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關(guān)于抗菌藥物的合理應(yīng)用原則張第1頁/共55頁2023/3/32抗菌藥物的合理應(yīng)用原則匯報提綱:1抗菌藥物概述2抗菌藥物的濃度/時間類型3抗菌藥物在臨床應(yīng)用中若干問題與合理應(yīng)用原則第2頁/共55頁2023/3/33抗菌藥物的概述抗菌藥物(Antibacterialdrugs)
抗菌藥物系指對細(xì)菌、真菌或分支桿菌的生長和繁殖過程中產(chǎn)生具有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物,或使用化學(xué)方法對結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品。其具效價和使用期限,對自然環(huán)境依據(jù)各藥的理化性質(zhì)具有特殊的限定。其來源包括天然、半合成和全合成產(chǎn)物。第3頁/共55頁2023/3/34抗菌藥物的概述抗菌藥物的回顧
眾所周知:1935年前人類對付各種感染,包括哥倫布1474年發(fā)現(xiàn)新大陸巴哈馬帶回西班牙、印度、中國的梅毒(下疳、花柳病)治療,僅有依靠:(1)重金屬和金屬化合物:砒霜(砷)、輕粉(汞)、密陀憎(鉛)、次水楊酸鉍(鉍)、砷凡那明(606)、新砷凡那明(914)。(2)染料:甲紫(龍膽紫)、依沙吖啶(利瓦諾)、亞甲藍(lán)。(3)天然植物藥:黃連、黃柏、大蒜、穿心蓮、魚腥草等。第4頁/共55頁2023/3/35抗菌藥物的概述抗菌藥物的回顧
20世紀(jì)的中、后期是抗菌藥物業(yè)績輝煌的歷史瞬間,從1935年德國藥師推出的百浪多息(Prontosil)-磺胺,到1941年英國微生物學(xué)者弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)并由錢恩合成的青霉素(Penicillin)應(yīng)用于臨床,成為抗梅毒治療的主藥,開拓了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元;此后,氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、多肽類和氟喹諾酮類等抗菌藥物相繼上市,使有效地治療各種細(xì)菌感染的幻想成為可能,為人類的繁衍生息作出杰出的貢獻(xiàn)。第5頁/共55頁2023/3/36抗菌藥物的概述
抗菌藥物的回顧
抗菌藥物的問世改變了人類歷史,它賦予醫(yī)師治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等傳染病。沒有抗菌藥物,許多活在今天的成年人,或許在嬰兒或青年時期就已夭折。沒有抗菌藥物,在1938后的15年里,100萬人將死于流感和肺炎;7萬多母親將死于產(chǎn)褥熱;13萬人將死于梅毒。20世紀(jì)50年代美國出版的《藥物的奇跡》指出:感謝抗生素!從1920年美國人平均壽命為54歲而到今天的75歲,在所延長的21年的歲月里,首要歸功于抗菌藥物。中國人亦是如此!
