注射劑質(zhì)量評(píng)價(jià)

注射劑質(zhì)量評(píng)價(jià)第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀中藥注射劑是中藥各品種中起效最快、療效明顯，符合中醫(yī)藥理論，具有自主創(chuàng)新特色的中藥現(xiàn)代制劑之一中藥注射劑具有長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，對(duì)存在的具體問(wèn)題應(yīng)進(jìn)行實(shí)事求是的全面分析中藥注射劑行業(yè)應(yīng)注重提高科技含量，實(shí)現(xiàn)保護(hù)先進(jìn)，促進(jìn)中藥行業(yè)健康發(fā)展第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥注射液現(xiàn)狀第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥注射液的優(yōu)勢(shì)第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。

藥品不良反應(yīng)是藥品本身的一種屬性。中藥注射劑發(fā)生藥品不良反應(yīng)是不可避免的，任何藥物都有不良反應(yīng)，這是中藥或西藥都存在的現(xiàn)象。第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥不良反應(yīng)不良反應(yīng)分類(lèi)：副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)效應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)“三致”（致癌、致畸、致突變）作用。根據(jù)北京市藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)：2007年，在上報(bào)的所有藥品不良反應(yīng)中，化學(xué)藥品占86.7%，中成藥占11.9%，生物制藥占1.4%。2008年，在藥品不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)中，化學(xué)藥品占86.1%，中成藥占13.2%，生物制藥占0.74%。從數(shù)據(jù)上看，中成藥發(fā)生不良反應(yīng)的比例遠(yuǎn)低于化學(xué)藥品；作為中成藥一部分的中藥注射劑的不良反應(yīng)的比例，更是低于化學(xué)藥品。第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥注射液不良反應(yīng)

據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)，在收到的藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中，中藥注射劑的不良反應(yīng)／事件病例報(bào)告占中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告的72.64%，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)／事件報(bào)告占中藥嚴(yán)重病例報(bào)告的76.57%。注射劑其他劑型嚴(yán)重不良反應(yīng)其他中藥不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥注射液不良反應(yīng)原因探析中藥注射液不良反應(yīng)原因藥物固有屬性特異性體質(zhì)臨床用藥不當(dāng)臨床醫(yī)生亂用臨床醫(yī)生濫用中—西藥聯(lián)用第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日臨床用藥不當(dāng)

中藥注射劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下研發(fā)的產(chǎn)品，在一定程度上保留了中藥的特性，臨床需要按照中醫(yī)辨治規(guī)律才能獲得較好效果。中藥注射劑使用情況調(diào)查表明，臨床80%以上的中成藥由不具備中醫(yī)系統(tǒng)理論知識(shí)的醫(yī)生開(kāi)出。不問(wèn)輕重虛實(shí)，不問(wèn)寒熱溫涼，“發(fā)燒用清開(kāi)靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用復(fù)方丹參注射劑”，此類(lèi)現(xiàn)象很常見(jiàn)。第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中—西藥聯(lián)用中藥自身有其嚴(yán)格的配伍禁忌，這對(duì)中藥注射液也有指導(dǎo)意義，如清開(kāi)靈注射液，目前已確認(rèn)不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用。

河南一名患者在使用了清開(kāi)靈注射液后死亡?？戳嘶颊叩挠盟幥闆r才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，患者自感感冒后在兩個(gè)半小時(shí)之內(nèi)，通過(guò)打點(diǎn)滴，醫(yī)生對(duì)其使用了包括清開(kāi)靈、頭孢、病毒靈、胰島素等十幾種藥物，是聯(lián)合用藥不當(dāng)導(dǎo)致死亡。較為諷刺的是，該患者為醫(yī)院的副院長(zhǎng)，處方還是自己開(kāi)的。第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中—西藥聯(lián)用

雙黃連注射液與復(fù)方葡萄糖注射液聯(lián)合用藥后，使雙黃連中的黃芩苷、連翹苷含量明顯降低雙黃連注射液與諾氟沙星、乳酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀產(chǎn)生雙黃連注射液與硫酸妥布霉素、硫酸慶大霉素混合后立即渾濁，產(chǎn)生白色沉淀。

