碳碳鍵的形成 -偶聯(lián)反應(yīng)及其進(jìn)展

碳碳鍵的形成——偶聯(lián)反響及其進(jìn)展1959年出生，吉林磐石人1983.7，蘭州大學(xué)化學(xué)系本科畢業(yè)，留校任教；1997.6，蘭州大學(xué)化學(xué)系博士研究生畢業(yè)，獲理學(xué)博士學(xué)位；1983—1998，蘭州大學(xué)化學(xué)系助教、講師、副教授，教研室主任，系教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)成員；1997—2001，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所

博士后；中科合臣化學(xué)公司研究員

2002，人才引進(jìn)到浙江工業(yè)大學(xué)化材學(xué)院。

研究方向：有機(jī)合成，藥物及其中間體合成宋慶寶簡(jiǎn)歷偶聯(lián)形成Ar-Ar鍵的方法1.烏爾曼〔Ullmann，1901年〕反響2.偶聯(lián)反響(2005年CA檢索論文320余篇)A.Suzuki-MiyauraCross-couplingReactionRX+R’B(OH)2——R’－RB.HeckCross-couplingReaction

RX+R’－CH=CH2——R’－CH=CH－RC.StilleCross-couplingReactionRX+R’－SnR〞3——R’－R有機(jī)硅的Hiyama格氏試劑偶聯(lián)N,O偶聯(lián)(胺\醇或酚與鹵代烴)其他偶聯(lián)反響D.SonogashiraE.NegishiCross-couplingReaction

RX+R’－ZnX——R’－R第一節(jié)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反響簡(jiǎn)介自從Ullmann反響被發(fā)現(xiàn)到今天一百多年，各種形成芳—芳鍵的反響已經(jīng)成為現(xiàn)代有機(jī)合成最重要的工具之一。然而Ullmann反響一般需要?jiǎng)×业臈l件(高于200℃)，過(guò)量的銅粉進(jìn)行催化.伴隨著金屬有機(jī)化學(xué)的開展，利用轉(zhuǎn)移金屬方法形成碳—碳鍵的反響成為最近幾十年來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前偶聯(lián)反響可以很容易通過(guò)多種有機(jī)金屬試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，大多是通過(guò)鈀和鎳催化劑的作用進(jìn)行反響。

圖1-1一.偶聯(lián)反響的開展歷程1972年，Tamao,K.和Kumada,M.以及Corriu,R.J.P.等分別報(bào)道了有機(jī)鎂試劑與烯烴、鹵代芳烴通過(guò)Ni(II)配合物的催化可快速高效地進(jìn)行偶聯(lián)反響。

圖1-2J.Am.Chem.Soc.1972,94,4374-4376.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1972,144-144.J.Organomet.Chem.1976,118,349-354.Sekiya,A.和Ishikawa,N.于1976年，報(bào)道了鈀催化下有機(jī)鎂試劑的偶聯(lián)。Kende,A.S.等人在1975年報(bào)道了鎳催化下鹵代烴在鋅作用下的偶聯(lián)反響，Negishi,E.-I.等人開展了有機(jī)鋅試劑在鈀催化下的偶聯(lián)反響，并且先后開展了有機(jī)鋁與鋯試劑在偶聯(lián)反響中的應(yīng)用。自從這些發(fā)現(xiàn)以后，許多其他作為偶聯(lián)反響的親核體具有很高的實(shí)用價(jià)值的有機(jī)金屬試劑如雨后春筍般蓬勃開展起來(lái)，如Murahashi,S.發(fā)現(xiàn)的有機(jī)鈦，Migita,T.和Stille,J.K.發(fā)現(xiàn)的有機(jī)錫，Normant,J.F.發(fā)現(xiàn)的1-烯銅，Hiyama,T.發(fā)現(xiàn)的有機(jī)硅化合物等等。Miyaura,N.和Suzuki,A.于1981年首次通過(guò)有機(jī)硼試劑合成了聯(lián)芳基化合物。Synth.Commun.1981,513-519

X=Cl,Br,IR,R’=烷基,烯基,芳基催化劑除Pd(0)外,還有Pd(OAc)2,Pd(PPh3)2Cl2,Ni(0),Ni(PPh3)2Cl2堿----無(wú)機(jī)堿

Suzuki偶聯(lián)反響被認(rèn)為是目前合成聯(lián)芳鍵最受歡送的方法。特別是最近二十年來(lái)，用Suzuki偶聯(lián)反響生成芳—芳鍵通常可以在很溫和的條件下進(jìn)行，并且不受水以及很多官能團(tuán)的影響，而且產(chǎn)生無(wú)毒的副產(chǎn)物，這種反響被大量用在實(shí)驗(yàn)室制備以及精細(xì)化工中用于合成有用的有機(jī)分子。通過(guò)與其它鈀催化的偶聯(lián)反響相比較，Suzuki偶聯(lián)反響主要有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：反響條件相對(duì)較溫和,有機(jī)硼酸穩(wěn)定,容易保存,也容易處理。反響的后處理容易。使用低毒的硼試劑并且無(wú)有毒副產(chǎn)物產(chǎn)生，與其他的有機(jī)金屬試劑相比較，它們是環(huán)境友好的綠色試劑。二.Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反響的用途1.合成對(duì)〔非〕稱聯(lián)芳烴

3.合成液晶材料、非線性光學(xué)材料等洛沙坦Smith,G.B.;J.Org.Chem.1994,59,8151-8156.

1992年，SnieckusV.等人用這種方法有效的合成了取代的聯(lián)萘酚。TetrahedronLett.1992,33,2253-2256.J.Org.Chem.1998,63,7536-7538.Eur.J.Org.Chem.1998,4,701-709.1995年，TschierskeC.等人應(yīng)用這種方法成功的合成了帶糖基的聯(lián)芳基化合物

J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1995,645-646.

1997年，AbellC.等研究了二硼酸的反響活性，應(yīng)用Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反響制備三聯(lián)苯化合物，得到了比較高的產(chǎn)率，這種方法目前已經(jīng)被用于合成有活性的液晶材料。

圖1-16

TetrahedronLett.1997,38,6781-6784.

1992年，McKillopA.研究了鈀催化的芳基硼酸和缺電子的雜原子氯代芳烴的偶聯(lián)反響，他報(bào)道了Pd(PPh3)4對(duì)氯代喹啉催化反響很有效。這個(gè)研究結(jié)果建立了合成聯(lián)芳基喹啉的一個(gè)很好的方法，因?yàn)槁却苌镆部梢宰鳛閮r(jià)格較貴的碘代和溴代化合物的替代物參與反響，并且反響的步驟簡(jiǎn)單，條件溫和。

Ali,N.M.;McKillop,A.;Mitchell,M.B.;Rebelo,R.A.;Wallbank,P.J.Tetrahedron

1992,48,8117-8126

1997年，WongH.N.C.和YeX.-S.就利用Suzuki偶聯(lián)反響成功地合成了取代噻吩，產(chǎn)率較高。

J.Org.Chem.1997,62,1940-1954.

三.展望最近二十年來(lái)，Suzuki偶聯(lián)反響成了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)，特別是最近幾年，國(guó)內(nèi)外有關(guān)Suzuki偶聯(lián)反響的報(bào)道非常多，主要集中在以下幾個(gè)領(lǐng)域。盡管很多Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反響中都可以使用Pd〔PPh3〕4作為催化劑，但是由于其對(duì)于空氣及光的比較敏感并易生成一些副產(chǎn)物，使得研究者們傾向于開發(fā)一些能廣泛使用并且穩(wěn)定的催化劑配體。由于該反響使用的催化劑的量通常比較大〔約1－10mol%〕，在本錢及反響后處理上限制了工業(yè)化的使用，因此開發(fā)高效的催化劑用于降低催化劑的用量,簡(jiǎn)化后處理也是非常有意義的一項(xiàng)研究?jī)?nèi)容。1.催化劑新配體的研究

目前用于Suzuki偶聯(lián)反響的鹵代烴主要使用碘代和溴代芳烴，由于它們?cè)趦r(jià)格及其穩(wěn)定性方面的限制，開發(fā)廉價(jià)穩(wěn)定的氯代芳烴作為替代物成為很有意義的一項(xiàng)研究。由于氯原子上的孤電子對(duì)參與了芳環(huán)的共軛，使得氯代芳烴的反響活性大大降低，當(dāng)氯代芳環(huán)上擁有強(qiáng)吸電子基團(tuán)，如三氟甲基，硝基，氰基，羰基等時(shí)，也會(huì)發(fā)生Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反響，且產(chǎn)率也很高。2.以氯代芳烴作為底物為了使廉價(jià)穩(wěn)定的氯代芳烴能夠替代昂貴的不穩(wěn)定的碘代和溴代芳烴，需要開發(fā)一些活性較高的催化劑。氯代芳烴難于反響主要在于氯原子上的孤電子對(duì)參與了芳環(huán)的共軛，使得氯代芳烴的反響活性大大降低，從而使得氧化加成階段金屬難以插入芳環(huán)與氯原子之間。1998年以來(lái)，有幾個(gè)研究小組分別報(bào)道了含富電子配體的鈀催化劑可以克服這種限制。FuG.C.和HerrmannW.A.,特別是BuchwaldS.L.深入評(píng)述了一些富電子配體催化劑對(duì)氯代芳烴的活化作用，這些配體大致可被分作五個(gè)類別：二〔二苯基膦〕烷基，三烷基膦，芳基－三烷基膦，含氮雜環(huán)的卡賓配體和鈀環(huán)化合物。3.微波促進(jìn)的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反響微波輻射是目前在有機(jī)化學(xué)中所用的一種很有效的活化技術(shù)。與傳統(tǒng)的加熱相比，微波加熱可以使反響速度提高幾倍至上千倍，同時(shí)由于微波為強(qiáng)電磁波，產(chǎn)生的微波等離子體中?？纱嬖跓崃W(xué)方法得不到的高能態(tài)粒子，因而可使一些熱力學(xué)上不可能發(fā)生的反響得以實(shí)現(xiàn),而且反響時(shí)間短，一般只需幾分鐘，轉(zhuǎn)化率都比較高。第一個(gè)關(guān)于微波促進(jìn)的Suzuki偶聯(lián)反響是LarhedM.和Hallberg做的，通過(guò)Pd(PPh3)4催化，在均相條件下高聚物支載的碘苯和溴化物的反響，使用水，乙醇和DME混合物為溶劑。SchottenT.等人報(bào)道了在水中用不含配體的醋酸鈀作為催化劑，用聚乙二醇為可溶性載體和相轉(zhuǎn)移催化劑，通過(guò)微波輻射，反響時(shí)間可以從2小時(shí)縮短到2-4分鐘。在這種條件下，聚合物和聚合物自己的連接保持穩(wěn)定，溴代，碘代或三氟甲基磺酸酯取代的聚乙二醇酯很容易與芳基硼酸偶聯(lián)。最近，VilleminD.等人研究說(shuō)明：在水或者甲基甲酰胺中用微波輻射含雜原子的芳烴進(jìn)行偶聯(lián)效果比較好。TetrahedronLett.,1996,37,8219-8222.J.Org.Chem.1999,64(11),3885-3890.TetrahedraLett.2001,42,635-637.