第6頁/共55頁2023/3/37抗菌藥物的概述
20世紀(jì)一次偶然,成就了一項偉大的發(fā)現(xiàn)。1928年,英國微生物學(xué)家弗萊明在實驗中發(fā)現(xiàn)一驚人現(xiàn)象,被實驗員忘紀(jì)清洗的培養(yǎng)金葡菌的瓊脂平皿上污染青霉菌,而青霉菌生長周圍的金葡菌竟出現(xiàn)一圈透明空白,發(fā)生溶菌現(xiàn)象,他隨手刮下一點青霉菌和金葡菌混合一起培養(yǎng),結(jié)果金葡菌幾近殺滅,揭示了微生物間有相互拮抗的奧秘,即霉菌中有些物質(zhì)可抑制或溶解細(xì)菌生長,開創(chuàng)抗生素治療細(xì)菌等感染的新紀(jì)元。于是青霉素在1941年問世;此后,氨糖苷、頭孢菌素、大環(huán)、四環(huán)素、多肽和氟喹諾酮類等相繼上市,使有效地治療各種細(xì)菌感染的幻想成為可能,為人類繁衍生息作出貢獻(xiàn)!第7頁/共55頁2023/3/38抗菌藥物的概述
1928年9月15日,弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素,這使他在全世界贏得了25個名譽(yù)學(xué)位、15個城市的榮譽(yù)市民稱號及其他140多項榮譽(yù),其中包括諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。第8頁/共55頁2023/3/39抗菌藥物的概述青霉素作用于細(xì)胞膜,使大腸桿菌細(xì)胞壁膨脹第9頁/共55頁2023/3/310抗菌藥物的概述青霉素使大腸桿菌細(xì)胞壁過度膨脹-破裂第10頁/共55頁2023/3/311抗菌藥物的概述第11頁/共55頁2023/3/312抗菌藥物的概述一、β-內(nèi)酰胺類抗生素
(一)青霉素類抗生素:天然、半合成青霉素1941年
(二)頭孢菌素類抗生素:第1、第2、第3、第4代頭孢菌素1962年
(三)其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素:1.頭霉素類抗生素1980年2.碳頭孢烯抗生素1970年3.氧頭孢烯抗生素1981年4.單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素1984年
(四)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)方制劑1978年二、氨糖苷類抗生素1949年三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1952年四、四環(huán)素類抗生素1948年五、林可霉素類抗生素1962年六多肽類抗生素:1糖肽類;2.鏈肽類;3.環(huán)脂肽類1954年七、酰胺醇類抗生素和其他抗生素1967年八、抗結(jié)核病藥1949年九、抗麻風(fēng)病藥1943年十、氟喹諾酮類化合物1963年十一、磺胺藥1935年十二、硝基呋喃類化合物第12頁/共55頁2023/3/313抗菌藥物的概述
但60年后,自碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美國Wyeth公司于2002年問世
、環(huán)脂肽類抗生素達(dá)托霉素(Deptomycin)由美國Cubist公司于2004年在美國上市;第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素賽紅霉素(Cethromycin)由美國Abbott公司于2004研制;第5代頭孢菌素的頭孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司開發(fā);德國先靈葆雅公司研制的第3代三唑類抗真菌藥泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美國和歐盟上市后??股氐难邪l(fā)速度越來越慢,遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于上世紀(jì)80年代抗生素的頂峰時期?!昂罂股貢r代”已為時不遠(yuǎn)!
第13頁/共55頁2023/3/314抗菌藥物新藥量和死亡數(shù)第14頁/共55頁2023/3/315抗菌藥物的概述