2009年在青海出現(xiàn)的雙黃連注射液致死事件，患者只是得了感冒，醫(yī)院先是對(duì)其使用了頭孢、林可霉素等多種抗生素，最后使用雙黃連注射液，導(dǎo)致病人死亡。第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥注射液研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)研究不充分輔料研究欠缺成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不完善生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控滯后國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)不健全制備工藝的合理性有待考察第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日相應(yīng)對(duì)策原料基礎(chǔ)研究：1.固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等2.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法、炮制條件相對(duì)固定3.建立可控性強(qiáng)的原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)輔料研究：1.固定輔料種類(lèi)、用量2.固定生產(chǎn)企業(yè)3.制定合理的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)4.研究輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)毒副作用第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日相應(yīng)對(duì)策成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：1.建立中藥注射液指紋圖譜2.建立原料-中間體指紋圖譜3.進(jìn)行成分分析及其定量方法4.建立合理的檢測(cè)項(xiàng)目5.建立與安全性相關(guān)成份的含量測(cè)定方法第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日相應(yīng)對(duì)策制備工藝：1.考察工藝規(guī)程的合理性2.嚴(yán)格按照工藝規(guī)程及質(zhì)控要求生產(chǎn)3.工藝中所用輔料應(yīng)固定來(lái)源4.設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)控制過(guò)程污染情況5.規(guī)定除熱原的方法與條件6.明確除大分子雜質(zhì)的方法和條件7.嚴(yán)格執(zhí)行GMP8.完善滅菌工藝第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日相應(yīng)對(duì)策生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控：

目前中藥注射液生產(chǎn)過(guò)程缺乏監(jiān)控，對(duì)于出現(xiàn)問(wèn)題的成品批次只能采取溯源追查的方法，這既影響了生產(chǎn)的進(jìn)度，也加大了尋求原因的難度。過(guò)程分析技術(shù)（PAT）是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的可靠性，提高工作效率。

建議中藥注射液生產(chǎn)廠家采用PAT技術(shù)。第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日相應(yīng)對(duì)策健全國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：1.制定完備完善的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2.規(guī)范中藥品種質(zhì)量2.加強(qiáng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究3.規(guī)范原輔料市場(chǎng)管理4.加強(qiáng)臨床醫(yī)生培訓(xùn)5.注重相應(yīng)科普知識(shí)宣傳第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)施現(xiàn)代中藥質(zhì)控體系打造“放心”中藥品牌具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的現(xiàn)代中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化體系全程化控制全面性控制智能化控制藥材最優(yōu)化調(diào)配中間品過(guò)程監(jiān)控終產(chǎn)品全面檢測(cè)整體指紋圖譜重金屬農(nóng)藥殘留其它檢查指標(biāo)多指標(biāo)成分定量“質(zhì)量參數(shù)”控制自動(dòng)化實(shí)時(shí)控制網(wǎng)絡(luò)化遠(yuǎn)程控制近紅外在線檢測(cè)指導(dǎo)和監(jiān)控中藥生產(chǎn)全過(guò)程提高中藥質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日從離線指紋圖譜發(fā)展到

在線質(zhì)量分析和控制技術(shù)中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系藥材飲片提取物制劑（成品）指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量GAP數(shù)據(jù)庫(kù)GMP數(shù)據(jù)庫(kù)GLP數(shù)據(jù)庫(kù)GCP數(shù)據(jù)庫(kù)中間體在線質(zhì)量分析技術(shù)+第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日如何避免盲人摸象的錯(cuò)誤

像根繩子!像條蛇!像把扇子!像棵樹(shù)!將局部誤認(rèn)為整體第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日以指紋圖譜＋多指標(biāo)成分定量為核心的中藥質(zhì)控體系多指標(biāo)成分定量有效化合物群

