藥理學教學課件：19鎮(zhèn)痛藥

第十九章鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)概述疼痛既是機體的一種保護性機制，也是臨床許多疾病的常見癥狀。劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。根據(jù)發(fā)生部位分：軀體痛：快痛、慢痛，對機械性、化學性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛：對牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛：多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無效。與疼痛傳導有關的神經(jīng)遞質(zhì)：神經(jīng)肽類:P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、

NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽類：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、

β－內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽鎮(zhèn)痛藥：是一類作用于CNS，通過激動阿片受體，在不影響意識及其他感覺情況下消除或緩解疼痛的藥物。同時還可減輕因疼痛所致的恐懼、緊張、焦慮和不安的情緒反應。按作用機制、緩解疼痛的強度和臨床用途可分為兩大類。麻醉性鎮(zhèn)痛藥：激動CNS阿片受體、鎮(zhèn)痛作用強，用于劇痛的藥物，同時可緩解疼痛引起的不愉快情緒，但能成癮。非麻醉性鎮(zhèn)痛藥：作用部位不在CNS，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時具有解熱、抗炎作用—解熱、鎮(zhèn)痛抗炎藥。

第二節(jié)嗎啡及其相關阿片受體激動藥嗎啡（morphim）

【來源及構效關系】

來源：

嗎啡是阿片中的主要生物堿。阿片來源于罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。含20余種生物堿，嗎啡、可待因、罌粟堿等。嗎啡占總生物堿1/10，主要有效成分。構效關系：基本骨架：ABCD環(huán)構成的氫休菲核

A環(huán)3位酚羥基上的H被甲基取代，則鎮(zhèn)痛作用減弱，如可待因、海洛因；

17位側鏈上甲基被丙烯基取代，不僅鎮(zhèn)痛作用減弱，而且成為嗎啡的拮抗藥，如丙烯嗎啡和納洛酮。

【藥理作用】1.CNS系統(tǒng)⑴鎮(zhèn)痛對多種疼痛有效（對鈍痛>銳痛）。

◆激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側、腦室及導水管周圍灰質(zhì)阿片受體，產(chǎn)生強大鎮(zhèn)痛。（2）鎮(zhèn)靜致欣快可改善疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，并可伴有欣快感。（3）抑制呼吸

治療量使呼吸頻率↓，潮氣量↓；劑量增大，抑制作用增強。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止。

◆降低呼吸中樞對血液CO2敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞。（4）鎮(zhèn)咳

直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。

（5）縮瞳興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。（6）其他:

興奮延腦催吐化學感受區(qū)→惡心、嘔吐。抑制丘腦下部釋放促性腺釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子→促腎上腺皮質(zhì)激素、黃體生成素、卵泡激素↓。

2.平滑肌⑴興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩推進性蠕動→便秘。止瀉。⑵收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻→上腹部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛合用阿托品。

(3)大劑量收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。

(4)提高膀胱括約肌張力→排尿困難。

(5)降低子宮興奮性，對抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用→產(chǎn)程延長，產(chǎn)婦禁用。

3.心血管系統(tǒng)⑴擴張血管→體位性低血壓。與促組胺釋放有關。

(2)升高顱內(nèi)壓因抑制呼吸→CO2潴留→腦血管擴張。顱腦損傷，顱內(nèi)壓高者禁用。

4.其他抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導的免疫反應。

【作用機制】

痛覺向中樞傳導過程：痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應受體而完成痛覺沖動向中樞傳遞引起疼痛。腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上阿片受體，通過G－蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促K+↑、減少Ca2+↓，而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化→減弱痛覺信號傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。◆嗎啡類外源性阿片類藥物通過激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側、腦室及導水管周圍灰質(zhì)阿片受體，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用?！艏舆吘壪到y(tǒng)和藍斑的阿片受體，可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。感覺神經(jīng)末梢激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側、腦室及導水管周圍灰質(zhì)阿片受體

【體內(nèi)過程】

吸收：口服易吸收，但首過消除大，生物利用度低。皮下、肌內(nèi)注射吸收好。分布：腎、肺、肝脾和肌肉等部位?？赏高^胎盤，小量進入血腦屏障。代謝：主要肝臟在與葡萄糖醛酸結合。排泄：大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁(孕婦、哺乳期婦女禁用）。

【臨床應用】

1.鎮(zhèn)痛：強

僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的劇痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷、術后和晚期惡性腫瘤疼痛等；對心梗引起的劇痛，血壓正常者也可用；對膽絞痛和腎絞痛需加用解痙藥；對神經(jīng)壓迫性疼痛療效較差。｛｝

2.心源性哮喘

迅速緩解氣促和窒息感，減輕肺水腫。機制：

⑴

擴血管，減少回心血量，減輕心臟負擔。⑵鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。⑶抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。

3.止瀉

阿片酊、復方樟腦酊—單純性腹瀉

【不良反應】1.治療量：惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、膽道壓力增高甚至膽絞痛、直立性低血壓等。

2.耐受性及成癮性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。

3.

急性中毒:

昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、少尿，死于呼吸麻痹。

【禁忌證】

分娩止痛、哺乳期婦女止痛支氣管哮喘、肺心病患者顱內(nèi)壓增高患者肝腎功能嚴重減退者新生兒和嬰兒可待因（Codeine)

作用與嗎啡相似，但強度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／10左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳哌替啶（pethidine）度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)

【藥理作用】

作用與嗎似，鎮(zhèn)痛弱于嗎，效價強度為嗎啡的1／7－1／10）；也可提高平滑肌和括約肌張力，但因作用時間短，少引起便秘；無明顯鎮(zhèn)咳；對妊娠末期子宮不對抗催產(chǎn)素作用。不延長產(chǎn)程。

【臨床應用】

1.鎮(zhèn)痛：成癮性較嗎輕、產(chǎn)生慢，替代嗎啡用于創(chuàng)傷、術后、癌癥、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產(chǎn)前２～４ｈ不用）。

2.心源性哮喘

3.麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導麻醉

4.人工冬眠美沙酮（methadone）

鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當，持續(xù)時間較長，鎮(zhèn)靜、抑制呼吸較嗎弱；

耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?？诜郎惩笤僮⑸鋯岱炔荒芤鹪械男揽旄?，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，因而可減弱嗎啡等成癮性。適用于創(chuàng)傷、手術及晚期癌癥等所致劇痛。還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。第四節(jié)阿片受體部分激動藥和激動—拮抗藥共同特點：大多具有部分激動藥特點有些藥物對某些受體亞型是激動藥，而對另外一些亞型是拮抗藥。以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神病副作用。噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新)

激動κ受體和阻斷μ受體。強度為嗎啡的1／3。用于各種慢性疼痛。沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。大劑量加快心率，升高血壓，增加心臟作功量。

劑量增大能引起煩躁、幻覺、惡夢、血壓升高、心率增快、思維障礙和發(fā)音困難等。用于慢性疼痛，對劇痛不如嗎啡第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（Tramadol)μ受體弱激動藥，NA、5-HT再攝取抑制藥鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛，鎮(zhèn)咳為可待因的一半，呼吸抑制較弱，無明顯心血管、胃腸道作用適用于中、重度疼痛。羅通定（Rotundine)

有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用。鎮(zhèn)痛較哌替啶弱，比解熱鎮(zhèn)痛藥強。