4.在水相中的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反響B(tài)adoneD.及其合作者發(fā)現(xiàn)在水作為溶劑的情況下，通過(guò)使用一個(gè)當(dāng)量的TBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑可以極大的加快水溶液中的Suzuki偶聯(lián)速度，主要是由于生成ArB(OH)3-·Bu4N+，使得反響的收率很高〔圖1-27〕65。在這里銨鹽被認(rèn)為扮演了兩個(gè)角色：首先，它們有助于有機(jī)物的溶解；其次，它們通過(guò)與硼酸生成[ArB(OH)3]-[R4N]+，促進(jìn)了偶聯(lián)反響的進(jìn)行。LeadbeaterN.E.結(jié)合微波技術(shù)在合成聯(lián)苯系列化合物的研究過(guò)程中，找到了反響的最正確條件。反響物鹵代苯與苯硼酸、TBAB、Pd(OAc)2和碳酸鈉的最正確比率是1：1：1：：，他們研究的一個(gè)重大突破是，通過(guò)使用100W的微波能，在密閉容器中以當(dāng)量的苯硼酸參與反響5min，實(shí)現(xiàn)了無(wú)金屬催化條件下的對(duì)甲苯硼酸與4-溴苯乙酮的偶聯(lián)，產(chǎn)率高達(dá)99%.J.Org.Che

m.2003,68,888-892.Li,C.J:Angew.Chem.Int.Ed.2003,

42,4856-4858

BumagineN.A.等人報(bào)道了鈀催化的芳基硼酸或四苯基硼酸鈉與鹵代芳烴以水為溶劑的Suzuki偶聯(lián)反響。其中一些很有效的堿〔Na2CO3,NaOH〕和催化劑得到了廣泛的研究，結(jié)果說(shuō)明膦配體的增加會(huì)提高反響速度，但鄰碘和鄰溴取代的苯甲酸偶聯(lián)產(chǎn)率很低，而間位的很高.

圖1-27Tetrahedron

1997,53,14437-14450.

固載化在Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反響中的應(yīng)用由于固載化后催化劑容易回收循環(huán)利用,產(chǎn)物容易別離,減少溶劑的用量,廢物排放少.在追求綠色GDP的形勢(shì)下尤其受到追捧.BlettnerC.G.及其同事研究了在微波促進(jìn)下PEG支載的Suzuki偶聯(lián)成聯(lián)芳烴的反響。他們使用PEG6000〔支載能力為0.33mequiv/g〕，支載鹵代芳烴(碘苯和2-溴噻吩)與當(dāng)量的苯硼酸，通過(guò)使用75W的微波能反響1～2分鐘，得到了轉(zhuǎn)化率普遍為95%以上的一系列產(chǎn)物，并且產(chǎn)物與PEG間的酯鍵在900W下作用10min仍然保持穩(wěn)定。但缺電子的苯硼酸的轉(zhuǎn)化率只有73%，而且產(chǎn)物與PEG酯鍵的水解率才8%。他們直接在鹵代苯和苯硼酸的反響體系中參加PEG，而不事先將鹵代苯支載在PEG上也實(shí)現(xiàn)了較好的產(chǎn)率，通過(guò)在4-碘苯甲酸甲酯與苯硼酸的反響體系中參加PEG，以70W的功率輻射4min，轉(zhuǎn)化率最高到達(dá)91%，別離產(chǎn)率為86%。J.Org.Chem.1999,64(11),3885-3890.

第二節(jié)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反響的機(jī)理反響機(jī)理速度控制步驟反響速度：RI〉RBr〉RClMiyaura,N.;Suzuki,A..Chem.Rev.1995,95,2457-2483

最近，Suzuki,A.在其前面研究的烯烴偶聯(lián)的根底上提出了另一個(gè)催化循環(huán)機(jī)理，該機(jī)理在氧化加成和金屬轉(zhuǎn)換之間參加了一個(gè)配體交換步驟。

J.Organomet.Chem.

