青藤堿對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用分析,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文

青藤堿對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用分析,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎〔rheumatoidarthritis,RA〕是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆韵到y(tǒng)性本身免疫性疾病，主要的病理變化有關(guān)節(jié)滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)構(gòu)成的慢性炎癥，滑膜血管翳的構(gòu)成，軟骨及骨組織的侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)構(gòu)造的毀壞和功能喪失。青藤堿〔sinomenine,SN〕是從中藥青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，有明確的化學(xué)構(gòu)造，臨床多用其鹽酸鹽，研究證實(shí)其有抗炎鎮(zhèn)痛免疫抑制等藥理作用。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，SN等植物藥是作用于RA發(fā)病經(jīng)過(guò)中的上述病理環(huán)節(jié)而起到治療作用。筆者就SN對(duì)RA3個(gè)主要病理機(jī)制作用的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。1SN對(duì)RA關(guān)節(jié)滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的影響SN治療RA的主要抗炎機(jī)制有：抑制關(guān)節(jié)局部滑膜細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡；抑制淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能趨于平衡；抑制TNF-及IL-1等炎性細(xì)胞因子，減輕局部的炎癥反響。1.1滑膜細(xì)胞劉曉玲等[1]研究顯示SN可明顯減輕Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜的炎性浸潤(rùn)、巨噬A細(xì)胞和纖維組織增生，減少滑膜細(xì)胞IL-6mRNA的表示出，可通過(guò)抑制滑膜細(xì)胞惡性增殖及IL-6基因的表示出來(lái)阻斷滑膜炎的進(jìn)程。陳光星等[2]研究顯示SN可通過(guò)下調(diào)突變型p53來(lái)抑制滑膜細(xì)胞增生和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終減輕膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎癥，發(fā)揮治療RA的作用。方勇飛等[3]研究顯示SN在一定濃度及作用時(shí)間內(nèi)可誘導(dǎo)RA患者滑膜細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與下調(diào)bcl-2蛋白表示出及阻滯G1期細(xì)胞向S期移行有關(guān)。張瑩等[4]研究顯示SN可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制滑膜細(xì)胞增殖，這種作用與細(xì)胞周期有關(guān)，這些有助于將來(lái)治療RA方案的合理設(shè)計(jì)。張娟等[5]研究顯示SN能夠抑制RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖并下調(diào)MMP-3的表示出，推斷這可能是其治療RA的一種機(jī)理。方勇飛等[6]研究顯示SN可能通過(guò)抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠NF-B活性，降低滑膜細(xì)胞內(nèi)TNF-及IL-1mR-NA的表示出而治療RA.黃小魯?shù)萚7]研究顯示SN抑制膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞內(nèi)NF-Bp65核轉(zhuǎn)位和NF-B的DNA結(jié)合活性為其抗炎機(jī)制之一。陳方軍等[8]研究顯示SN可抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞分泌TNF-及IL-1，恢復(fù)大鼠滑膜細(xì)胞的形態(tài)，SN治療RA的作用可能與其抑制滑膜細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，恢復(fù)滑膜細(xì)胞形態(tài)有關(guān)。1.2淋巴細(xì)胞蔡輝等[9-10]研究顯示SN可抑制RA患者CCP抗原特異性T細(xì)胞的體外活化及增殖，調(diào)節(jié)環(huán)瓜氨酸肽刺激的RA患者外周血T細(xì)胞分泌IFN-及IL-4等細(xì)胞因子可能在RA的治療中發(fā)揮重要作用。李凝等[11]研究顯示SN治療RA的作用，可能與明顯降低具有致病作用的Th17細(xì)胞比例，而顯著升高具有免疫抑制作用的Tregs細(xì)胞比例有關(guān)。陳光星等[12]研究顯示SN具有抑制關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)毀壞的作用，其作用機(jī)制可能是減少IL-6的產(chǎn)生，抑制B細(xì)胞的激活和分化。1.3樹突狀細(xì)胞趙毅等[13-14]研究顯示SN可能通過(guò)抑制RA樹突狀細(xì)胞NF-B活性，阻斷其分化成熟，阻止了它在RA發(fā)病中的抗原提呈作用；SN可抑制RA樹突狀細(xì)胞IL-12的分泌及其外表分子CD40,CD80,CD83,CD86和HLA-DR的表示出，可能通過(guò)抑制樹突狀細(xì)胞激活T細(xì)胞的能力，而到達(dá)治療RA的作用。