗DM的微血病變2023/2/1433（一）藥理作用1．降血糖對正常人有輕、中度DM有效對重度或完全切除胰腺的DM無效2023/2/1434機制①促進insulin釋放藥物和B細胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，阻斷細胞膜上ATP敏感的K＋通道，阻止K＋外流，引起細胞膜去極化，進而使電壓依賴性鈣通道開放，使Ca2＋內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2＋↑，促進insulin分泌。2023/2/1435②增強insulin的作用增強靶細胞對insulin的敏感性增加insulin受體的數(shù)目、親和力抑制insulin代謝減少insulin和血漿蛋白結(jié)合，使游離insulin↑③抑制胰高血糖素的分泌可能是由于insulin和生長抑素釋放增加，進而抑制胰高血糖素分泌2023/2/14362．影響凝血功能（抗血栓）格列齊特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纖溶系統(tǒng)，刺激纖溶酶原合成，恢復(fù)纖溶酶活性減輕DM微血管并發(fā)癥3．抗利尿作用→治療尿崩癥氯磺丙脲促進ADH分泌，增強其作用2023/2/1437（二）體內(nèi)過程口服吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率很高在肝內(nèi)代謝，腎臟排出氯磺丙脲→吸收慢，易蓄積→易引起持久低血糖（許多國家已不用）2023/2/1438（三）臨床應(yīng)用1．糖尿?。?）輕、中度的，胰島功能尚未完全喪失，飲食控制無效的Ⅱ型DM（2）每日用量在40IU以下的病人／單用飲食控制無效（3）有insulin抵抗的患者，可加用2023/2/1439注：本類藥之間無交叉耐受，用甲苯磺丁脲無效，用其他有效可在用藥6～12個月突然失效，可加用其他口服降糖藥，但最終一般需用insulin治療2．尿崩癥：氯磺丙脲2023/2/1440（四）不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)常見惡心、嘔吐、胃痛偶見肝損傷和膽汁淤積2．其他過敏反應(yīng)CNS反應(yīng)：眩暈、嗜睡、共濟失調(diào)骨髓抑制：白細胞、血小板↓，溶血性貧血2023/2/14413．低血糖不多見，氯磺丙脲、格列本脲可引起持久性低血糖處理不當(dāng)可引起不可逆損傷或死亡老年患者和肝腎功能不良者更易發(fā)生由于低血糖往往持續(xù)較久，必須反復(fù)注射葡萄糖解救2023/2/1442二、雙胍類Biguanides常用藥物二甲雙胍（metformin，甲福明／降糖片，格華止）苯乙福明（phenformin，苯乙雙胍／降糖靈）不良反應(yīng)多，歐美已淘汰2023/2/1443藥理作用1．降血糖明顯降低DM病人血糖，對正常人無影響，作用機制與insulin無關(guān)2．降血脂作用LDL↓，VLDL↓，TG↓，Ch↓，延緩DM的血管并發(fā)癥2023/2/1444——抗高血糖藥減少血糖的來源減少Glu的吸收減少糖的異生抑制胰高血糖素的釋放促進糖的去路促進組織對Glu的攝取、吸收、轉(zhuǎn)運、貯存增加Glu的無氧酵解（骨骼肌肉）2023/2/1445臨床應(yīng)用輕中度Ⅱ型糖尿病對insulin有耐受的肥胖病人（不促進insulin的釋放）常與insulin、磺酰脲類合用2023/2/1446不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、口中有金屬味，食欲下降2．低血糖3．巨幼貧抑制VitB12吸收2023/2/14474．嚴(yán)重不良反應(yīng)為乳酸性酸中毒苯乙福明易發(fā)生為增加糖的無氧酵解產(chǎn)生避免：嚴(yán)格掌握劑量＜75mg/d嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：肝、腎功能不良，慢性心功能不全，尿酮體陽性禁用2023/2/1448三、胰島素增敏藥insulinactionenhancer常用藥物噻唑烷二酮類：曲格列酮（roglitazone），肝毒羅格列酮（rosiglitazone，文迪雅）吡格列酮（pioglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）2023/2/1449藥理作用1．降血糖增加脂肪細胞數(shù)量,并提高和改善其對insulin的敏感性促進肌肉、脂肪對Glu的攝取增強insulin的信號傳遞TNF-↓，抑制TNF-參與的insulin抵抗改善B細胞功能，抑制B細胞的衰退2023/2/1450作用機制：激活體內(nèi)PPARr（過氧化物酶增殖活化受體r）PPARr在調(diào)節(jié)insulin反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用2023/2/14512．改善脂肪代謝紊亂降低TG、TC、LDL水平，游離脂肪酸↓，HDL↑增強LDL對氧化修飾的抵抗力3．抗血栓作用抑制血小板聚集，抗動脈粥樣硬化2023/2/1452臨床應(yīng)用用于其它降糖藥療效不佳的Ⅱ型DM，尤其是有insulin抵抗者可單用或與insulin／磺酰脲類聯(lián)用2023/2/1453不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低主要是嗜睡、頭痛、胃腸道反應(yīng)等2023/2/1454四、－葡萄糖苷酶抑制劑alpha-glucosidaseinhibitors常用藥物阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等口服后很少吸收，50%在腸道排出，35%在腸道代謝2023/2/1455作用及機制抑制腸內(nèi)的－葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解為Glu，阻止多糖變?yōu)閱翁?，延緩吸收，→餐后血糖↓其中對淀粉酶的抑制最強，其次為蔗糖酶和麥芽糖酶對乳糖酶無影響，血糖波動小2023/2/1456臨床應(yīng)用降糖作用弱，用于輕、中度Ⅱ型DM，尤其是老年患者可與insulin／磺酰脲類合用，減少它們的用量，餐后血糖↓↓，血糖波動小2023/2/1457不良反應(yīng)幾無全身不良反應(yīng)（不吸收），僅有胃腸反應(yīng)單用不引起低血糖，聯(lián)用可導(dǎo)致低血糖，一旦發(fā)生，口服糖塊無效，需補充Glu2023/2/1458五、其他類：餐時血糖調(diào)節(jié)藥瑞格列奈：苯甲酸類衍生物，降低餐后血糖，非磺酰脲類，也通過刺激insulin分泌起作用，模仿insulin生理周期，降糖作用強，為格列本脲的3～5倍，用于Ⅱ型DM對糖尿病腎病療效好2023/2/1459聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥是