現(xiàn)代制藥綜述及制藥業(yè)展望

現(xiàn)代化學(xué)制藥流程綜述及制藥業(yè)展望摘要：本文對(duì)現(xiàn)代化學(xué)制藥流程進(jìn)行了綜述，即從藥物發(fā)現(xiàn)、藥物發(fā)展到批準(zhǔn)及產(chǎn)業(yè)化；并具體分析了其中兩個(gè)現(xiàn)代自然科學(xué)在制藥中的應(yīng)用，即酶科學(xué)與生物信息學(xué)。隨后將傳統(tǒng)化學(xué)制藥與相對(duì)應(yīng)的生物制藥進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)制藥業(yè)得發(fā)展進(jìn)行展望。最后談了談對(duì)USTC小學(xué)期化學(xué)生物課程的收獲及感想。關(guān)鍵詞：傳統(tǒng)化學(xué)制藥，生物制藥，酶科學(xué)，生物信息學(xué)HYPERLINK引言HYPERLINK現(xiàn)代制藥基本流程概述HYPERLINK藥物發(fā)現(xiàn)（DrugDiscovery）HYPERLINK藥物改進(jìn)（DrugDevelopment）HYPERLINK藥物批準(zhǔn)及產(chǎn)業(yè)化（Approval&Commercialism）HYPERLINK現(xiàn)代自然科學(xué)的應(yīng)用HYPERLINK酶科學(xué)（Enzymology）——forDrugDiscoveryHYPERLINK生物信息學(xué)（Bioinformatics）——forDrugTargetIdentificationHYPERLINK傳統(tǒng)化學(xué)制藥HYPERLINK生物制藥HYPERLINK發(fā)展趨勢(shì)HYPERLINK收獲感想HYPERLINK結(jié)語參考文獻(xiàn)HYPERLINK引言傳統(tǒng)藥物來源于自然界藥材的發(fā)現(xiàn)與精煉，其黃金時(shí)代起源于20世紀(jì)之前。如當(dāng)時(shí)西方人所說，“Godhadspeciallymarkedeverythingrevealitspurpose”,人們相信一切疾病都能在自然界找到能“以毒攻毒”的相應(yīng)藥物。藥物化學(xué)在此過程中逐漸萌發(fā)。而人類主動(dòng)尋找藥物是創(chuàng)造和應(yīng)用藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的開始。早期的藥物化學(xué)以化學(xué)學(xué)科為主導(dǎo)，包括天然和合成藥物的性質(zhì)、制備方法和質(zhì)量檢測等內(nèi)容。隨著科技發(fā)展，天然藥物化學(xué)、合成藥物化學(xué)和藥物分析等學(xué)科相繼建立?，F(xiàn)代藥物化學(xué)是化學(xué)和生物學(xué)科相互滲透的綜合性學(xué)科，主要任務(wù)是創(chuàng)制新藥、發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究開發(fā)前景的先導(dǎo)物[1]來源于/view/71778.htm.。藥物化學(xué)是一門歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，具有堅(jiān)實(shí)的發(fā)展基礎(chǔ)，積累了豐富的內(nèi)容，為人類的健康做出[1]來源于/view/71778.htm.在科技發(fā)達(dá)、對(duì)生活質(zhì)量要求愈發(fā)曾高的今天，一種新藥的上市卻不僅涉及到藥物化學(xué)（當(dāng)然這是基礎(chǔ)），還囊括了臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析等諸多方面。投資大、耗時(shí)長正是制藥業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)所在。全面了解現(xiàn)代制藥流程，不僅為了解甚至加入制藥業(yè)打下了基礎(chǔ)，其中的分析思想、學(xué)科交叉、嚴(yán)密要求也是非常值得我們借鑒的。一、現(xiàn)代制藥HYPERLINK基本流程概述藥物發(fā)現(xiàn)（DrugDiscovery）作為藥物研發(fā)（R&D）過程中的第一步，DrugDiscovery是找到能有預(yù)期生物活性的分子，并且要求此分子的毒性在可接受的范圍內(nèi)。