眾所周知,抗菌藥物是最被濫用的藥物之一,圍術(shù)期預(yù)防性用藥是重災(zāi)區(qū)。依據(jù)統(tǒng)計,國外住院患者使用抗菌藥物處方幾率為30%,美國為20%,我國高達(dá)67%~80%。近年來,部分醫(yī)師過分依賴抗生素來預(yù)防圍術(shù)期感染,甚至濫用,導(dǎo)致耐藥菌株越來越多,甚至多重耐藥。迄今,幾乎沒有一種抗菌藥物能夠幸免!據(jù)文獻(xiàn)報道:耐紅霉素的金黃色葡萄球菌已超50%,耐頭孢菌素的菌株幾達(dá)40%,耐氟喹諾酮的菌株已達(dá)50%~75%,臨床分離的葡萄球菌對青霉素超過90%。肖永紅.細(xì)菌耐藥:挑戰(zhàn)與對策[J].中國執(zhí)業(yè)藥師雜志,2011年,18(6):3.第15頁/共55頁抗菌藥物的概述一項調(diào)研結(jié)果
2007年,衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,對全國118所三甲醫(yī)院圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥情況調(diào)研,結(jié)果嚴(yán)重不合理★3557例手術(shù),預(yù)防用藥平均總天數(shù):1類切口7.4d;2類切口7.6d;3類切口10.5d?!?類切口預(yù)防性用藥集中在3代頭孢菌素、氟喹諾酮類、頭孢菌素+β內(nèi)酰酶抑制劑、2代頭孢菌素、硝基咪唑類等;選擇1代頭孢菌素的病例僅為15.9%。崔德健,黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議記要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2010年,10(3):194.2023/3/316第16頁/共55頁抗菌藥物的概述★56.6%手術(shù)選擇聯(lián)合用藥,抗生素+甲硝唑(多為無指征聯(lián)合,僅涉及口腔、下消化道、陰道術(shù)+抗厭氧菌藥甲硝唑)?!?7.4%病例在術(shù)前用藥,平均用藥1.7~2.4d?!飪H30.4%病例在術(shù)前2h內(nèi)開始用藥?!镉?9.2%病例在術(shù)前應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物。崔德健,黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議記要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2010年,10(3):194.2023/3/317第17頁/共55頁2023/3/318抗菌藥物的概述
2009年春節(jié),北京協(xié)和醫(yī)院感染科碰到一棘手患者:重癥監(jiān)護(hù)病房年僅21歲女孩,剛剛接受肺移植,但醫(yī)生就在胸水、痰液發(fā)現(xiàn)高度耐藥鮑曼不動桿菌。它能抵抗醫(yī)院所有抗生素,僅對多粘菌素B敏感。但有嚴(yán)重腎毒性,病人恰巧有腎衰竭。所謂“超級細(xì)菌”是指那些幾乎對所有抗生素都有抵抗力的細(xì)菌,其出現(xiàn)恰恰是因為抗生素濫用和錘煉。這名攜帶“超級細(xì)菌”患者,在13歲時就被診斷肺囊性纖維化。在過去8年中,“她一直反反復(fù)復(fù)地應(yīng)用各種抗生素”。大量的抗生素雖殺死無數(shù)細(xì)菌,但也“錘煉”出不再害怕抗生素的“超級細(xì)菌”。無藥可醫(yī),一個極危險的“后抗感染時代”信號!第18頁/共55頁2023/3/319抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題需要思考:1.感染預(yù)防用藥與治療用藥的區(qū)別(圍術(shù)期)2.細(xì)菌耐藥性與對策3.抗菌藥物與酶的相關(guān)性4.有關(guān)抗菌藥物類型的給藥時間5.抗菌藥物的科學(xué)管理與應(yīng)用(1)降階梯治療;(2)序貫治療;(3)聯(lián)合治療。第19頁/共55頁2023/3/320抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題二、細(xì)菌耐藥性
耐藥性系指細(xì)菌對抗菌藥物、寄生蟲對化療藥作用產(chǎn)生耐受和對抗性。據(jù)WHO《2007年世界衛(wèi)生報告》指出,耐藥是未來威脅人類健康六大嚴(yán)峻問題之一,成為嚴(yán)重公共危機(jī),成為人類與病原微生物抗?fàn)幹兄苿俚慕裹c!
