顱高壓的滲透治療甘露醇和高滲鹽水

關于顱高壓的滲透治療甘露醇和高滲鹽水第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日腦水腫和顱高壓是神經(jīng)外科常見的癥狀之一，常出現(xiàn)在創(chuàng)傷性腦損傷、腦血管疾?。ㄈ毖浴⒛X出血、自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血）、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染和休克等疾病中。顱高壓被認為是主要的死亡原因，和疾病的預后密切相關。臨床上，使用高滲性藥物作為脫水劑，可有效有效降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，減少繼發(fā)性腦損傷。甘露醇和高滲鹽水是常用的脫水劑，用于治療腦水腫和顱高壓。概述第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日

早在1919年人們首先發(fā)現(xiàn)HS有縮小腦容積的作用，并由此奠定了滲透療法概念的基礎。1962年甘露醇用于臨床，已成為目前降顱壓的一線藥物。但是隨著臨床應用的推廣，其不良反應越來越受到人們的關注：反復給藥可導致急性腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、甚至可能加重腦水腫（即反跳現(xiàn)象）以及直接激活腦細胞凋亡和增加患者的病死率。近年來對HS的降顱內(nèi)壓作用進行老藥新用重新評價，動物實驗和臨床研究均顯示HS通過多種機制降低ICP，包括優(yōu)化全身及腦的血流動力、減輕腦水腫、調(diào)節(jié)血管痙攣、改變腦組織的神經(jīng)化學及免疫活性。HS有比甘露醇更好的降顱壓效果而不良反應又明顯少于甘露醇。概述第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日甘露醇作用機理在血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)內(nèi)外建立滲透壓梯度，將腦組織中的水分帶入血管內(nèi)，并通過腎臟將水分排出體外。增加循環(huán)血量，減少紅細胞壓積、粘滯度，從而提高心輸出量和平均動脈壓。循環(huán)血量和大腦供氧的增加使腦血管收縮，從而減輕腦組織血容量、降低顱內(nèi)壓，增加腦灌注壓。KoenigMA,BryanM,LewinJLIII,MriskiMA,GeocadinRG,StevensRD.Reversaloftranstentorialherniationwithhypertonicsaline.Neurology.2008;70(13):1023–9.RosnerMJ,ColeyI.Cerebralperfusionpressure:ahemodynamicmechanismofmannitolandthepost-mannitolhemogram.Neurosurgery.1987;21:147–56.第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日甘露醇治療的起始

正常顱內(nèi)壓成人0.7~2.0KPa（5~15mmHg）。當顱內(nèi)壓大于2.7KPa（20mmHg）作為甘露醇使用的初始顱內(nèi)壓。

當顱內(nèi)壓大于30mmHg或者腦灌注壓小于70mmHg的患者使用甘露醇后，顱內(nèi)壓下降的程度明顯大于顱內(nèi)壓小于30mmHg或者腦灌注壓大于70mmHg的患者。SoraniMD,ManleyGT.Dose-responserelationshipofmannitolandintracranialpressure:ametaanalysis.JNeurosurg.2008;108:80–7第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日甘露醇使用劑量

甘露醇降低顱內(nèi)壓的效果具有劑量依賴性。研究表明靜脈注射50g（20%250ML）和100g（20%500ML）甘露醇的患者在使用30分鐘時，顱內(nèi)壓降低無明顯差異。而60分鐘時，給予50g甘露醇的患者顱內(nèi)壓達到最低點，而后出現(xiàn)上升趨勢；100分鐘時，顱內(nèi)壓幾乎又回到未使用甘露醇時的水平(18.6±7.6mmHg)。相反，給予100g甘露醇的患者，顱內(nèi)壓保持較低水平超過60分鐘(14.2±6.7mmHg,P<0.001)。SoraniMD,MorabitoD,RosenthalG,GiacominiKM,ManleyGT.Characterizingthedose-responserelationshipbetweenmannitolandintracranialpressureintraumaticbraininjurypatientsusingahigh-frequencyphysiologicaldatacollectionsystem.JNeurotrauma.2008;25:291–8.第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日甘露醇不良反應