大致分為：①靶點(diǎn)鑒定（TargetIdentification）、②靶點(diǎn)確認(rèn)(TargetValidation)、③化驗(yàn)(Assay&Hit)、④引物產(chǎn)生（LeadGeneration）、⑤藥物完善（LeadOptimization）。①、②步主要集中在藥物靶點(diǎn)上。藥物靶點(diǎn)是能夠與特定藥物特異性結(jié)合，并產(chǎn)生治療疾病、調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)，其在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)過程中扮演著十分重要的角色。尋找分子靶點(diǎn)并證明其與疾病的相關(guān)性是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)[2]徐炎,李學(xué)軍《多靶點(diǎn)藥物治療及藥物發(fā)現(xiàn)》藥學(xué)學(xué)報(bào)ActaPharmaceuticaSinica2009,44(3):226-230。靶點(diǎn)的確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)現(xiàn)特異作用于該靶點(diǎn)的化學(xué)分子或抗體分子。在生物制藥中，常用靶點(diǎn)有酶（Enzyme）（見技術(shù)應(yīng)用的A部分）[2]徐炎,李學(xué)軍《多靶點(diǎn)藥物治療及藥物發(fā)現(xiàn)》藥學(xué)學(xué)報(bào)ActaPharmaceuticaSinica2009,44(3):226-230③Assay&Hit一般需要半年到一年的時(shí)間。此步驟即利用生物化學(xué)、已知的化合物做以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)。已知的分子一般來源于自然界藥材，如咖啡因（右圖）、奎寧等。第④步考慮到藥物的活性（Potency）、專一性（Selectivity）、溶解性（Solubility），即所說的SAR（Structure-Activity-Relationship）對(duì)引物進(jìn)行選擇與改性。隨后在第⑤步（2~3年）利用動(dòng)物模型研究藥物在體內(nèi)的效果，研究其藥代動(dòng)力（Pharmacokinetics&Pharmadynamic，PK&PD）、毒性等，再進(jìn)一步完善。藥物改進(jìn)（DrugDevelopment）藥物改進(jìn)，即將某種候選藥物，通過一系列的臨床試驗(yàn)，來闡明其對(duì)人類的安全性與有效性，從而獲得批準(zhǔn)及產(chǎn)業(yè)化。一般分為四個(gè)階段。PhaseⅠ目的：對(duì)藥物的安全性與代謝性（ADME，absorption，distribution，metabolism，exquisition）進(jìn)行評(píng)估。方法：對(duì)少部分健康人進(jìn)行用藥、觀察，一般持續(xù)幾個(gè)月。PhaseⅡ目的：找到劑量與藥效之間的關(guān)系，與劑量的上下限。方法：對(duì)病人進(jìn)行隨機(jī)分組，在病人不知情的情況下（避免心理因素的影響），分別使用待評(píng)估藥物與已知藥物（或空白藥物，Vc片等）；根據(jù)反饋情況達(dá)到目的。PhaseⅢ目的：在更廣的患者群體中驗(yàn)證藥效與劑量上限，獲得更可信的安全性數(shù)據(jù)，尋找可能存在的罕見的副作用。方法與phaseⅡ大致相同，區(qū)別在于研究人數(shù)（本步驟涉及患者應(yīng)過千人）。PhaseⅣ上市后的調(diào)查，目的在于考查不可控的、真實(shí)生活中的藥效情況，尋找可能存在的罕見的或長期副作用。藥物批準(zhǔn)及產(chǎn)業(yè)化（Approval&Commercialism）達(dá)到這一步時(shí)，除了后期市場調(diào)查外，歷經(jīng)千難萬阻的新藥研發(fā)基本告成?，F(xiàn)代自然科學(xué)的應(yīng)用制藥業(yè)是一個(gè)以技術(shù)為中心的行業(yè)，涉及幾乎所有的學(xué)科領(lǐng)域，其綜合性令人嘆為觀止。