(1)天然性耐藥:抗生素缺乏抗菌譜外的內(nèi)在抗菌活性,稱為天然耐藥性,如銅綠假單胞菌從不對氯霉素敏感;肺炎鏈球菌株有25%以上對大環(huán)內(nèi)酯類自然耐藥。
(2)獲得性耐藥:某些類別抗生素與抗生素的耐藥性存在一定的關(guān)系。當(dāng)然,每一類抗生素均可引起耐藥性(藥物的特異性),但不是抗生素的普遍現(xiàn)象。
第20頁/共55頁2023/3/321抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.抗菌藥物耐藥性的其他因素
目前,不僅醫(yī)學(xué)上應(yīng)用抗菌藥物,農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、漁業(yè)和其他行業(yè)也在應(yīng)用,部分是治療但絕大部分是預(yù)防感染和促進(jìn)養(yǎng)殖物生長。抗生素常用來作為牲口的飼料添加劑。應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)禽畜也可防止感染發(fā)生。然而,幾乎沒有循證說明應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)能減少禽畜感染的發(fā)生率,但卻已明確證明,可造成對抗菌藥物的嚴(yán)重耐藥性。正是由于這一原因,由動物產(chǎn)品引發(fā)的耐藥性最終可能釀成全球性耐藥性問題。有鑒于此,應(yīng)盡快杜絕把抗生素用作預(yù)防牲畜感染和飼料添加劑。第21頁/共55頁2023/3/322抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
據(jù)統(tǒng)計:我國每年消耗20萬噸抗菌藥物,人均140g,按人日消耗1g計,那么我們每個人不管生病與否,每年相當(dāng)于有140天都在吃抗生素,所以要注意動物源和食源性耐藥。我國水源的抗生素基線水平已超標(biāo)!此外,人體內(nèi)攝入含抗生素的肉類(雞、鴨、魚),進(jìn)入體內(nèi)釋放抗生素使腸腔內(nèi)細(xì)菌,不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性。由于我們單獨把大量如青霉素等提取出來,使細(xì)菌在環(huán)境中的壓力增大,從而使耐藥性機(jī)制的產(chǎn)生非常迅速且種類繁多,耐藥機(jī)制產(chǎn)生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新抗生素問世速度。很多抗生素在上市時,就已發(fā)現(xiàn)耐藥性。
第22頁/共55頁2023/3/323抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
2.當(dāng)前耐藥趨勢-葡萄球菌據(jù)衛(wèi)生部《細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)》2004~2005年監(jiān)測:(1)我國葡萄菌耐藥性已非常嚴(yán)重,金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐藥性都在60%以上,雖有些藥耐藥性不高,但臨床上已無價值。其次相對耐藥性稍低是米諾環(huán)素,因在臨床使用的較少。(2)耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)是主要院內(nèi)感染菌株之一,2007年分離率已達(dá)60%,耐藥譜更廣泛。且對萬古霉素MIC為2-4mg/L,菌體改變?yōu)榘谠龊?,?xì)菌分兩類:a.萬古霉素中介葡萄球菌(VISA);b.萬古霉素異質(zhì)性中介葡萄球菌(hVISA),分離率為17%。BoucherHW,CoreyGR.Epidemiologyofmethicillin-rasstantstaphylococcusaureus[J].ClinInfectDis,2008,46(S5):344.第23頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題鏈球菌耐藥:(1)中國香港對耐青霉素肺炎鏈球菌比例50%;(2)中國內(nèi)地對耐青霉素肺炎鏈球菌比例15%;但對青霉素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%;(3)各種鏈球菌(肺炎鏈球菌、
-溶血性鏈球菌)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥比例為10%—70%,大多數(shù)為59.2%,且為高水平耐藥!PallaresR,F(xiàn)enollA,LinaresJ,etal.Theepidemiologyofantibioticsresistanceinstreptococcuspneumoniaeandtheclinicalrelevanceofresistanttocephalosporins,macrolidesandquinolones[J].IntAntimicrobAgent,2003,22(s1):15.ClinicalandLaboratorystandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting:seventeenthInformationalsupp;emet[J].NCCLSpublication,2008,27(1):M100.2023/3/324第24頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題腸桿菌耐藥(1)大腸桿菌、肺炎克雷白菌對-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥;(2)大腸桿菌對氟喹諾酮類耐藥非常突出,對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率70%;肺炎克雷白菌耐藥率50%(3)耐藥主要機(jī)制在于產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBL),該酶