中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的核心技術(shù)中藥復(fù)雜系統(tǒng)宏觀整體特征微觀具體特征中藥指紋圖譜+第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日羅國(guó)安等.中藥指紋圖譜:質(zhì)量評(píng)價(jià),質(zhì)量控制與藥物研發(fā).北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2009年10月,1010K字第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥指紋圖譜的發(fā)展(1)中藥色譜圖中藥化學(xué)指紋圖譜中藥功能指紋圖譜化學(xué)信息鑒別和提取化學(xué)信息和藥理藥效信息相結(jié)合儀器分析(HPLC)第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥指紋圖譜的發(fā)展(2)指紋圖譜+多指標(biāo)成分定量

半定性指紋圖譜

半定量指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品HPLC/DAD/MS/MSCE/DAD/MS/MS…….多指標(biāo)成分定量多波長(zhǎng)定量相對(duì)響應(yīng)因子……第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日HPLC，HPLC×HPLC，HPLC×UPLC對(duì)比方法分析時(shí)間峰容量(nc)n/t(nc/min)檢測(cè)峰數(shù)量數(shù)據(jù)處理方法HPLC-TOFMS601202401D-plotHPLC×HPLC-UV111011341543D-plotUPLC-PDA59018741D-plotHPLC×UPLC-TOFMS250110041163D-plot3984D-plotMrakerLynx第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日多維分析技術(shù)藥理藥效研究信息處理中藥功能指紋圖譜研究路線質(zhì)量評(píng)價(jià)新藥研發(fā)質(zhì)量控制圖譜獲取方法驗(yàn)證應(yīng)用中藥功能指紋圖譜特征提取第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)(VisionAandVisionB)由8家單位合作開(kāi)發(fā)，由國(guó)家藥典委員會(huì)頒布第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日相似度評(píng)價(jià)軟件的更新(vision2.0)國(guó)家藥典委員會(huì)頒布第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日2002年由清華大學(xué)與第二軍醫(yī)大學(xué)合作開(kāi)發(fā)中藥指紋圖譜工作站不僅可以用于相似度評(píng)價(jià)，而且可以用于中藥指紋圖譜分類(lèi)、識(shí)別、鑒定中藥指紋圖譜工作站第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日主成分融合I.環(huán)烯醚萜類(lèi)(240nm):peak

1,2,4,8;

II.有機(jī)酸類(lèi)

(330nm):peak

7;III.色素類(lèi)(440nm):peak

14,16,18,19.定量化學(xué)成分1、京尼平酸；2、異梔子苷；4、京尼平龍膽二糖苷7、綠原酸；8、梔子苷；14、藏紅花素

1；16、藏紅花素

2；18、藏紅花素

3；19、藏紅花酸240nm330nm440nm梔子多波長(zhǎng)指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量I.環(huán)烯醚萜類(lèi):

II.綠原酸類(lèi)

III.色素類(lèi)

LuoGAetal.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2006,40(4):889-895第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日避免盲人摸象的錯(cuò)誤色素類(lèi)

(440nm)環(huán)烯醚萜類(lèi)(240nm)

綠原酸類(lèi)(330nm)整體指紋圖譜研究integrate!!!第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日指紋圖譜體系應(yīng)用于中藥制劑生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制藥物制劑的穩(wěn)定均一生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性控制指導(dǎo)生產(chǎn)工藝條件優(yōu)化干燥提取制劑儲(chǔ)存濃縮指紋圖譜、指標(biāo)控制藥物原料的穩(wěn)定、均一生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定可控第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制的理念提出中藥指紋圖譜近紅外光譜關(guān)聯(lián)建模：智能計(jì)算算法智能控制自動(dòng)控制控制方法：智能控制算法基于過(guò)程參數(shù)(溫度、壓力、流量、時(shí)間)的控制基于中藥內(nèi)在質(zhì)量(成分含量、相似度、純度)效益最優(yōu)的控制質(zhì)控模式：擬人智能的控制智能的三重含義基于中藥內(nèi)在質(zhì)量、效益最優(yōu)的控制現(xiàn)代中藥生產(chǎn)過(guò)程(GMP)執(zhí)行器NIR光譜儀傳感器工控機(jī)PLC生產(chǎn)過(guò)程控制自動(dòng)控制智能控制第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制系統(tǒng)