甘露醇誘導的急性腎功能衰竭

電解質(zhì)紊亂

血容量擴張導致肺水腫

急性低血壓和低灌注

顱內(nèi)壓反彈第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日甘露醇

使腦水腫加重：甘露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常腦組織內(nèi)的水分，而對病損的腦組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進入病灶區(qū)腦組織內(nèi)，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。對于腦缺血患者，由于缺血區(qū)血管的通透性增強，甘露醇分子易由血管內(nèi)進入缺血區(qū)細胞間隙，同時由于甘露醇不能夠被代謝，過多的積聚導致逆向滲透，從而使缺血區(qū)水腫加重。臨床動物試驗也證實5次以前有降低腦壓，減輕腦水腫作用。5-7次后水腫反而加重。

顱內(nèi)壓反跳明顯：當血液內(nèi)的甘露醇經(jīng)腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內(nèi)向腦組織內(nèi)移動顱內(nèi)壓重新升高。

第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日高滲鹽水（hypertonicsaline，HS）作用機理減少腦組織中水分的滲透作用。血液動力學作用，包括增加有效毛細血管血流量（ECF）、心輸出量（CO）和提高平均動脈壓（MAP）。減少內(nèi)皮細胞和紅細胞水腫來改善全身微血管的血流，這種改善微循環(huán)的作用可有效提高腦組織的供氧。減少白細胞的粘附，起到抗炎作用。OddoM,LevineJM,FrangosS,CarreraE,Maloney-WilenskyE,PascualJL,KofkeWA,MayerSA,LeRouxPD.Effectofmannitolandhypertonicsalineoncerebraloxygenationinpatientswithseveretraumaticbraininjuryandrefractoryintracranialhypertension.JNeurolNeurosurgPsychiatr.2009;80(8):916–20.RizoliSB,RhindSG,ShekPN,etal.Theimmunomodulatoryeffectsofhypertonicsalineresuscitationinpatientssustainingtraumatichemorrhagicshock:arandomized,controlled,doubleblindedtrial.AnnSurg.2006;243:47–57.第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日高滲鹽水治療的起始高滲鹽水常常被作為甘露醇的輔助治療，可以序貫使用或者聯(lián)合使用。高滲鹽水的有效降顱壓作用和相對安全性，故一些醫(yī)療機構(gòu)將其作為一線治療藥物使用。DrobinD,HahnRG.Kineticsofisotonicandhypertonicplasmavolumeexpanders.Anesthesiology.2002;96:1371–80.第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日高滲鹽水使用劑量高滲鹽水的最大使用劑量從3%到23.4%不等。高滲鹽水在注射劑量為3%NaCl，(0.1-2.0ml/kg/h)，可保持血鈉濃度維持在145-155mmol/l