-內(nèi)酰胺、青霉素、頭孢菌素、氨曲南耐藥,耐藥比例35%和25%;僅對頭霉素、碳青霉烯類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑和復(fù)方制劑較為敏感。IsturizR.Globalresistancetrendsandthepotentialonempiricaltherapy[J],IntJAntimicrobAgent,2008,32(S4):S20125第25頁/共55頁2023/3/326抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
2006年下半年~2007年上半年最新耐藥性監(jiān)測顯示,一部分凝固酶陰性葡萄球菌(表皮葡萄菌、溶血性葡萄球菌)中的菌株對糖肽類藥的敏感性明顯降低?,F(xiàn)在醫(yī)院分離出院內(nèi)感染的細(xì)菌,如銅綠假單胞菌,不動桿菌和伯克氏菌3大非發(fā)酵菌。這些細(xì)菌都是先天耐藥菌株,找出一種敏感的抗生素是比較困難的。相對比較好的藥物頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。銅綠假單胞菌感染療效較好的是阿米卡星、頭孢吡肟、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦。第26頁/共55頁2023/3/327抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
2005年我國還未發(fā)現(xiàn)有明顯耐藥性的腸球菌,但2006年自北京地區(qū)醫(yī)院采集到耐萬古霉素腸球菌菌株。2007年來,肺炎球菌產(chǎn)生很高的耐藥性,10%以上的肺炎球菌均對青霉素耐藥。細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性也非常高。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐藥性是呈同步的,大腸埃希菌在對頭孢菌素類耐藥性也很高,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在不同醫(yī)院流行是不一樣的,我國平均耐藥性在30%以上,其對哌拉西林鈉-他唑巴坦、亞胺培南和頭孢吡肟其相對耐藥性較低,阿米卡星的耐藥性稍低。
第27頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題耐藥菌株對醫(yī)療治療和醫(yī)療費用影響————————————————————————————————感染病死率(%)住院時間(天)醫(yī)療費用(美元)————————————————————————————————MRSA20.729.1118414MSSA6.713.273165耐三代頭孢腸桿菌感染26.030.079323對三代頭孢敏感腸桿菌感染13.019.040406ESBL+大腸埃希桿菌15.011.066590ESBL-大腸埃希桿菌9.07.022231————————————————————————————————2023/3/328第28頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題耐藥菌株對醫(yī)療治療和醫(yī)療費用影響我國耐藥感染
我國耐藥感染與非耐藥感染比較:患者病死率增加2.17倍,人均住院日增加15.8天,住院費用增加16706元。據(jù)測算,2005年我國因細(xì)菌耐藥多支出藥費36.6億元,住院費用288.83億元,因耐藥感染死亡人數(shù)48.9萬人,抗菌藥物不合理應(yīng)用和耐藥性所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)1000億元以上,成為醫(yī)藥費用上漲的原因
衛(wèi)生部指出:由于結(jié)核桿菌耐藥使我國喪失3.5億勞動日,經(jīng)濟(jì)損失90億元
楊莉,肖永紅,王進(jìn),等.抗菌藥物耐藥對住院費用影響分析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)
,2009,(1):16-20,2023/3/329第29頁/共55頁2023/3/330抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
表11各細(xì)菌株產(chǎn)生耐藥酶———————————————————————————————抗生素細(xì)菌所產(chǎn)的滅活酶———————————————————————————————β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶
氨基糖苷類抗生素氨基糖苷滅活酶
氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT
夫西地酸Ⅰ性氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶
大環(huán)內(nèi)脂類脂酶Ⅰ、脂酶Ⅱ
林可霉素核苷酸轉(zhuǎn)移酶