余克強(qiáng)等[15-17]究顯示SN可能通過(guò)抑制樹突狀細(xì)胞CD80mRNA及CD86mRNA的表示出，阻斷對(duì)其T細(xì)胞的協(xié)同刺激而到達(dá)治療RA的作用；SN可有效抑制RA患者外周血DCs中趨化因子受體CCR5和CCR7蛋白和mRNA的表示出并抑制趨化因子CXCL9,CXCL10的分泌，但對(duì)CXCL11的表示出沒(méi)有影響，SN可通過(guò)抑制趨化因子對(duì)DCs的遷移作用和減少DCs與T細(xì)胞的接觸而到達(dá)治療RA的作用；SN可明顯降低RA患者外周血樹突狀細(xì)胞toll樣受體〔tolllikereceptor,TLR〕2和TLR4表示出，抑制TLR介導(dǎo)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，而產(chǎn)生治療RA的作用。1.4巨噬細(xì)胞王勇等[18]研究顯示SN在體外可降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠腹腔巨噬細(xì)胞NF-B活性而降低腹腔巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-及IL-1mRNA的表示出。1.5細(xì)胞因子楊德森等[19-20]研究顯示SN可抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)炎異常感覺(jué)和狀態(tài)，明顯降低關(guān)節(jié)浸液內(nèi)NO,PGE2及細(xì)胞因子IL-1,TNF水平，提示SN對(duì)RA的治療作用與其抑制炎癥局部區(qū)域細(xì)胞因子活性和降低炎癥介質(zhì)含量有關(guān)，華而不實(shí)使NO水平下降可能是重要作用機(jī)制；進(jìn)一步研究提示SN不僅顯著降低血清及關(guān)節(jié)浸液內(nèi)致炎因子IL-1,TNF水平，同時(shí)顯著增高抗炎因子IL-4及IL-10水平，是其治療RA的機(jī)理之一。孫鈺等[21]研究顯示SN能夠減少關(guān)節(jié)局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，緩解關(guān)節(jié)炎癥，通過(guò)抑制滑膜中CYR-61表示出，進(jìn)而抑制滑膜炎癥細(xì)胞黏附浸潤(rùn)為其抗炎機(jī)制之一。王勇等[22-24]研究均顯示SN可通過(guò)降低RA患者中血清炎性介質(zhì)TNF-及IL-1的含量而治療RA.2SN對(duì)RA關(guān)節(jié)滑膜血管新生的影響血管新生伴隨著RA的整個(gè)病程，是RA纏綿難愈的主要原因之一。RA關(guān)節(jié)內(nèi)新生血管增生的程度與患者的病情、滑膜增生及炎細(xì)胞浸潤(rùn)的程度成正比，抑制血管生成的藥物可緩解RA的病情。延緩甚至阻斷RA病人的滑膜血管新生，已成為RA治療的重要靶標(biāo)之一。RA滑膜血管新生是一個(gè)由促進(jìn)血管生成和抑制血管生成介質(zhì)調(diào)控的復(fù)雜經(jīng)過(guò)[25].VEGF是血管生成中最重要的因子之一，內(nèi)皮抑素是一種強(qiáng)大的血管生成抑制劑。KokTW等[26]研究提示SN可抑制FGF誘導(dǎo)的HU-VEC的增殖、趨化性遷移和官腔構(gòu)成，同時(shí)降低體內(nèi)基質(zhì)膠栓子中的血管新生和大鼠主動(dòng)脈環(huán)實(shí)驗(yàn)中的微血管生長(zhǎng)。3SN對(duì)RA關(guān)節(jié)軟骨和骨侵蝕及毀壞的影響RA的不良臨床結(jié)局主要與骨毀壞相關(guān)，骨毀壞主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)。RANKL系統(tǒng)在破骨細(xì)胞分化調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，RANKL與RANK結(jié)合，介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。骨保衛(wèi)素〔os-teoprotegerin,OPG〕是破骨細(xì)胞生成抑制因子，可與RANKL高度親和而阻礙RANKL的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的分化，抑制骨吸收，OPG/RANKL常用來(lái)評(píng)價(jià)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收及骨構(gòu)成的平衡。RA中介入破骨細(xì)胞分化及活性調(diào)節(jié)的因子還有巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔M-CSF〕，IL-23,IL-6,IL-11,IL-1,TNF-和IL-17,華而不實(shí)IL-1,TNF-及IL-17與RA骨侵蝕發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Th17與IL-17能夠強(qiáng)化RANKL信號(hào)通路，介入RA的骨毀壞。凌云等[27]研究顯示SN聯(lián)合MTX治療RA,可明顯改善臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)，減少不良反響，提高股骨及腰椎骨密度，有效調(diào)節(jié)骨代謝，延緩甚至減輕患者骨毀壞。李成等[28]研究顯示SN聯(lián)合MTX能較好的控制CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎癥，并協(xié)同延緩骨毀壞的發(fā)生，可能與其通過(guò)對(duì)MMP-3、MMP-13的抑制提高OPG/RANKL的比例有關(guān)。丁從珠等[29]研究顯示SN聯(lián)合MTX能夠協(xié)同提高CIA大鼠外周血OPG/RANKL,下調(diào)IL-17等。吳紅娟等[30]研究顯示SN可抑制骨關(guān)節(jié)炎病變中關(guān)節(jié)液炎性細(xì)胞因子PGE2及IL-1生成，是其減輕軟骨損傷與滑膜炎癥的作用機(jī)制。4小結(jié)綜上所述，中藥單體SN治療RA有較好的療效，其機(jī)制可能與抗炎，抗血管構(gòu)成及抑制骨毀壞等均有一定的關(guān)系，顯示較好的前景。但現(xiàn)有研究對(duì)其治療RA的機(jī)制說(shuō)明不夠系統(tǒng)，不夠深切進(jìn)入，有待于進(jìn)一步深切進(jìn)入的研究。以下為參考文獻(xiàn)：[1]劉曉玲，陳光星，李曉娟，等。青藤堿對(duì)Ⅱ型膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎癥的抑制作用及其機(jī)理討論[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002,19〔