例如，轉(zhuǎn)化科學(xué)（TransitionalScience）幾乎成為從藥物發(fā)現(xiàn)到藥物改進(jìn)的支柱理論。利用臨床前動(dòng)物模型試驗(yàn)預(yù)測臨床試驗(yàn)，再由臨床試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)模型試驗(yàn)；從藥物靶點(diǎn)到預(yù)期生物效應(yīng)再到臨床反應(yīng)，及其過程中的反饋指導(dǎo)，都有轉(zhuǎn)化科學(xué)的影子。再比如，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)分析（StatisticalIssueinClinicalTrials），為藥效的可信度提供精確的數(shù)字資料，是對(duì)前期假設(shè)的驗(yàn)證，也是藥物批準(zhǔn)的依據(jù)。下面以酶科學(xué)與生物信息學(xué)的應(yīng)用為例，介紹現(xiàn)代自然科學(xué)對(duì)制藥業(yè)所做的貢獻(xiàn)，其中的綜合應(yīng)用思想是非常值得體會(huì)與借鑒的。酶科學(xué)（Enzymology）——forDrugDiscovery酶催化的特性為高效性（比非催化反應(yīng)高10的8~20次方倍（分子比），比非酶催化反應(yīng)快10的7~13次方倍）；專一性（酶對(duì)其底物有嚴(yán)格的選擇性，保證生命活動(dòng)有條不紊地定向進(jìn)行）；可調(diào)控性（別夠調(diào)控、酶原激活、酶的可逆共價(jià)修飾、酶的抑制劑與激活劑、反饋抑制等多種調(diào)控方式對(duì)酶的催化進(jìn)行調(diào)控）；不穩(wěn)定性（這是由酶的蛋白質(zhì)本質(zhì)決定的，要求溫和的條件）[3]余瑞元《生物化學(xué)》北京大學(xué)出版社100-119[3]余瑞元《生物化學(xué)》北京大學(xué)出版社100-119由酶催化的特性可見，其在生命代謝過程中扮演著至關(guān)重要的角色；控制酶也就意味著控制住了一些生理活動(dòng)，為治療某些疾病提供了可能。而酶催化的可調(diào)控性亦奠定的酶的候選藥物靶點(diǎn)的地位。結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)包括活性部位（activesite）（包括結(jié)合部位（bindingsite，負(fù)責(zé)與底物結(jié)合）與催化部位（catalyticsite，負(fù)責(zé)催化底物化學(xué)鍵的斷裂與形成））；必須基團(tuán)（維持酶分子高級(jí)結(jié)構(gòu)所必須的基團(tuán)）；別構(gòu)部位（allostericsite，效應(yīng)物可通過與此部位的結(jié)合升高或降低酶的活性，從而控制反應(yīng)速率）。雙底物酶促反應(yīng)為大多數(shù)酶催化的反應(yīng)類型（只有異構(gòu)酶和裂解酶為單底物反應(yīng)），反應(yīng)機(jī)制大致分為順序機(jī)制與乒乓機(jī)制。一個(gè)反應(yīng)的機(jī)制可利用米氏方程作圖判斷出來，這里不細(xì)述。有了這些理論基礎(chǔ)，就可以針對(duì)性的尋找或設(shè)計(jì)藥物。以乒乓機(jī)制為例，如果需要抑制A底物的催化反應(yīng)，那么可以找到或根據(jù)已知的與A競爭結(jié)合位點(diǎn)的分子，設(shè)計(jì)出藥物B。生物信息學(xué)（Bioinformatics）——forDrugTargetIdentification生物信息學(xué)可以定義為采用數(shù)學(xué)的方法、通過計(jì)算機(jī)對(duì)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、處理、存儲(chǔ)、分類、分析和闡明，衍生出有關(guān)生物信息的一門學(xué)科。