疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座專家講座

第十四章疾病和衰老疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第1頁掌握單基因病和多基因病特點；熟悉幾個常見單基因病和多基因病相關(guān)基因及分子病因；熟悉衰老主要細胞分子水平特征；了解衰老與一些疾病關(guān)系，了解衰老幾個學(xué)說，了解衰老相關(guān)基因疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第2頁病因?qū)W幾乎全部疾病都伴有基因結(jié)構(gòu)或表示異常遺傳性：先天原因基因病單基因病常染色體顯性常染色體隱性性連鎖多基因病染色體病常染色體病性染色體病取得性：后天原因疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第3頁第一節(jié)疾病分子生物學(xué)遺傳性疾病特點：垂直傳遞生殖細胞突變終生性疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第4頁一、單基因病符合孟德爾遺傳方式（一）血友?。篨連鎖隱性遺傳病血友病A：凝血因子VIII異常，男性發(fā)病1/5000血友病B：凝血因子IX異常，男性發(fā)病1/30000血友病C：凝血因子XI異常，猶太人疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第5頁凝血過程凝血因子、Ca++、磷脂、VitK凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原纖維蛋白

疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第6頁凝血因子FVIIIFVIII基因186kb、26個外顯子、25個內(nèi)含子FVIII蛋白2351個氨基酸X染色體長臂末端突變類型多：40%倒位（重排），精子形成過程中點突變，多錯義突變，GC盒內(nèi)。缺失，可造成移碼突變插入，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座dscDNA

重復(fù)，重復(fù)序列不穩(wěn)定疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第7頁（二）假肥大型肌營養(yǎng)不良癥DMDX連鎖隱性遺傳病，男性發(fā)病率1/3500DMD基因2400kb,79外顯子50-60%缺失突變，1/3為新生突變，可致移碼突變DMD抗肌萎縮蛋白有3684個氨基酸，抗肌肉萎縮，肌細胞骨架蛋白之一疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第8頁二、多基因病遺傳原因與環(huán)境原因相互作用結(jié)果不一定遵從孟德爾遺傳規(guī)律共顯性：基因沒有顯性、隱性之分微效基因：每個基因性狀效應(yīng)較微小積累效應(yīng)：不一樣微效基因經(jīng)過累加作用形成一個顯著表型性狀疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第9頁數(shù)量性狀：多基因遺傳性狀，連鎖變異遺傳易感性：遺傳原因決定了患病風(fēng)險易患性：遺傳原因和環(huán)境原因共同決定了患病可能性遺傳率：遺傳原因（即致病基因）所起作用大?。ㄟz傳率與患病率見p234）主效基因：起主要作用致病基因疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第10頁種類腫瘤免疫性疾病心血管疾病代謝性疾病精神病疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第11頁（一）糖尿病以“三多一少”為經(jīng)典臨床癥狀，以糖代謝紊亂為主，表現(xiàn)為連續(xù)性高血糖，胰島素相對或絕對不足，常伴有并發(fā)癥代謝性疾病代謝綜合征，伴有脂代謝、蛋白代謝紊亂，易患冠心病、動脈粥樣硬化、白內(nèi)障、脂肪肝、高血壓等。疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第12頁DM-I胰島細胞缺點、胰島素絕對不足本身免疫性、特發(fā)性特點1、酮癥傾向，癥狀較重，三多一少顯著2、通常幼年發(fā)覺。亦可發(fā)覺于任何年紀(jì)，遺傳率高3、血INS低值，C肽靠近0，INS抗體（ICA）經(jīng)常陽性4、C肽是Ⅰ型主要診療指標(biāo)，。5、依賴INS治療，也會產(chǎn)生INS抵抗?？赡芸贵wICA越來越多。6、占人群0.28%，占糖尿病5-10%疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第13頁DM-I相關(guān)基因胰島細胞抗體ICA胰島素抗體IAA人類白細胞抗原基因HLA：DQ型和DR型?？捎糜陬A(yù)測預(yù)防DM-I。疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第14頁DM-II胰島素抵抗為主，胰島素相對不足特點：1、常40歲后發(fā)病。亦可發(fā)覺于任何年紀(jì)。遺傳傾向顯著2、癥狀較輕或缺如，通常逐步發(fā)病。3、多見于肥胖者，肥胖率遠高于Ⅰ型4、無或少酮癥傾向，除非在嚴(yán)重激發(fā)狀態(tài)，如感染、心肌梗塞時）5、血INS水平多數(shù)不低于正常，C肽不低，血脂常偏高。INS抵抗為其集中表現(xiàn)、是中心步驟6、占人群2。5%，占糖尿病80-95%，我國2-3千萬。全球約一億，人口5%疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第15頁DM-II相關(guān)基因胰島素及其受體相關(guān)基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因其它激素相關(guān)基因糖轉(zhuǎn)運及相關(guān)基因糖代謝相關(guān)基因：葡萄糖激酶、糖原合酶等脂代謝相關(guān)基因線粒體tRNA基因疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第16頁胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（酪氨酸激酶路徑）胰島素結(jié)合受體激活受體酪氨酸激酶活性