1999,576,147-168

第三節(jié)茂金屬有機(jī)化合物在非線性光學(xué)材料方面的應(yīng)用自從1987年，GreenM.L.H.首次報(bào)道具有較大二次諧波產(chǎn)生系數(shù)〔SHG〕的二茂鐵衍生物，說(shuō)明了金屬有機(jī)配合物在二階NLO領(lǐng)域里的巨大應(yīng)用潛力以來(lái)，越來(lái)越多的研究將興趣集中在了將二茂鐵的骨架引入新的有機(jī)化合物，由于其在非線性光學(xué)材料〔NOL〕，液晶材料，電化學(xué)，生物化學(xué)，以及其它材料化學(xué)等方面的潛在的應(yīng)用性能。非線性光學(xué)材料能對(duì)激光進(jìn)行調(diào)頻、調(diào)幅、調(diào)相以及調(diào)偏，是激光技術(shù)領(lǐng)域的重要物質(zhì)根底。Green的這一發(fā)現(xiàn)，引起人們對(duì)二茂鐵衍生物非線性光學(xué)性質(zhì)的關(guān)注，相繼有人合成了多種二茂鐵衍生物并研究了它們的非線性光學(xué)性質(zhì)，例如東南大學(xué)的錢鷹曾合成出一系列具有電子給體—受體結(jié)構(gòu)的二茂鐵衍生物，測(cè)定了這些化合物的二階非線性極化率，并描述了它們的溶致變色效應(yīng)，系統(tǒng)地研究了分子的給體—受體強(qiáng)度、共軛長(zhǎng)度及共軛體系的平面性等結(jié)構(gòu)因素與分子二階非線性極化率的關(guān)系。一.二茂鐵衍生物非線性光學(xué)材料研究進(jìn)展茂金屬的這一特性是因?yàn)榻饘傧N衍生物通過(guò)π電子共軛體系進(jìn)行了電荷遷移，使其氧化復(fù)原過(guò)程易于發(fā)生，從而產(chǎn)生較大的二次諧波產(chǎn)生系數(shù)。金屬烯烴衍生物的強(qiáng)供電子能力是由于金屬對(duì)電子的束縛能力較低以及它的氧化復(fù)原電勢(shì)對(duì)分子結(jié)構(gòu)的敏感性。二茂鐵類衍生物以二茂鐵基作為電子給體，二茂鐵符合過(guò)渡金屬成鍵的18電子規(guī)那么，表現(xiàn)出高度的穩(wěn)定性，其前線軌道中的電子由鐵的d電子反響，d軌道參與并擴(kuò)大了茂環(huán)的電子體系，鐵原子還具有多種氧化態(tài)，和茂環(huán)結(jié)合后整個(gè)二茂鐵基團(tuán)成為很好的供電子基團(tuán)，當(dāng)它通過(guò)共軛體系與電子受體〔醛基，酯基，吡啶基，含吸電子基團(tuán)的苯基〕相連時(shí)，易于發(fā)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移而有效地誘導(dǎo)體系的非對(duì)稱極化，從而使分子具有較大的非線性極化率。結(jié)果說(shuō)明:在一般情況下，給、受體基團(tuán)強(qiáng)度越大，非線性極化率越大;共軛長(zhǎng)度的增加可以使非線性極化率增大;共軛體系的共平面程度越好越利于非線性極化率的增大。SynthesisandStructureof(cis)-[1-Ferrocenyl-2-(4-nitrophenyl)Ethylene],AnOrganotransitionMetalCompoundwithaLargeSecond-orderOpticalNonlinearity.Green,M.L.H.;Marder,SethR.;Nature

1987,330,360-362.

ReviewOrganometallicCompoundsforNonlinearOptical-TheSearchforEn-Light-enment.

N.J.Long

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StudiesoftheElectronicStructureofMetallocene-BasedSecond-OrderNonlinearOpticalDyes

Marder,S.R.J.Am.Chem.Soc.;

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Rojo,G.;Agullo-Lopez,F.;Campo,J.A.;Heras,J.V.;Cano,M.