它包含了數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物學(xué)的工具和技術(shù)，其目的是理解不同生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的生物學(xué)意義并用以指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究[4]孫迎節(jié)，呂鵝，薛久剛，張長鎧《生物信息學(xué)在基因和藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用》藥學(xué)進(jìn)展2002年第26卷第3期174-176[4]孫迎節(jié)，呂鵝，薛久剛，張長鎧《生物信息學(xué)在基因和藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用》藥學(xué)進(jìn)展2002年第26卷第3期174-176靶點(diǎn)的確定在小分子方面，組合化學(xué)已經(jīng)使可利用的備選物質(zhì)的多樣性大大地增加了，而同時(shí)實(shí)驗(yàn)室的自動(dòng)化使得高通量篩選能前所未有的速度進(jìn)行。另一方面，基因組學(xué)提供了數(shù)量十分巨大的大分子潛在靶點(diǎn)。因此，目前藥物開發(fā)的關(guān)鍵是如何在大量的潛在靶點(diǎn)中篩選出最有可能獲得成功并應(yīng)用于臨床的靶點(diǎn)。這使得生物信息學(xué)研究的焦點(diǎn)從對(duì)靶點(diǎn)的推測轉(zhuǎn)移到了對(duì)靶點(diǎn)的識(shí)別與確定上。生物信息學(xué)可幫助人們?cè)谒幬镩_發(fā)過程中更早、更快地找到更佳的藥物作用靶點(diǎn)，減少研發(fā)時(shí)間和所需臨床試驗(yàn)的數(shù)量[5][5]HowardK．<Thebioinformaticsgoldrush>2000，283(1)：58-63靶點(diǎn)的選擇對(duì)靶點(diǎn)的定性，如蛋白質(zhì)家族的分類和亞類。對(duì)靶點(diǎn)的功能等特性的理解，如靶點(diǎn)在更大的生化或細(xì)胞環(huán)境中的生物學(xué)行為。對(duì)靶點(diǎn)的利用及其對(duì)有關(guān)內(nèi)容的研究，如預(yù)測針對(duì)靶點(diǎn)的藥物在病人體內(nèi)的攝取或重復(fù)攝取、解毒及以基因?yàn)榛A(chǔ)的變異。生物信息學(xué)幫助人們更深入地認(rèn)識(shí)、了解靶點(diǎn)。生物信息學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)過程可直接地結(jié)合在一起：即先用生物信息學(xué)的方法對(duì)各種數(shù)據(jù)信息進(jìn)行處理、分類、分析，進(jìn)而通過計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)和建立有關(guān)靶蛋白的生理、病理過程及其基因表達(dá)的生物學(xué)模型，然后將計(jì)算機(jī)對(duì)模型的預(yù)測在實(shí)驗(yàn)室中迅速進(jìn)行檢驗(yàn)，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果又被反饋回計(jì)算機(jī)用于對(duì)模型的進(jìn)一步精確和改進(jìn)。同時(shí)，人們還可以通過生物信息學(xué)繼續(xù)尋找已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)的同源體(homolog)來增加其利用價(jià)值。這樣就可充分利用已有的檢測方法和化臺(tái)物庫(CompoundLibrary)。HYPERLINK前景展望本世紀(jì)中、后期以來，生命科學(xué)，如結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W和生物技術(shù)的進(jìn)展，為發(fā)現(xiàn)新藥提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐；信息科學(xué)的突飛猛進(jìn)，如生物信息學(xué)的建立、生物芯片的研制、各種信息效據(jù)庫和信息技術(shù)的應(yīng)用，大大提升了研究水平；同時(shí)，制藥企業(yè)為了爭取國際市場，投入大且資金用于新藥研究和開發(fā)(R%D)，新藥品種不斷增加，促進(jìn)了醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展。傳統(tǒng)化學(xué)制藥首先回顧一下化學(xué)制藥的發(fā)展歷程。