新生兒遺傳性疾病診治進(jìn)展

關(guān)于新生兒遺傳性疾病診治進(jìn)展第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四優(yōu)生是人類自身生產(chǎn)的理想要求，它關(guān)系到家庭幸福，民族盛衰降低出生缺陷，提高出生人口素質(zhì)是國策前言

第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

出生缺陷包括：

1.出生時有可見畸形

2.功能障礙第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

出生缺陷危害性:我國系人口大國，出生缺陷高發(fā)國，約占出生人口總數(shù)4～6％,社會關(guān)注的重大衛(wèi)生問題先天殘疾每年新增80～120萬，其中肉眼可見先天畸形兒20～30萬我國每年先天愚型治療費超過20億，先心治療費120億，苯丙酮尿癥治療5億第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四出生缺陷的預(yù)防WHO提出預(yù)防出生缺陷的三級概念：盡力防止出生缺陷的發(fā)生及出生，并進(jìn)行可能的治療1.一級預(yù)防——防止出生缺陷發(fā)生2.二級預(yù)防——減少出生缺陷兒出生3.三級預(yù)防——出生缺陷的治療第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

一級預(yù)防——防止出生缺陷發(fā)生以婚前檢查以及孕期保健為中心，包括合理營養(yǎng)，預(yù)防感染，謹(jǐn)慎用藥，戒煙戒酒，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

二級預(yù)防——減少出生缺陷兒出生對一級預(yù)防的補(bǔ)充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，進(jìn)行必要的產(chǎn)前診斷檢查，一旦確診，則及時處理，減少出生缺陷兒的出生產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷：Ｂ超檢查、母血生化測定等第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

三級預(yù)防——出生缺陷的治療新生兒群體疾病普查疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷，及時治療第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

1994年《中華人民共和國母嬰保健法》第24條：“對嬰兒開展預(yù)防接種，逐步開展新生兒疾病篩查”2001年《中華人民共和國母嬰保健法實施辦法》第三條，新生兒疾病篩查是母嬰保健技術(shù)之一2002年衛(wèi)生部、殘聯(lián)《中國提高出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷和殘疾行動計劃(2002-2010)》第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四新生兒篩查的技術(shù)和方法遺傳性代謝病是出生缺陷中重要的一組疾病，危害嚴(yán)重，病種多、單病種發(fā)病率低、歐美統(tǒng)計總體發(fā)病率高達(dá)1/500～1/1000，臨床診治困難經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家都建立了新生兒篩查體系，列入國家衛(wèi)生法，或者通過行政手段進(jìn)行實施，新生兒篩查覆蓋率接近100%第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

意義：對危害嚴(yán)重的先天性、遺傳性代謝病，在新生兒早期，臨床癥狀未表現(xiàn)之前進(jìn)行普查，通過及時治療，避免或降低智能落后及殘疾發(fā)生新生兒篩查第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四新生兒疾病篩查的選擇標(biāo)準(zhǔn)疾病危害嚴(yán)重，早期癥狀不明顯有一定發(fā)病率篩查疾病可以治療篩查方法簡單，適合大規(guī)摸開展篩查成本/效益好第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

苯丙酮尿癥常染色體隱性遺傳病發(fā)病率：1/11,000血中苯丙氨酸濃度增高，影響腦的正常發(fā)育臨床特點：毛發(fā)、皮膚顏色淺淡，身上有鼠臭味，智能發(fā)育落后，抽痙，確診：測定血苯丙氨酸第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四先天性甲狀腺功能減低癥多數(shù)由于甲狀腺發(fā)育不良引起發(fā)病率約1:4000引起智能發(fā)育落后和生長障礙出生時TSH升高，T4降低、骨齡延遲生后6個月逐漸出現(xiàn)智能發(fā)育落后甲狀腺素治療第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四開展了苯丙酮尿癥、先天性甲低、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的新生兒篩查篩查新生兒71萬，數(shù)百名兒童避免或者減輕了智能殘疾為全省各地培訓(xùn)了大量新生兒篩查技術(shù)人員發(fā)展了能篩查30多種遺傳性代謝病的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查技術(shù)南京市婦幼保健院對新生兒篩查的貢獻(xiàn)第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四串聯(lián)質(zhì)譜在新篩中的應(yīng)用國際：1990年，Millington，美國美國，加拿大，英國，德國，澳大利亞，日本，臺灣，韓國已成為國家法定的新生兒疾病篩查技術(shù)。國內(nèi)：2002年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四高通量、可檢測幾十種遺傳代謝病的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)適合新生兒和高危人群的篩選，成本相對較低。一種實驗檢測一種疾病

