婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用演示文稿

婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用演示文稿IPMCHTANGZHENHUA第一頁(yè)，共三十八頁(yè)。IPMCHTANGZHENHUA婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用第二頁(yè)，共三十八頁(yè)。婦科腫瘤標(biāo)志物的分類(lèi)一、按腫瘤標(biāo)志物的來(lái)源與檢測(cè)：有胎兒胎盤(pán)蛋白、糖蛋白相關(guān)抗原、激素、激素受體、酶及同工酶、癌基因及其產(chǎn)物等。二、按不同婦科腫瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物：如滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜癌及子宮頸癌等。第三頁(yè)，共三十八頁(yè)。胚胎、胎盤(pán)性腫瘤標(biāo)志物

當(dāng)組織發(fā)生癌變后，胚胎或胎盤(pán)時(shí)產(chǎn)生的物質(zhì)又可重新表達(dá)，故可作為腫瘤標(biāo)志物。常用的有甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、絨毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及堿性胎蛋白(basicfetoprotein,BFP)。AFP是卵巢內(nèi)胚竇瘤及含有內(nèi)胚竇瘤成分的生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的診斷、治療及隨訪中具有重要意義。hCG還是原發(fā)卵巢絨癌以及卵巢混合性生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物。

第四頁(yè)，共三十八頁(yè)。糖鏈抗原腫瘤標(biāo)志物

糖鏈有糖脂及糖蛋白兩大類(lèi)，婦科常用的糖鏈抗原為糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61、CA15-3、OCA(ovariancancerantigen)、OCAA(ovariancystadenocarcinomaassociatedantigen)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCCA)、NB/70K及人乳脂球蛋白抗原(humanmilkfatglobin,HMFG2)。第五頁(yè)，共三十八頁(yè)。酶及同功酶腫瘤標(biāo)志物

婦科常用酶標(biāo)志物有堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、酸性磷酸酶(acidphosphatase,ACP)、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathiones-transferase,GST)、核糖核酸酶(ribonuclease,Rnase)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuron-specificenolase,NSE)等。第六頁(yè)，共三十八頁(yè)。激素及激素受體腫瘤標(biāo)志物腫瘤分泌的激素有原位激素及異位激素。

分泌原位激素的婦科腫瘤主要有卵巢特異性間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，包括分泌雌激素的卵泡膜細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤。異位激素主要有宮頸小細(xì)胞癌分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，子宮肌瘤分泌的促紅細(xì)胞生成素。

第七頁(yè)，共三十八頁(yè)。激素受體：

常用的激素受體有雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)，雌激素受體及孕激素受體可作為分化好、對(duì)激素治療敏感的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指標(biāo)。第八頁(yè)，共三十八頁(yè)。腫瘤相關(guān)物質(zhì)標(biāo)志物

脂類(lèi)唾液酸：可用作卵巢腺癌的標(biāo)志物，與CA125聯(lián)合應(yīng)用效果較好。

組織多肽抗原：是廣譜性的腫瘤增殖標(biāo)志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道腫瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。

免疫抑制酸性蛋白：為卵巢癌及宮頸癌的標(biāo)志物。第九頁(yè)，共三十八頁(yè)。病毒標(biāo)志物

人乳頭瘤病毒（HPV）：HPV與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，其中以HPV16、18、31、33、35與CIN及宮頸癌的關(guān)系最為密切。

皰疹病毒（HSV）其它病毒第十頁(yè)，共三十八頁(yè)。生長(zhǎng)因子

表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor,TGF)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblasticgrowthfactor,FGF)

胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)?；驑?biāo)志物

腫瘤的基因標(biāo)志物包括癌基因、抑癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物。

癌基因只有經(jīng)過(guò)激活以后才變成致癌基因，癌基因的激活方式主要有基因突變、基因擴(kuò)增和重排。

抑癌基因通過(guò)基因缺失、突變而失去正常的抑癌功能。第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物的功能與作用

普查診斷處理及預(yù)后監(jiān)測(cè)第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。普查

用于普查的標(biāo)志物應(yīng)有癌瘤特異性和高度敏感性及有效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，并且方法與費(fèi)用易于被接受和實(shí)施。因此一個(gè)理想的標(biāo)志物不僅要表明腫瘤的存在，也能提示其所在部位。然而一般的TM不適宜對(duì)無(wú)癥狀的人群進(jìn)行普查。但某些TM可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者和肝硬化患者中檢測(cè)甲胎蛋白（AFP）。

第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。用TM進(jìn)行普查應(yīng)考慮下列原則

（1）應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率;（2）該腫瘤標(biāo)志物應(yīng)能檢測(cè)早期腫瘤;（3）該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效;（4）測(cè)定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好;（5）普查所需費(fèi)用能被接受。第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。診斷