l9世紀(jì)末，化學(xué)工業(yè)的興起，Ehrlich化學(xué)治療概念的建立，為本世紀(jì)初化學(xué)藥物的合成和進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。例如早期的含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。隨著1940年woods和FildeS抗代謝學(xué)說的建立，不僅闡明抗菌藥物的作用機(jī)理，也為尋找新藥開拓了新的途徑。藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究也隨之開展，為創(chuàng)制新藥和先導(dǎo)物提供了重要依據(jù)。進(jìn)人50年代后，新藥數(shù)量不及初階段，藥物在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)理和代謝變化逐步得到闡明，導(dǎo)致聯(lián)系生理、生化效應(yīng)和針對(duì)病因?qū)ふ倚滤帲倪M(jìn)了單純從藥物的顯效基團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)尋找新藥的方法。70年代迄今，人們對(duì)藥物潛在作用靶點(diǎn)開始進(jìn)行深入研究，隨著對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，傳統(tǒng)化學(xué)制藥開始向生物制藥過渡。在本文第一部分所述藥物設(shè)計(jì)過程中，化學(xué)修飾是傳統(tǒng)化學(xué)制藥的核心；提高藥物對(duì)靶部位的選擇性、延長藥物的作用時(shí)間、改善藥物的吸收并提高生物利用度、增大脂溶性、改善藥物的溶解性、降低藥物的毒副作用都是化學(xué)修飾的目的，也是藥物化學(xué)一直以來研究的對(duì)象。生物制藥隨著上世紀(jì)70年代的DNA重組技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)的出現(xiàn),生物制藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)運(yùn)而生。從1982年第一個(gè)新生物技術(shù)藥物：基因重組胰島素上市至今[6]JohnsonIS.<Thetrialsandtribulationsofproducingthefirstgeneticallyengineereddrug[6]JohnsonIS.<Thetrialsandtribulationsofproducingthefirstgeneticallyengineereddrug>.NatureReviewsDrugDiscovery,2003,2:747~751生物制藥產(chǎn)業(yè)以基因工程、抗體工程、細(xì)胞工程為主要代表。在生物制藥發(fā)展過程中的里程碑中,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和遺傳密碼的破譯奠定了現(xiàn)代分子生物學(xué)的基礎(chǔ)；雜交瘤技術(shù)的創(chuàng)立為大量生產(chǎn)各種診斷和治療用抗體奠定了基礎(chǔ)；人胚胎干細(xì)胞體外培養(yǎng)和定向分化技術(shù)的出現(xiàn),極大促進(jìn)了細(xì)胞治療和組織工程的發(fā)展；人類基因組計(jì)劃的完成,使得生物信息學(xué)有了更廣的數(shù)據(jù)來源，如前所述，為靶標(biāo)的確定提供了極大幫助[7]胡顯文，陳惠鵬，湯仲明，馬清鈞《生物制藥的現(xiàn)狀和未來(一):歷史與現(xiàn)實(shí)市場》，中國生物工程雜志，第24卷第12期，95；人源化抗體技術(shù)和人源抗體技術(shù)的出現(xiàn),克服了鼠源抗體用于人體治療的很多缺陷,使抗體類藥物成為增長最迅速,種類最多和銷售額最大的一類生物技術(shù)藥物[7]胡顯文，陳惠鵬，湯仲明，馬清鈞《生物制藥的現(xiàn)狀和未來(一):歷史與現(xiàn)實(shí)市場》，中國生物工程雜志，第24卷第12期，95[8]陳志南《基于抗體的中國生物制藥產(chǎn)業(yè)化前景》ChinMedBiotechnol,February2007,Vol.2,No.1在生物制藥中，常用靶點(diǎn)有酶（Enzyme）、受體（Receptor）、離子通道（IronChannel）、運(yùn)載體（Transporter）、DNA等。