一種實驗檢測多種疾病第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四先進(jìn)技術(shù)串聯(lián)質(zhì)譜檢測的特點一次可以檢測數(shù)十種小分子物質(zhì)檢測30多種疾病特異性強(qiáng)，檢測分子量，由內(nèi)標(biāo)定量靈敏度高：可達(dá)nmol/L可以檢測微量血(采用血濾紙片)，便于標(biāo)本寄送高通量：一臺儀器每天可以檢測500～600個樣品第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)儀器組成第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)儀器組成第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四選擇性高危兒童(3100例)篩查結(jié)果

分類

陽性8%)氨基酸代謝病 50%有機(jī)酸血癥 44%脂肪酸氧化障礙 6%診斷依據(jù)臨床癥狀、常規(guī)臨床生化試驗、負(fù)荷試驗和尿GC-MS有機(jī)酸分析共發(fā)現(xiàn)25種疾病

第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四串聯(lián)質(zhì)譜新生兒篩查10萬例遺傳代謝病發(fā)病率1:5500第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)診斷的疾病譜氨基酸代謝病苯丙酮尿癥 楓糖尿病磷酸氨甲酰合成酶缺乏同型胱氨酸尿癥 高甲硫氨酸血癥 精氨酸酶缺乏酪氨酸血癥I型 酪氨酸血癥II型 精氨琥珀酸尿癥暫時性酪氨酸血癥 高鳥氨酸血癥 瓜氨酸血癥等

有機(jī)酸代謝紊亂丙酸血癥 異戊酸血癥 戊二酸血癥II型戊二酸血癥I型 甲基丙二酸血癥 3－羥甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏3－甲基巴豆酰輔酶羧化酶缺乏等

脂肪酸氧化缺陷病短鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏 中鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏長鏈乙酰輔酶A脫氫酶缺乏 長鏈羥化乙酰輔酶A脫氫酶缺乏肉堿棕櫚油酰合成酶缺乏1型和2型等第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

可在新生兒發(fā)病前，通過群體篩查檢測出疾病，并且通過飲食治療或者藥物治療，糾正代謝異常可以使疾病預(yù)測，發(fā)病前診斷可以預(yù)防，通過干預(yù)預(yù)防發(fā)病推動了對以前認(rèn)為是不治之癥的遺傳性代謝病治療和預(yù)防第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

更多的遺傳病被檢出：先天性甲狀腺功能減低癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、半乳糖血癥、楓糖尿病、生物素酶、同型胱氨酸尿癥、G-6-PD缺乏、鐮狀紅細(xì)胞貧血、囊性纖維變性(CF)等新生兒篩查使全世界數(shù)十萬兒童避免了智力落后和殘疾。有的患者成為醫(yī)師、律師降低發(fā)病率和死亡率，提高人口素質(zhì)，避免家庭的不幸，減輕社會負(fù)擔(dān)患者為社會創(chuàng)造財富新生兒篩查的重要貢獻(xiàn):

經(jīng)濟(jì)效益和社會效益第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四結(jié)論新生兒篩查工作是一項集組織領(lǐng)導(dǎo)、實驗技術(shù)、醫(yī)療診治、群眾配合、社會宣教及社會經(jīng)濟(jì)條件多方面合作的系統(tǒng)工程新生兒篩查意義重大，能預(yù)防智能障礙，提高人口素質(zhì)有顯著的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四遺傳代謝病概述臨床癥狀和體征：缺乏特異性實驗室檢查：缺乏特異標(biāo)志物影像學(xué)檢查：缺乏特異性表現(xiàn)

串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)MS-MS：測定多種氨基酸和?；鈮A

氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)GC-MS：測定多種有機(jī)酸

兩者聯(lián)用，診斷遺傳代謝病第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四遺傳代謝病的發(fā)病率：

單病種發(fā)病率不高，總發(fā)病率達(dá):1/2000-6000發(fā)病急，猝死率高。我國每年至少有20萬患兒因遺傳代謝病而殘疾或死亡，而遺傳代謝病必須依賴實驗室診斷。

新生兒篩查是挽救這些生命的唯一方法第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四串聯(lián)質(zhì)譜分析的基本原理第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四正常人串聯(lián)質(zhì)譜檢測結(jié)果示意圖AlaD4-AlaValD8-ValLeuD2-LeuMetD3-MetPheD5-PheTyrC6-TyrAspGluD3-AspD3-Glu第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四遺傳代謝病發(fā)病機(jī)制

基因突變酶的合成停止酶的活性降低膜及受體轉(zhuǎn)運異常底物蓄積正常代謝產(chǎn)物缺乏毒性代謝產(chǎn)物蓄積第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

遺傳代謝病臨床癥狀急性期癥狀：

感染、發(fā)熱、攝食大量蛋白質(zhì)食物等可為發(fā)病誘因。兩次發(fā)作間期可完全正常。表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、昏迷等。以嘔吐、嗜睡、肌張力低下、驚厥為前驅(qū)癥狀。伴不同原因所致的低血糖、高氨血癥和酸中毒,反復(fù)酸中毒可引起嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡。第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四慢性期癥狀：