一個(gè)適用的腫瘤標(biāo)志物，可以用于解釋癥狀，判斷腫瘤的存在，或除外癌瘤及鑒別診斷。

由于TM無(wú)足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果，同時(shí)還有假陽(yáng)性的可能，因此，通常不能單憑TM進(jìn)行確診。但AFP、β-人絨毛膜促性腺激素（HCG）等有助于確診。

第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。處理及預(yù)后

腫瘤標(biāo)志物作為治療干預(yù)的重要指標(biāo)，手術(shù)或放療、化療后是否繼續(xù)治療，以及亞臨床疾病時(shí)的治療選擇。也是預(yù)測(cè)治療效果的重要指標(biāo)。如卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后4周血清CA125水平下降不滿意(不及術(shù)前50%)，或術(shù)后2月未降至正常，均提示預(yù)后不良。第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。療效監(jiān)測(cè)

TM最重要的價(jià)值，是能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要。

用HCG監(jiān)測(cè)絨毛膜癌的療效、檢測(cè)抗藥性和推斷“零腫瘤細(xì)胞”(檢測(cè)極限以下)，以決定何時(shí)停止治療。第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。TM評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)

Beastall等提出的方案：無(wú)效：TM濃度與治療前相比下降＜50%；改善：TM濃度與治療前相比下降＞50%；有效：TM濃度與治療前相比下降＞90%；顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內(nèi)。第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。推薦腫瘤病人監(jiān)測(cè)參考時(shí)間表第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)。如何判斷一個(gè)理想的腫瘤標(biāo)志物

⑴靈敏度100%；⑵特異性100%；⑶器官特異性；⑷與腫瘤的大小或分期有關(guān)；⑸與預(yù)后有關(guān)；⑹監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā);

⑺可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值

。

然而目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價(jià)值，關(guān)鍵是要正確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的臨床意義。第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。理想的腫瘤標(biāo)志物關(guān)鍵性標(biāo)準(zhǔn)只從腫瘤組織內(nèi)釋放能及早檢測(cè)具有器官特異性能特異性給出腫瘤類(lèi)型(大小/分期)靈敏度陽(yáng)性/陰性預(yù)見(jiàn)值特異性精密度理想的腫瘤標(biāo)志物:PSA(ProstateSpecificAntigen)第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。CA125診斷卵巢癌的評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)參數(shù)>35U/L>65U/L>194U/L敏感性100%93%80%特異性60%80%95%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值33%48%75%第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。常用婦科腫瘤標(biāo)志物

TM腫瘤組織來(lái)源β-hCG滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，某些生殖細(xì)胞腫瘤AFP生殖細(xì)胞腫瘤，肝癌estrogen顆粒細(xì)胞、泡膜細(xì)胞瘤testosteroneSertoli-Leyding細(xì)胞瘤CA125、CA15-3卵巢及其他腺癌，卵巢癌?乳癌?子宮內(nèi)膜癌CEA腸癌乳癌卵巢粘液性癌LASA卵巢癌子宮頸及子宮內(nèi)膜癌SCCA子宮頸癌外陰癌OSA卵巢癌第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。預(yù)示無(wú)殘瘤腫瘤1.監(jiān)測(cè)卵巢癌病人的治療。2.結(jié)合其他臨床方法，檢測(cè)病人CA125的值，用于監(jiān)測(cè)卵巢癌病人的治療。臨床應(yīng)用:CA125

CUT-OFFvalue:35U/mL預(yù)示有殘留腫瘤CA125assayvalues用于卵巢癌婦女患者進(jìn)行一線治療的依據(jù)預(yù)示無(wú)殘瘤腫瘤第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。CA125是現(xiàn)今研究與應(yīng)用最多的婦科腫瘤標(biāo)志物，是卵巢非粘液性上皮癌的重要標(biāo)志，敏感性為80%～96.7%，特異性為75%～89%。但尚難用于篩查和早期診斷，Ⅰ期卵巢癌僅有一半病人不正常。在婦科腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌的敏感性差別較大，從11%到90%，差別與期別、分級(jí)的關(guān)系尚不明確。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者平均CA125水平在80kU/L左右。約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的非腫瘤者(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA

125升高。

第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。預(yù)示有殘留分化的腫瘤CA15-3assayvalues所測(cè)值用于乳腺癌婦女患者一線治療的情況和監(jiān)測(cè).預(yù)示情況轉(zhuǎn)好或無(wú)殘留腫瘤

協(xié)助管理II期和III期乳腺癌病人結(jié)合其他臨床方法，檢測(cè)病人CA153的值，用于監(jiān)測(cè)乳腺癌病人的治療臨床應(yīng)用:CA15-3CUT-OFFvalue:31.33U/mL第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。

乳腺癌患者30%~50%CA15-3增高，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者增高可達(dá)80%，CA15-3>100U/ml可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移可能。有報(bào)道在120例乳腺癌術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)病例中CA15-3真陰性為98%，而進(jìn)展期乳腺癌CA15-3陽(yáng)性率為70%。第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。幫助選擇治療類(lèi)型:

每3個(gè)月患者血清SCC值可幫助決定選擇放射療法或手術(shù)治療預(yù)后價(jià)值:

在診斷IB和IIA期的腫瘤時(shí)，如果SCCAg的值高，那么復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就增高3倍，這和腫瘤的直徑、分級(jí)和淋巴轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān).