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第30頁/共55頁2023/3/331抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題4.細(xì)菌耐藥性的對策:1.限制使用;氟喹諾酮類除泌尿系統(tǒng)外,不得作其他系統(tǒng)外科圍術(shù)期預(yù)防用藥。衛(wèi)生部2008年48號文件2.耐藥率在90%以上抗菌藥物可淘汰;耐藥率超過75%應(yīng)暫停應(yīng)用,依據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定是否恢復(fù)應(yīng)用;耐藥率在50%以上應(yīng)作敏感試驗;耐藥率超過40%應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥;耐藥率超過30%應(yīng)預(yù)警。3.注意監(jiān)控當(dāng)?shù)睾捅驹旱募?xì)菌耐藥率,尋找耐藥關(guān)系。哌拉西林/他唑巴坦的用藥量與銅綠假單胞菌對其、頭孢他定的耐藥有關(guān);莫西沙星的用量與銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他定的耐藥有關(guān)。4.針對性的選擇適宜的聯(lián)合用藥(中成藥)。段寧,崔德健.抗菌藥物研究進(jìn)展與林場臨床合理應(yīng)用[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2009,9(2):81-83第31頁/共55頁2023/3/332抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題5.出其不意,應(yīng)用冷門藥如磺胺、氯霉素、磷霉素;加快研制新型抗菌藥物速度;如鏈陽霉素、四環(huán)素衍生物、雙重作用頭孢菌素、新糖肽類(達(dá)比萬星/達(dá)托霉素)、環(huán)脂肽類、大環(huán)內(nèi)脂類、抗體片段等。研發(fā)細(xì)菌基因組,高通量篩選技術(shù),組合化學(xué)技術(shù)。6.研制一氧化氮合酶抑制劑:抑制一氧化氮的合成,從而削弱細(xì)菌的耐藥性。
7.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度,減少侵襲性操作,減少醫(yī)源性和院內(nèi)感染幾率。加強(qiáng)抗菌藥物的科學(xué)管理!BoucherHW,TalboGH,BradleyJS,etal.Badbugs,nodrugs:nESKAPEAnupdatefromtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinIfectDis,2009,48(1):1-12第32頁/共55頁2023/3/333抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
三、抗菌藥物濃度和時間類型與給藥時間
抗菌藥物的評價,藥效學(xué)指標(biāo)(PD)是最低抑菌濃度(MIC)、抗生素后效應(yīng)(PAE);藥動學(xué)指標(biāo)(PK)是藥-時曲線下面積(AUC)、峰濃度(Cmax)、血漿半衰期(t1/2)、作用時間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時間-效應(yīng)過程,即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時間的相關(guān)性。
1.濃度依賴型:①抗菌活性與濃度密切相關(guān),濃度越高抗菌活性越強(qiáng),而與細(xì)菌接觸時間關(guān)系不密切;②具首劑接觸作用(FEE);③有較長的PAE;④提高峰濃度可提高療效。藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素B、甲硝唑、替硝唑等。
第33頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素(1)集中一日劑量1次給藥,利于Cmax/MIC>8~12倍;(2)提高血漿峰濃度;不必顧慮與細(xì)菌接觸時間;(3)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥,一次給藥消除加快,dC/dt=-kC,多次給藥在體內(nèi)積累多。異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性,與一日2次或阿米卡星一日2次給藥相比,異帕米星的耳、腎毒性較低,血肌酐增高和腎損傷百分比均低。(4)通道關(guān)閉:首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥,第1次給藥后6~16h耐藥性最高,24h敏感性又恢復(fù),在第2次給藥時不僅殺菌作用弱,且增加耐藥?;谏鲜鼋Y(jié)論:氨基糖苷類的給藥應(yīng)每日1次,不應(yīng)多次!
CraigWA.JAntimicrobChemother,1993,31(SupplD):149.2023/3/334第34頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素
一項對腎皮質(zhì)細(xì)胞損傷和凋亡的研究顯示,異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類低。最新研究表明,氨基糖苷類的腎毒性與每日給藥時間與次數(shù)也密切相關(guān),當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時,腎毒性發(fā)病率最低。主要機(jī)制是腎臟腎小管細(xì)胞攝取氨基糖苷類的藥動學(xué)呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜~凌晨期間給藥。
ElMoueddenM,LaurentG,Mingeot-LeclercqMP,etal.