激活I(lǐng)RS-1結(jié)合GRB結(jié)合Sos激活Ras結(jié)合Raf-1激活MEK激活ERK激活轉(zhuǎn)錄因子糖原合成、葡萄糖分解關(guān)鍵酶表示脂肪合成、膽固醇合成關(guān)鍵酶使血糖下降,脂肪合成疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第17頁疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第18頁疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第19頁血糖食物中糖肝糖原分解非糖物質(zhì)CO2+H2O+能量合成肝糖原肌糖原尿糖脂肪、核糖、氨基酸等——++++疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第20頁脂肪酸酮體膽固醇磷脂膽堿、鞘氨醇脂類磷酸甘油脂肪膽固醇酯草酰乙酸檸檬酸延胡索酸異檸檬酸琥珀酰輔酶A酮戊二酸5磷酸核糖乳酸葡萄糖糖原6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛3-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸

乙酰輔酶A

糖類疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第21頁特殊型（P239）妊娠型疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第22頁（二）高血壓1、單基因遺傳性高血壓1）糖皮質(zhì)激素可矯正醛固酮增多癥特點：高醛固酮、低腎素、鹽敏感病因：醛固酮合成酶基因突變，與11--羥化酶融合，調(diào)控區(qū)為11--羥化酶基因調(diào)控區(qū)，表示異常高，且不受腎素、血管擔(dān)心素調(diào)整，只受促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH調(diào)整，ACTH受糖皮質(zhì)激素抑制。2）鹽皮質(zhì)激素增多癥特點：低醛固酮、低腎素、鹽敏感病因：11--羥固醇脫氫酶Ⅱ基因表示異常，皮質(zhì)醇不能轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，皮質(zhì)醇增加，激活鹽皮質(zhì)激素受體疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第23頁腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第24頁2、原發(fā)性高血壓內(nèi)皮素ET：最強和持久縮血管肽、平滑肌增生內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶：前內(nèi)皮素內(nèi)皮素eNO合酶：舒張血管，抑制平滑肌增生心鈉素和心鈉素受體：利鈉利尿，舒張血管疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第25頁高脂蛋白血癥病因：載脂蛋白及其受體基因變異APOB家族性apoB-100缺點癥：與LDL受體親和力下降A(chǔ)POE家族性III型高脂蛋白血癥（家族性高-脂蛋白血癥：不能與CM殘體受體、LDL受體結(jié)合疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第26頁VLDL、IDL、LDL代謝脂蛋白脂酶肝、脂肪細胞等合成三酰甘油磷脂膽固醇、酯HDL

IDL膽固醇酯磷脂三酰甘油B100E

LDL膽固醇酯B100B100三酰甘油磷脂膽固醇酯新生VLDLE肝肝LDL受體三酰甘油磷脂膽固醇酯成熟VLDLB100C、E疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第27頁CM代謝吸收

脂蛋白脂酶小腸黏膜細胞合成三酰甘油

(90%)

磷脂膽固醇酯B48三酰甘油磷脂膽固醇酯新生CMA三酰甘油磷脂膽固醇酯C、E成熟CMB48AHDL

殘余CM膽固醇酯B48E肝疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第28頁第二節(jié)衰老分子生物學(xué)疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第29頁研究衰老目標(biāo)Addlifeintoyears，andnotyearsintolife.給歲月以生氣，而不是給生命以歲月疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第30頁細胞衰老與整體衰老細胞衰老造成整體衰老但細胞衰老不等于整體衰老。細胞衰老、死亡不是衰老特征疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第31頁衰老細胞分子水平特征1.有絲分裂后細胞死亡是器官衰老標(biāo)識如神經(jīng)元、心肌、骨骼肌，出生后很快分化而停頓分裂，完成生長久（只長大）后就開始凋亡，有絲分裂后細胞凋亡是其衰老關(guān)鍵問題2.有絲分裂前細胞周期延緩是老化指征如神經(jīng)膠質(zhì)、腸上皮、骨髓、肝、皮膚網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞，終生分裂疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第32頁神經(jīng)系統(tǒng)衰老AD發(fā)病機制：AD病理特點為廣泛大腦皮質(zhì)萎縮，顯微鏡下可見皮質(zhì)神經(jīng)元脫失，伴有膠質(zhì)細胞增生及皮質(zhì)下繼發(fā)性脫髓鞘。當(dāng)代細胞分子生物學(xué)認(rèn)為，本病發(fā)生與神經(jīng)第質(zhì)缺點相關(guān)，主要是乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿合成酶活性降低造成乙酰膽堿（Ach）顯著低于正常，而這是由膽堿能傳入神經(jīng)元漸進性凋亡所致。疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第33頁1981,1982年Whitehouse等對AD患者進行尸檢后發(fā)覺，AD患者海馬及基底神經(jīng)核膽堿能神經(jīng)元喪失達30-50%，有時可達90%。疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第34頁依據(jù)“膽堿能系統(tǒng)受損假說”設(shè)計藥品乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿合成酶膽堿酯酶