治療前高SCC值可作為高風(fēng)險(xiǎn)患者選擇輔助治療的依據(jù).監(jiān)測(cè)/復(fù)發(fā):

血清SCC的值可監(jiān)測(cè)治療的有效性。

2次連續(xù)的SCC升高預(yù)示76%的腫瘤惡化或復(fù)發(fā).

SCC是我們所能得到的較少的一種子宮頸癌抗原標(biāo)志物，37%～90%的子宮頸癌患者血清SCC升高，且和癌的分期呈正相關(guān)。亦可作為無(wú)癌、癌前病變(CIN)及浸潤(rùn)癌判斷之參考。

臨床應(yīng)用：SCC（鱗狀細(xì)胞癌抗原）有80%-90%宮頸癌為鱗狀細(xì)胞癌第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。

EGTMGuidelines

歐洲腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家組對(duì)宮頸癌的

指南和推薦

EGTM=EuropeanGrouponTumorMarkers歐州腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家組

對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌，

SCCisthemarkerofchoice!Basedoncurrentlyavailableevidence,theuseofCEA,TPA,CYFRA21.1,hCG,hCG?cfforcervicalcancerisnotrecommended.第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)。臨床應(yīng)用：HPV

與宮頸癌相關(guān)的高危HPV有13中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。

HPV52、58在中國(guó)婦女的檢出率比較高。高危型引起宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變。

HPV16型在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌（51%）占主要地位；18型在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌（56）和腺鱗細(xì)胞癌（39%）中占主要地位。第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物測(cè)定的影響因素

體內(nèi)因素：肝、腎功能異常和膽汁淤滯等均可造成TM濃度增高，如CEA、AFP。風(fēng)濕病時(shí)CA19-9濃度可增高。強(qiáng)烈的治療作用(手術(shù)、放療、化療)和連續(xù)的細(xì)胞死亡、腫瘤部位供血障礙等均可導(dǎo)致TM濃度變化。某些藥物會(huì)影響TM的濃度，如前列腺癌抗雄激素治療可抑制PSA產(chǎn)生。另外，已發(fā)現(xiàn)屢次進(jìn)行直腸檢查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不應(yīng)進(jìn)行直腸檢查。

第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。體外因素：

血清是測(cè)定腫瘤標(biāo)志物最常用的樣品，但由于血液的稀釋作用，檢測(cè)的陽(yáng)性率有一定的局限性，若能直接收集腫瘤組織或其附近組織分泌的體液進(jìn)行測(cè)定，可提高檢測(cè)靈敏度和特異性。例如，經(jīng)內(nèi)窺鏡采集胰液測(cè)定CA19-9、CA72-4含量，可明顯提高胰腺癌的檢出率。同樣，如用乳汁作為CA15-3和CEA的測(cè)定樣品，則乳腺癌的陽(yáng)性檢出率也比用血樣品大大提高。

第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。

其它因素：

汗液、唾液和其他體液中均含有鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)，因此，檢測(cè)SCC抗原時(shí)，如污染上述體液可造成假性升高結(jié)果。紅細(xì)胞、漿細(xì)胞和血小板中存在神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)，因此樣本在離心前放置一段時(shí)間(60～90min)，血液中NSE濃度可能增高。另外，血清保存于室溫中，PAP可因抗原不穩(wěn)定而在幾小時(shí)內(nèi)降解。有些TM如CA15-3對(duì)蛋白酶和神經(jīng)酰胺酶很敏感，因此，血清樣本應(yīng)避免微生物污染，以免影響測(cè)定結(jié)果。第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用及注意事項(xiàng)動(dòng)態(tài)記錄TM的濃度變化

TM測(cè)定的臨床價(jià)值在于動(dòng)態(tài)觀察，有時(shí)即使在參考值范圍內(nèi)的濃度變化，可能也是有價(jià)值的。某些腫瘤如術(shù)后CEA濃度快速增高(每6個(gè)月＞4μg/L)表示骨和肝轉(zhuǎn)移，而術(shù)后CEA濃度緩慢增加(每6個(gè)月2～4μg/L)表示腦、軟組織和皮膚轉(zhuǎn)移。因此，每個(gè)患者總有最佳的自身對(duì)照。但為了保證結(jié)果的可靠性，當(dāng)測(cè)得的TM濃度增加時(shí)，應(yīng)在短期內(nèi)(14～30d)進(jìn)行重復(fù)測(cè)定。

第三十五頁(yè)，共三十八頁(yè)