的基本理念一個(gè)系統(tǒng)中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制系統(tǒng)二個(gè)結(jié)合將中藥HPLC指紋圖譜多指標(biāo)成分定量與近紅外光譜在線檢測(cè)結(jié)合在線質(zhì)量分析與智能控制結(jié)合三個(gè)關(guān)鍵NIR/HPLC關(guān)聯(lián)模型自動(dòng)控制智能控制四個(gè)效果消除廢品，保證品質(zhì)提高得率，節(jié)省資源降低能耗，節(jié)約能源減少污染，保護(hù)環(huán)境第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日清開(kāi)靈注射液綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)體系

的建立及應(yīng)用清開(kāi)靈注射液指紋圖譜質(zhì)量控制體系

清開(kāi)靈多指標(biāo)成分定量質(zhì)量控制體系

清開(kāi)靈注射液生產(chǎn)工藝控制體系

薄層鑒別、總氮量、總固體量、灼燒殘?jiān)绕渌ㄐ远吭u(píng)價(jià)體系第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日黃芩梔子膽酸金銀花板藍(lán)根水牛角珍珠母整合中藥復(fù)方多途徑多靶點(diǎn)的治療理念印證對(duì)物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供研究思路清開(kāi)靈全方及單味藥的指紋圖譜，以及各有效部分配伍，各藥對(duì)有效部分配伍樣品的指紋圖譜化學(xué)物質(zhì)指紋譜庫(kù)功能指紋圖譜庫(kù)化學(xué)物質(zhì)指紋性與藥效結(jié)合復(fù)方整體特征的闡釋方劑配伍指紋譜庫(kù)清開(kāi)靈注射液指紋圖譜研究第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日藥材、藥對(duì)、藥隊(duì)、中藥方劑、組分中藥無(wú)機(jī)離子有機(jī)小分子生物大分子ICP/MS揮發(fā)性組分非極性組分中極性組分強(qiáng)極性組分HPLC,GC/MS,HPLC/DAD/MS/MSCEESI/MS多維多息指紋圖譜庫(kù)多層次中藥指紋圖譜跟蹤配伍過(guò)程的化學(xué)信息第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日清開(kāi)靈注射液相關(guān)研究以注射液安全性再評(píng)價(jià)為要求，我們進(jìn)行了某廠家清開(kāi)靈注射液的相關(guān)研究主要研究了其藥學(xué)研究要求申報(bào)內(nèi)容：1）原料2）成品3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4）生產(chǎn)工藝

同時(shí)開(kāi)展注射液全方位的研究，如系統(tǒng)生物學(xué)（代謝、基因、蛋白質(zhì)組學(xué)）等研究第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日原藥材-中間體-成品

相關(guān)性分析第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日成分含量分析分析方法：HPLC-DADUV-VisAAS/ICP-MS氨基酸分析第四十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日生產(chǎn)過(guò)程分析1.現(xiàn)行工藝2.工藝控制點(diǎn)設(shè)計(jì)3.全程采樣分析4.合理化改造工藝第四十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日中藥生產(chǎn)過(guò)程智能控制系統(tǒng)

簡(jiǎn)介過(guò)程分析技術(shù)(PAT)是使用一系列的工具，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的可靠性，提高工作效率。FDA工業(yè)指南中，將PAT定義為一種可以通過(guò)測(cè)定關(guān)鍵性的過(guò)程參數(shù)和質(zhì)量指標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì)、分析、控制藥品生產(chǎn)過(guò)程的機(jī)理和手段。目前最常用的PAT技術(shù)是NIR，現(xiàn)代近紅外光譜（NIR）分析技術(shù)是近年來(lái)分析化學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的高新分析技術(shù)，越來(lái)越引起國(guó)內(nèi)外分析專(zhuān)家的注目，在分析化學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為分析“巨人”，它的出現(xiàn)可以說(shuō)帶來(lái)了又一次分析技術(shù)的革命。第