乙酰膽堿

80年代，針對AD藥品治療主要依據(jù)是“膽堿能系統(tǒng)受損假說”，設(shè)計藥品如膽堿酯酶抑制劑毒蕈堿等均療效不大；疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第35頁依據(jù)膽堿能神經(jīng)元廣泛凋亡假說制訂預(yù)防和治療AD方案凋亡主要機制包括到核酸內(nèi)切酶激活、斷裂DNA，核酸內(nèi)切酶激活需胞內(nèi)游離Ca2+增加，這是細胞毒性機制造成細胞凋亡或壞死共同最終通路，很多證據(jù)表明衰老和AD時胞內(nèi)游離Ca2+均顯著增加，75歲后胞內(nèi)增加Ca2+濃度水平足以激活易感個體凋亡相關(guān)基因，可能造成細胞毒性蛋白即淀粉樣蛋白表示，使神經(jīng)元凋亡。推想維持細胞固有游離Ca2+濃度正?？山档蜕窠?jīng)元凋亡率，從而治療AD。據(jù)此設(shè)計Ca2+通道阻滯劑尼莫地平（nimodipine,NMD）等確實可延緩AD進行性記憶受損，而無顯著副作用，Ca2+通道阻滯劑類藥品還有可能作為AD預(yù)防用藥。疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第36頁衰老特征包涵物：脂褐素（膜殘余）等“衰老色素”堆集，在心肌細胞中每十年以總?cè)莘e0.3%~0.6%遞增，色素、淀粉樣蛋白、免疫復(fù)合物從容染色體：衰老時DNA與組蛋白結(jié)合緊密，非組蛋白含量降低，組蛋白非組蛋白磷酸化、乙?；⒓谆刃揎椣陆?，染色體模板活性下降，轉(zhuǎn)錄活性下降，對DNA酶活性不敏感DNA：甲基化下降膠原：單聚體下降，三聚體增加可溶性膠原下降，不溶性膠原增加交聯(lián)與異常交聯(lián)增加，形成交聯(lián)后再交聯(lián)——成熟交聯(lián)鍵，以衰老交聯(lián)鍵——組氨丙氨酸交聯(lián)鍵為主，含量與衰老程度成正比，易與鈣、脂質(zhì)結(jié)合酶、激素與物質(zhì)代謝：疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第37頁膠原結(jié)構(gòu)改變青年人螺旋纖維僅僅本組內(nèi)交聯(lián)，螺旋多肽間并不相互連接原膠原分子之間均產(chǎn)生交叉鍵結(jié)合，形成衰老巨大分子隨年紀(jì)增加，原膠原內(nèi)兩個螺旋多肽之間產(chǎn)生交叉鍵結(jié)合疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第38頁最高壽命成長久（到達生殖成熟所需時間）與最高壽限有顯著相關(guān)性推算人最高壽命為100-150歲女性壽命長于男性疾病和衰老醫(yī)學(xué)知識專題講座第39頁衰老理論——遺傳控制與遺傳損傷交聯(lián)學(xué)說：原膠原分子之間均產(chǎn)生交叉鍵結(jié)合，形成衰老巨大分子自由基損傷學(xué)說：SOD和CAT轉(zhuǎn)基因試驗；自由基使Ca2+內(nèi)流而誘導(dǎo)凋亡，有絲分裂后細胞對其敏感損傷修復(fù)學(xué)說：哺乳動物皮膚細胞對紫外線誘導(dǎo)損傷修復(fù)能力與動物最高壽命有線性關(guān)系，裸露線粒體DNA無修復(fù)能力，隨年紀(jì)增加丟失堿基增加細胞調(diào)亡學(xué)說：