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SystematicStudyoftheStructure-PropertyRelationshipofaSeriesofFerrocenylNonlinearOpticalChromophores,

Robinson,B.H.

J.Am.Chem.Soc.;

2005;127(8);2758-2766.設(shè)計(jì)化合物的結(jié)構(gòu)二茂鐵聯(lián)芳基衍生物非線性光學(xué)材料的分子設(shè)計(jì),合成結(jié)構(gòu)表征

該類化合物物性特征：

含有在可見光區(qū)生色的二茂鐵基團(tuán)含有Ar－Ar聯(lián)芳烴結(jié)構(gòu)

含有助色基團(tuán)－－羰基設(shè)計(jì)化合物的物性

Synth.Commun.,33,3935-3941,2003;Chin.Chem.Lett.,14(6),569,2003；

設(shè)計(jì)化合物的具體結(jié)構(gòu)Molecules,2005,10,670;Synth.Commun.,34(12),2223,2004Chin.Chem.Lett.,16(1),132,2005研究中存在的問(wèn)題：反響時(shí)間超長(zhǎng)，一般24小時(shí)以上，最長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)以上；轉(zhuǎn)化率偏低；收率偏低〔有的反響副反響嚴(yán)重〕?？疾旆脚鹚岬呐悸?lián)反響，解決上述問(wèn)題Table1.TheSuzukicross-couplingreactionof1-ferrocenyl-3-(4’-bromophenyl)-2-propen-1-onewith3,4,5-trifluorophenylboronicacidwithPd(0)catalyst.aTable1.反響條件的選擇11101.0DMF964782.5DMF6467824.0benzene8089516.5toluene839604.0THF5710544.0acetone4211660.25MeOH9612660.50MeOH100

EntryTemp.(℃)

Time(h)SolventbConversion(%)11660.25MeOH9612660.50MeOH10013760.25EtOH4515660.5i-PrOH2518660.5n-PrOH352210024.0DMSO0268043.5Waterc69

EntryTemp.(℃)

Time(h)SolventbConversion(%)27d668.0MeOH80amg3,4,5-trifluoro-phenylboronicacid,0.2mLsodiumcarbonateaqueoussolution(2M),15mLsolvent,3%mmolPd(PPh3)4.AllmaterialswereaddedwithstepbystepunderN2atmosphereinentry1~26.〔改進(jìn)方法：分步順序加料〕ballsolventswereuntreatedbeforeusing.c5%(n-C4H9)4N+Cl-(70%inwater)wereaddedasphasetransfercatalyst.dAllmaterialsweremixedatthesametimeunderN2atmosphere.〔文獻(xiàn)方法：同時(shí)加料〕Table2.改進(jìn)的條件和文獻(xiàn)條件下實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)照表a紅色為改進(jìn)條件3

b0.25對(duì)溴苯甲醛對(duì)甲苯硼酸954

c1.0對(duì)溴苯甲醛對(duì)甲苯硼酸925

b1.04－乙酰基對(duì)溴聯(lián)苯對(duì)甲苯硼酸906c3.04－乙?；鶎?duì)溴聯(lián)苯對(duì)甲苯硼酸897

b0.25B-溴代萘對(duì)甲苯硼酸908

c6.5B-溴代萘對(duì)甲苯硼酸659

b0.25溴苯對(duì)甲苯硼酸85EntryTime(h)HalideBoronicacidConversion(%)10

c1.0溴苯對(duì)甲苯硼酸80Table3.使用改進(jìn)條件合成反響結(jié)果EntrySubBro(5)Prodtemp.(℃)solCon(%)14a5a6a66MeOH9824a5b6b66MeOH9434a5c6c66MeOH9644b5a6d66MeOH9754b5b6e66MeOH9364b5c6f66MeOH96Synthesis，

2006，No.1，123-127.