消化系統(tǒng)癥狀：長期食欲不佳、喂養(yǎng)困難、慢性嘔吐和腹瀉神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：進(jìn)行性精神運動發(fā)育遲緩、驚厥、感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、語言障礙、智能落后先天性顱腦畸形、脊髓癥狀群肌肉癥狀：肌力和肌張力低下、進(jìn)行性肌病非特異性癥狀：生長遲緩、免疫缺陷等第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四無癥狀或癥狀延遲

大部分遺傳代謝病在新生兒期即發(fā)病，約1/3病例有無癥狀期，或延遲至青春期甚至成人期發(fā)病。第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四遺傳代謝病的其他實驗室檢查血常規(guī)，尿常規(guī)血氣分析，血電解質(zhì)，血糖，血氨，血乳酸肝腎功能腦電圖腦CT第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四遺傳代謝病的治療急性期：糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂左旋肉堿，維生素等特殊奶粉酶替代治療或基因治療第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四遺傳代謝病預(yù)后預(yù)后＞80%造成神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致多臟器傷害＞

70%腦癱、智力低下、頑固性驚厥、拒食、嘔吐、神經(jīng)功能異常等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至引起昏迷或死亡。如肝臟腫大、肝功能不全、腎損傷、黃疸、青光眼、白內(nèi)障、容貌怪異、毛發(fā)異常、皮膚異常、耳聾等癥狀。＞

40%(如未及早發(fā)現(xiàn))導(dǎo)致終身殘疾或死亡第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)用于高危兒的檢測指征喂養(yǎng)困難，再發(fā)性嘔吐，黃疸抽搐，嗜睡，昏迷肌無力，肌張力減低或增高發(fā)育落后（智力，運動，語言，體格）肝脾腫大心肌肥厚身體特殊氣味家族史，死胎死產(chǎn)史第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四實驗室指征長期尿酮體陽性難治性酸中毒反復(fù)低血糖高氨血癥高乳酸血癥肌酸激酶增高第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病例分享鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥瓜氨酸血癥I型Apert綜合征極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥。第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點（病例1）男性，3天，G2P2，胎齡39周，出生體重3100克，Apgar評分1-5分鐘10分。生后人工喂養(yǎng)，吃奶好。家族史：第一胎生后3天死亡。太祖母生9胎成活一個。第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點精神萎反應(yīng)差一天伴青紫一次入院，入院不久出現(xiàn)四肢抽搐，呼吸暫停，時有嘆息樣呼吸，給予呼吸機(jī)氧療。頭顱B超顱內(nèi)出血。擬診顱內(nèi)出血，宮內(nèi)感染？住院時間11小時放棄治療。4.送檢血氨>500umol/L。5.串聯(lián)質(zhì)譜：瓜氨酸低，尿乳清酸增高6.診斷：鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點（病例2）男性,2天17小時，多汗六小時入院。G3P1，足月生理產(chǎn)，Apgar評分10分，W3550g。生后2天出現(xiàn)汗多，吃奶少，精神反應(yīng)欠佳，尿少，體溫不升。入院后病情進(jìn)展快，生后第3天出現(xiàn)張口困難，四肢肌張力高，第4天呼吸暫停，全身青紫，經(jīng)皮囊加壓給氧后緩解，出現(xiàn)抽泣樣呼吸漸昏迷、球結(jié)膜水腫、瞳孔對光反射遲鈍，前囟緊。陳玉林,

余章斌,

韓樹萍,

朱春,

沙莉,

董小玥,

孫青.

新生兒瓜氨酸血癥1

例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).

中國循證兒科雜志,2010,5(6):452-457.第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點2.肝功能異常：ALT137.5IU/L，AST104.7IU/L3.血氨增高：1692umol/L2110umol/L75umol/L4.串聯(lián)質(zhì)譜：血瓜氨酸明顯增高。5.基因分析：ASS1c.970G>A/c.970G>A純合突變6.常染色體隱性遺傳第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四治療：1.非特異性支持2.清除氨及其他代謝產(chǎn)物。3.消除分解代謝，增加合成代謝，提供高糖和液體。4.改變代謝途徑精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉5.限制蛋白質(zhì)攝入。6.肝移植轉(zhuǎn)歸：生長發(fā)育正常，智力正常第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點（病例3）患兒，男性，1天23小時，G1P1，胎齡40+3，Apgar評分9-10分，