相應(yīng)的生物技術(shù)藥物主要包括:激素、酶（本文的第二部分酶科學(xué)在DrugDesign中的應(yīng)用正是生物制藥的體現(xiàn)）、生長因子、疫苗、單克隆抗體、反義寡核苷酸或核酸、細(xì)胞治療或組織工程產(chǎn)品等。如今，傳統(tǒng)化學(xué)制藥的黃金時(shí)代結(jié)束，新化學(xué)藥品數(shù)量下降，而生物技術(shù)藥物正逐漸成為成為當(dāng)今最活躍和發(fā)展最迅速的領(lǐng)域。隨著基因組和蛋白質(zhì)組研究的深入，越來越多與人類疾病發(fā)展相關(guān)的靶標(biāo)被確定，生物制藥將有更多的機(jī)會(huì)獲得突破性進(jìn)展。發(fā)展趨勢(shì)生物制藥方面，90年代初以來上市的新藥中，生物技術(shù)產(chǎn)品占有較大的比例，并有迅速上升的趨勢(shì)。通過生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)可提高經(jīng)濟(jì)效益。利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物-乳腺生物反應(yīng)器研制、生產(chǎn)藥品，將是21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一[9]同（7）；而化學(xué)制藥方面，近年來發(fā)展的組合化學(xué)技術(shù)，能合成數(shù)量眾多的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，建立有序變化的多樣性分子庫，進(jìn)行集約快速篩選；這種大量合成和高通量篩選，對(duì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（leadcompound）和提高新藥研究水平都具有重要意義。[9]同（7）以藥物前體的修飾為例，傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)修飾常采用化學(xué)方法；全合成法路線較長，但可大幅度改變結(jié)構(gòu)；組合化學(xué)法便于高通量篩選。而添加前體的生物合成與生物轉(zhuǎn)化等方法，還有近年來采用的基因工程、細(xì)胞工程以及組合生物合成等生物學(xué)方法，也為前體修飾提供了新途徑。窺一斑而知全貌，藥物化學(xué)與生物學(xué)科、生物技術(shù)緊密結(jié)合、相互促進(jìn)，仍是今后發(fā)展的大趨勢(shì)。這與制藥業(yè)的綜合性是密切相關(guān)的。收獲感想通過這門課程，親身體驗(yàn)了實(shí)際制藥的過程。制藥完全不同于平時(shí)學(xué)習(xí)的解題;從靶點(diǎn)選取到藥物篩選，從臨床試驗(yàn)到上市后的后續(xù)分析，是一個(gè)完全獨(dú)一無二、無法重復(fù)的過程。沒有固定的“套路”，沒有明確的答案，甚至不知道有沒有解。唯一明確與不變的是對(duì)研究者耐心與細(xì)心的要求，比如嚴(yán)格控制臨床試驗(yàn)的條件、細(xì)致分析試驗(yàn)結(jié)果、不放過一點(diǎn)可能的副作用，因?yàn)殡S著投入試驗(yàn)的時(shí)間與資金的增多，失敗的代價(jià)也將越發(fā)增大。其次是對(duì)科研風(fēng)險(xiǎn)的再認(rèn)識(shí)。從找到Drug前體開始，能真正上市的藥物不到0.1%。即使是獲得批準(zhǔn)、已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化的藥物，還要承擔(dān)撤回的風(fēng)險(xiǎn)，如Varivastatin，這種降血脂的藥物在上市之后，長期服用其所導(dǎo)致的肌無力癥狀才被發(fā)現(xiàn)。這是由生物代謝系統(tǒng)的復(fù)雜性決定的，也就要求研發(fā)人員極大的心理承受能力與百折不撓的精神；雖然說運(yùn)氣對(duì)研究進(jìn)程會(huì)有影響，如上段所述，應(yīng)盡量將可能的風(fēng)險(xiǎn)降低到最小第三是對(duì)決定進(jìn)行一項(xiàng)研究之前準(zhǔn)備