Evaluationindexofantibiotic(PD/PK)[J].AntimicrobAgentsChemother,2000,44(3):665.OugierF,ClaudeD,MaurinM,etal.AntimicrobAgentsChemother,2003;47(3):1010.2023/3/335第35頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素
時間依賴型:①血漿半衰期短(4h內(nèi));②抗菌活性與接觸細(xì)菌時間密切相關(guān),時間越長活性越大;③與血漿峰濃度關(guān)系較小,僅高于MIC的40%;④幾無PAE和首劑接觸作用;⑤對繁殖期細(xì)菌作用明顯,對靜止期細(xì)菌影響小,即“繁殖期快速殺菌劑”。此外,在高滲環(huán)境中,細(xì)菌細(xì)胞壁損傷但仍繼續(xù)生存,無致病力,停藥后可迅速修補(bǔ)與合成胞壁,恢復(fù)致病力。包括青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。2023/3/336第36頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素(1)血漿峰濃度不宜過高,當(dāng)血漿濃度低于MIC時,細(xì)菌很快生長,達(dá)到MIC時增加濃度并非增加療效;(2)延長高于MIC的持續(xù)時間,高于MIC40%時的療效最佳。需維持一定時間的血漿濃度,才可保證療效。(3)一日多次(2~4次),保持持續(xù)接觸和打擊細(xì)菌時間
青霉素療效與給藥方法直接相關(guān),給藥方法為每隔6h給藥1次,保持有效血漿濃度。青霉素僅在細(xì)胞分裂后期細(xì)胞壁形成的短時有效,在短時間以較高的血漿濃度對治療有利。靜滴給藥宜將1次劑量溶于50~100ml氯化鈉溶劑中,于0.5h滴畢,既可在短時間形成高血漿濃度,又減少因藥物分解而致敏。2023/3/337第37頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題3.時間依賴型且持續(xù)較長的抗菌藥物
具有時間依賴性抗生素的基本性質(zhì),但有較長的PAE或血漿半衰期,要求延長藥物接觸時間,但允許血漿藥物濃度有一定波動。包括有鏈陽霉素、四環(huán)素類、糖肽類、碳青霉烯類、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。
給藥原則可參考上述兩類權(quán)衡。2023/3/338第38頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題四、當(dāng)前應(yīng)用的主要問題的應(yīng)對:1.對時間緊張、不能保證一日多次給藥者,盡量選擇濃度依賴型抗菌藥物治療;或選擇同品種且能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物(靜滴-口服);2.注意適宜的給藥時間間隔(靜滴-輸液-靜滴),每日3次≠3餐,應(yīng)按時間間隔給藥,每隔8h給藥1次;3.青霉素與酸性較強(qiáng)的葡萄糖注射液配伍,可促進(jìn)青霉素結(jié)構(gòu)裂解為無活性的青霉酸+青霉噻唑酸,宜將一次計量溶于氯化鈉注射液體50~100ml中,于0.5~1h滴畢。2023/3/339第39頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題4.聯(lián)合治療(CombinadTherapy)-明確指征(1)病原菌未明嚴(yán)重感染,包括免疫缺陷者嚴(yán)重感染;(2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染,2種或2種以上病原菌感染;(3)單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染;(4)長程治療,病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染,如結(jié)核病、艾滋病、深部真菌病;(5)耐藥性高危菌株(銅綠假單胞菌、大腸桿菌及黏質(zhì)沙雷菌除外)。聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證,較之單藥更為嚴(yán)格。2023/3/340第40頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題4.聯(lián)合治療(CombinadTherapy)-方案革蘭陰性菌=頭孢菌素類+氨基糖苷類;肺炎球菌=青霉素類+頭孢曲松;耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)=去甲萬古霉素+利福平革蘭陽性菌合并支、衣原體=頭孢菌素類+大環(huán)內(nèi)酯類鏈球菌、腸球菌混合感染=β內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類;變形桿菌感染=氨基糖苷類+氨芐西林;傷寒桿菌感染=氨基糖苷類+氟喹諾酮類;銅綠假單胞菌=氨基糖苷+磺芐西林+呋芐西林或氧哌嗪合并厭氧菌感染=抗生素+硝基咪唑類或克林霉素2023/3/341第41頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題4.聯(lián)合用藥-應(yīng)用程序
盡量先應(yīng)用殺菌劑,后用抑菌劑;頭孢菌素+大環(huán)內(nèi)酯類抗生素①頭孢類主要在細(xì)胞外液發(fā)揮抗菌作用,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)濃度較少,不適合于殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌,大環(huán)內(nèi)酯類在細(xì)胞內(nèi)濃度高,在各類細(xì)胞內(nèi)均有蓄積,可抑制或殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌(支原體等);②頭孢類主要殺滅繁殖期細(xì)菌,大環(huán)內(nèi)酯類抑制靜止期細(xì)菌;③抗菌作用機(jī)制不同,頭孢類作用于細(xì)胞壁,大環(huán)內(nèi)酯類作用于核蛋白體;④抗菌譜更趨廣泛,包括支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等。尤其用于COPD、CAP、Hp感染。王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)[M].北京人民衛(wèi)生出版社,2006,61.2023/3/342第42頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題5.聯(lián)合用藥-聯(lián)合應(yīng)用有效的中成藥
中醫(yī)科學(xué)院東直門醫(yī)院采用扶正透邪藥用于銅綠假單胞菌感染(n=29),對不同組別死亡率進(jìn)行觀察,死亡率降低50%(6vs.0,95%CI0.72~1.90,P<0.01);體外運用肉湯二倍稀釋法頭孢他啶MIC為64μg/ml,聯(lián)合空白血清MIC為64μg/ml,聯(lián)合藥液MIC為32μg/ml。劉清泉,孔令博,高潔,等.扶助正透邪法干預(yù)多重耐藥菌株感染的理論和實驗研究[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2011,11(9):773.