W3450g,生后因嘔吐轉(zhuǎn)兒科觀察，洗胃后嘔吐止，吃奶不佳，漸出現(xiàn)反應(yīng)差擬診為敗血癥收住入院。2.入院后很快出現(xiàn)昏迷，呼吸衰竭，四肢肌張力增高，四肢厥冷等休克等表現(xiàn)3.輔助檢查：血氨479umuol/l，500umol/l。第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點血氣：代謝性酸中毒血糖：2.0mmol/l肝功能:正常血培養(yǎng)：陰性血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白，降鈣素未見異常串聯(lián)質(zhì)譜：瓜氨酸顯著降低，谷氨酰胺增高，乳清酸增高，伴乳酸，2-羥基丁酸，丙酮酸升高；3-羥基丁酸升高；4-羥基苯乳酸，4-羥基苯丙酮酸升高。4.診斷：鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點（病例4）患兒，女，1天23小時，因“氣促伴有鼻塞半天”入院。患兒系G1P1，胎齡39+5周，無胎膜早破生理產(chǎn)娩出，羊水偏少，Ⅲ度渾濁生理產(chǎn)娩出，母孕期無特殊用藥及放射線接觸史?；純焊赣H28歲，母親27歲，均體健，非近親婚配，否認(rèn)有特殊不良嗜好。入院體檢：頭圍35cm，身長50cm，體重3.56kg。特殊面容，手足畸形，心、肺及腹部檢查未及異常。第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點頭顱前后扁平前額高突顏面部呈舟狀顱縫已閉前囟指尖大小雙眼球前突，自然閉眼時雙瞼閉合不全鼻根部稍凹陷上顎狹窄顱面畸形第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四手足畸形雙手、足第2,3,4，5指（趾）融為一體，呈對稱性并指（趾）畸形，手掌呈勺狀。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四輔助檢查胸片：肺炎。頭顱B超：顱內(nèi)出血Ⅲ級。肝、腎功能及電解質(zhì)正常。第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四基因檢查采集患兒及其父母外周血提取基因組DNA。擴(kuò)增該患兒成纖維細(xì)胞生長因子受體2基因。成纖維細(xì)胞生長因子受體2基因7號外顯子編碼區(qū)存在c.758C>G突變，其編碼的第253位密碼子CCT突變?yōu)镃GT，導(dǎo)致其蛋白第253位氨基酸由脯氨酸突變?yōu)榫彼幔╬.P253R），為雜合突變。第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四患兒FGFR2基因第7外顯子測序圖，箭頭顯示c.758C>G雜合突變

第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四Apert綜合征又名1型并指（趾）畸形，最早是1906年由法國醫(yī)生Apert報道9例并由此命名。它是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，特點是顱縫早閉，顱面部畸形，嚴(yán)重的對稱性的并指（趾）畸形（皮膚和骨骼畸形）。在亞洲發(fā)病率是22.3/百萬，美國發(fā)病率為15.5/百萬。第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點（病例5）女，3天20小時，因“反復(fù)嘔吐伴腹脹3天”入院，G5P2，39+1周，于高淳縣人民醫(yī)院剖宮產(chǎn)娩出，羊水清，Apgar評9-10分，出生體重4150g，生后8小時因惡心、嘔吐伴口吐白沫收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，予洗胃、禁食、抗感染、補(bǔ)液等處理，查轉(zhuǎn)氨酶及心肌酶譜偏高，予保肝處理，患兒仍有嘔吐，并伴腹脹，轉(zhuǎn)入我院治療。入院查體頭圍偏大，37cm。第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四病史特點入院予監(jiān)護(hù)，抗炎治療。在我院查心肌酶譜提示：乳酸脫氫酶7235μ/L，肌酸激酶12475μ/L，肌酸激酶同工酶568μ/L，肌鈣蛋白正常。予磷酸果糖治療。查谷丙轉(zhuǎn)氨酶98.9u/L，予美能處理。頭顱B超提示顱內(nèi)出血Ⅰ級。其他檢查包括血尿糞常規(guī)檢查，胸腹X片，心臟彩超心電圖，TORCH，傳染病四項病毒，甲狀腺功能及血培養(yǎng)均無異常。送串聯(lián)質(zhì)譜陰性。治療8天，復(fù)查心肌酶譜和轉(zhuǎn)氨酶均降至正常，嘔吐、腹瀉癥狀緩解。予出院。出院后不久癥狀再次反復(fù)，外院住院治療，最終死亡。串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果提示極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥。第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四基因診斷VLCAD由ACADVL基因編碼，位于染色體17p13.1，含20個外顯子。兩個突變位點（均為雜合性）p.Thr99ThrfsX4

c.295_296delAC5號外顯子框移突變

p.Arg615Ter

c.1843C>T20號外顯子無義突變兩個突變均造成ACADVL氨基酸編碼提前終止，很可能影響其蛋白功能。第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第65頁，共73頁，2023年，2月20