。最近研究表明在中風和占位性病變使用高滲鹽水治療，當機體血漿滲透壓>320mOsm/l時，可明顯減低腦水腫。OddoM,LevineJM,FrangosS,CarreraE,Maloney-WilenskyE,PascualJL,KofkeWA,MayerSA,LeRouxPD.Effectofmannitolandhypertonicsalineoncerebraloxygenationinpatientswithseveretraumaticbraininjuryandrefractoryintracranialhypertension.JNeurolNeurosurgPsychiatr.2009;80(8):916–20.ChenCH,ToungTJ,SapirsteinA,BhardwajA.Effectofdurationofosmotherapyonblood-brainbarrierdisruptionandregionalcerebraledemaafterexperimentalstroke.JCerebBloodFlowMetab.2006;26(7):951–8.第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀動物實驗較早的動物實驗研究表明甘露醇和高滲鹽水的安全性和有效性相當。在腦損傷、腦缺血以及蛛網(wǎng)膜下腔出血的嚙齒類動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)高滲鹽水的效果優(yōu)于甘露醇。使用自體血注射的犬類的腦出血的動物模型研究中比較了等滲劑量（1g/kg）的甘露醇、3%高滲鹽水（5.3ml/kg）和23.4%高滲鹽水（0.7ml/kg）顯示三者均可降低顱內(nèi)壓，高滲鹽水的效果更好。GipsteinRM,BoyleJD.Hypernatremiacomplicatingprolongedmannitoldiuresis.NEnglJMed.1965;272:1116–7.ZengHK,WangQS,DengYY,JiangWQ,FangM,ChenCB,JiangX.Acomparativestudyontheefficacyof10%hypertonicsalineandequalvolumeof20%mannitolinthetreatmentofexperimentallyinducedcerebraledemainadultrats.BMCNeurosci.2010;11:153.QureshiAJ,WilsonDA,TraystmanRJ.Treatmentofelevatedintracranialpressureinexperimentalintracerebralhemorrhage:comparisonbetweenmannitolandhypertonicsaline.Neurosurgery.1999;44:1055–63.discussion63-4.第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國外加拿大魁北克省，在對急診科醫(yī)生的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，53%的急診科醫(yī)生在重癥顱腦損傷會選擇高滲鹽水作為脫水劑治療腦水腫。20%甘露醇200ml和7.5%高滲鹽水100ml的降顱壓作用，發(fā)現(xiàn)高滲鹽水比甘露醇的降顱壓作用更強更持久。BergerPelletierE,EmondM,LauzierF,SavardM,TurgeonAF:Hyperosmolartherapyinseveretraumaticbraininjury:asurveyofemergencyphysiciansfromalargeCanadianprovince.PLoSONE2014,9(4):e95778

BattisonC,AndrewsPJ,GrahamC,PettyT.Randomized,controlledtrialontheeffectofa20%mannitolsolutionanda7.5%saline/6%dextransolutiononincreasedintracranialpressureafterbraininjury.CritCareMed.2005;33:196–202.discussion57-8.第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國外關于甘露醇無效的研究發(fā)現(xiàn)，7.45%高滲鹽水250ml在甘露醇治療失敗時可安全有效控制顱內(nèi)壓。國外有學者認為高滲鹽水，而不再是甘露醇作為治療顱高壓的金標準。

BermuellerC,ThalSC,PlesnilaN,Schmid-ElsaesserR,KreimeierU,ZausingerS.Hypertonicfluidresuscitationfromsubarachnoidhemorrhageinrats:acomparisonbetweensmallvolumeresuscitationandmannitol.JNeurolSci.2006;241(1–2):73–82.MarkoNF:Hypertonicsaline,notmannitol,shouldbeconsideredgold-standardmedicaltherapyforintracranialhypertension.CritCare2012,16(1):113.第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)3%高滲鹽水與20%甘露醇均可迅速降低顱內(nèi)壓，而且3%高滲鹽水持續(xù)時間比20%甘露醇更長，可作為降低顱內(nèi)壓的一線治療藥物。研究方法：選擇等滲透量的3%HS和20%甘露醇作為試驗藥物(3%HS滲透濃度為1026mOsm/L,20%甘露醇為1245mOsm/L,經(jīng)計算得出300ml3%HS滲透劑量為308mOsm,250ml20%甘露醇滲透劑量為311mOsm,兩者滲透劑量基本相等)。

第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)觀察指標：在藥物開始使用至顱內(nèi)壓(ICP)回升到用藥前水平的期間,連續(xù)監(jiān)測患者的ICP,平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP);尿量(以上指標均每30分鐘記錄一次)。記錄起效時間、以及治療后至ICP回復到用藥前水平所間隔的時間;用藥前及用藥后3、6h抽血查血鈉濃度和血漿滲透壓。

第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)結(jié)果：㈠ICP的變化；靜脈快速滴注3%HS和20%甘露醇后,顱內(nèi)壓均有顯著下降(P<0.05)。3%HS在(26±19)min內(nèi)起效,用藥后30min左右顱內(nèi)壓降至最低點,降幅為(9.1±2.8)mmHg,其有效降顱壓時間為(4.2±1.4)h。20%甘露醇平均起效時間(25±17)min,1h左右顱內(nèi)壓降至最低點,降幅為(9.3±3.3)mmHg,有效降顱壓時間持續(xù)(3.5±1.6)h。兩者的起效時間和ICP降幅無顯著差異(P>0.05),但3%HS作用持續(xù)時間較20%甘露醇長(P<0.05)。