血必凈重癥肺炎導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征(n=424)顯著降低重癥肺炎者的死亡率(34.15%vs.18.94%,95%CI0.73~0.90,P<0.01),快速降低高熱者體溫,顯著改善MODS評價分(2.21vs.3.01,P=0.0087),減少機(jī)械通氣天數(shù)(14.71dvs.7.35d,P=0.0228)和抗生素使用天數(shù)(12.65dvs.11.58d,P=0.0277)紅日公司.血必凈注射液資料(未發(fā)表)2023/3/343第43頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題6.當(dāng)前的主要問題的應(yīng)對:阿奇霉素
阿奇霉素的血漿半衰期極長(48~72h),其特點:①在體內(nèi)廣泛分布,組織細(xì)胞內(nèi)濃度為血漿濃度的10~100倍;②有特異靶向轉(zhuǎn)運作用,可進(jìn)入細(xì)胞和組織間質(zhì),并高度蓄積于吞噬細(xì)胞內(nèi),通過趨化作用使藥物釋放和外排至感染部位;③在前列腺、子宮、陰道組織濃度可多倍超過沙眼衣原體的MIC,可維持治療水平10d以上;④對呼吸道感染的細(xì)菌有明顯PAE。不宜長時間連續(xù)服用(5d),達(dá)到過飽和血漿濃度后必須停藥2d。許恒忠.以藥代/藥效動力學(xué)相關(guān)參數(shù)為依據(jù)優(yōu)化抗菌藥物的治療方案[J].中國社區(qū)藥師雜志,2009,25(371):15.2023/3/344第44頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題6.降階梯治療(De-EscalationThrapy)
細(xì)菌感染在血液病、器官移植、腦膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性發(fā)作中起到重要作用,但應(yīng)考慮致病菌與宿主、定植菌關(guān)系,同一細(xì)菌不同菌株間的基因組不同可致感染后的病情不同。應(yīng)根據(jù)病原體、肺功能(FVE1)、心肝腎基礎(chǔ)疾病、病情、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況盡早選用抗生素(嚴(yán)重感染的初期階段)。一旦決定使用抗菌藥物,需進(jìn)行分層以選擇適適宜抗生素;最佳的抗菌治療依賴于正確的診斷。應(yīng)分層選用,包括β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、碳青霉烯、氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類,疑有銅綠假單胞菌和/或其他腸道細(xì)菌感染,考慮聯(lián)合治療。2023/3/345第45頁/共55頁抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題
對危險人群:年齡大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸煙史、病程長、急性反復(fù)發(fā)作、每年COPD加重次數(shù)高發(fā)、重度氣流受阻、氣道高反應(yīng)者應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物,同時依據(jù)病情嚴(yán)重程度分級,選擇適宜的抗生素進(jìn)行最處初經(jīng)驗性治療,及早應(yīng)用廣
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