第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日3%HS和20%甘露醇應用后ICP的變化第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日ICP變化治療藥物ICP達到ICP最低值時間降幅（mmHg）有效降顱壓時間3%高滲鹽水0.5H9.1±2.84.2±1.4H20%甘露醇1H9.3±3.33.5±1.6第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)㈡CVP、MAP和CPP的變化；觀察期間,14例患者CVP均未超過12cmH2O。3%HS治療后MAP和CPP較用藥前升高(P<0.05)在用藥后0.5h達到高峰。20%甘露醇治療后的MAP及CPP與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)。

第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日3%HS和20%甘露醇應用后CPP和MAP的變化第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)㈢血電解質(zhì)和滲透壓的變化20%甘露醇治療后血鈉明顯下降(P<0.05),3%HS治療后血鈉值與用藥前相比無明顯差異(P>0.05);20%甘露醇和3%HS用藥后,血漿滲透壓與用藥前無顯著差異(P>0.05)。

第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日血鈉的變化治療藥物血鈉濃度（mmol/L）治療前治療后3H治療后6H3%高滲鹽水142.2±4.3145.1±4.0143.6±3.920%甘露醇141.5±4.616.4±3.4135.6±3.5第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)㈣尿量；20%甘露醇利尿作用明顯,平均151.7ml/h,3%HS比20%甘露醇弱,平均93.5ml/h。20%甘露醇組在用藥后0~0.5h、0.5~1h、1~2h和0~3h尿量分別為(165±89)、(142±86)、(181±124)和(623±297)ml,明顯多于3%HS組的(94±78)、(81±72)、(99±55)和(344±181)ml(P<0.01);20%甘露醇組在用藥后2~3h及0~6h尿量分別是(143±122)和(755±376)ml,也多于3%HS組的(92±39)和(534±289)ml(P<0.05)。

第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日3%HS和20%甘露醇應用后尿量治療藥物尿量（ml）0~0.5H0.5~1H1~2H0~3H0~6H3%高滲鹽水94±7881±7299±55344±181534±28920%甘露醇165±89142±86181±124623±297755±376第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)7.5%高滲鹽水和甘露醇均能明顯降低患者的顱內(nèi)壓，但高滲鹽水起效更快，作用持續(xù)時間更長。方法：HS組在10~15min內(nèi)靜脈滴注7.5%高滲鹽水4ml/kg，然后以10%右旋糖酐500ml靜脈滴注，以延長擴容時間；MT組在15min內(nèi)快速輸注20%甘露醇(0.5g/kg),隨后以大量平衡鹽溶液維持輸液。所有患者均于用藥前、用藥后15、30、60、90、120min和3、4、5h以側(cè)腦室穿刺插管外引流。連續(xù)監(jiān)測患者的ICP、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP),同時抽血查血鈉濃度和血漿滲透壓。

第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日研究現(xiàn)狀臨床研究——國內(nèi)結(jié)果：靜脈快速滴注7.5%HS和20%甘露醇后,ICP均有顯著下降(P<0.05),且HS組作用高峰時間在用藥30min，明顯快于MT組的60min;在藥物作用持續(xù)時間方面,HS組需4~5h,而MT組只需要3h左右。HS治療后MAP和CVP較用藥前升高,在用藥后015h達到峰值;甘露醇治療后則與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)。甘露醇治療后血鈉明顯下降,而HS治療后血鈉值與用藥前相比無明顯差異,兩種藥物對血漿滲透壓均無明顯影響。

第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期日討論血漿滲透壓＝2（[Na+]＋[K+]）＋血糖＋尿素氮（mmol/L）式中Na+、K+、血糖及bun單位為mmol/L。正常人血漿滲透壓為280～320mmol/L。從公式中看出，Na+對血漿滲透壓影響非常大，如果我們能夠把Na+控制在145~155mmol/L，那么血漿滲透壓就可以基本在320mmol/L左右，那么對于控制腦水腫幫助非常大。當Na+

≥160mmol/L時，我們停止使用高滲鹽水，加