細(xì)胞因子與病理過程詳解演示文稿

細(xì)胞因子與病理過程詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共86頁。（優(yōu)選）細(xì)胞因子與病理過程當(dāng)前2頁，總共86頁。1.白細(xì)胞介素類interleukinsILs2.集落刺激因子類colonystimulatingfactorsCSFs3.腫瘤壞死因子類tumornecrosisfactorsTNFs4.淋巴因子類lymphokines5.化學(xué)趨化因子類chemotacticfactors6.生長因子類growthfactors7.細(xì)胞粘附因子類celladhensionmolecules總之：幾乎所有組成多細(xì)胞間復(fù)雜的生物信號(hào)語言中的各個(gè)元件，均屬此范疇Classification當(dāng)前3頁，總共86頁。細(xì)胞因子：autocrine(自泌)paracrine(旁泌)

在局部起作用激素：endocrine(內(nèi)分泌)、經(jīng)血到遠(yuǎn)隔器官起作用相同點(diǎn)：細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，作用受體，放大作用細(xì)胞因子與激素的運(yùn)行機(jī)制不同當(dāng)前4頁，總共86頁。

舉例局部損傷、細(xì)胞產(chǎn)生因子、只對局部細(xì)胞產(chǎn)生影響，如象激素一樣入血，對全體細(xì)胞都產(chǎn)生影響，就麻煩了。細(xì)胞因子種類很多，作用廣泛，與細(xì)胞外基質(zhì)也有著密切的聯(lián)系，下面僅就常見的細(xì)胞因子作以簡介當(dāng)前5頁，總共86頁。Wnt通路中的關(guān)鍵分子

與肺癌侵襲轉(zhuǎn)移王恩華中國醫(yī)科大學(xué)當(dāng)前6頁，總共86頁。研究背景1在中國肺癌的發(fā)生率在過去的30年里上升了465%，死亡率居惡性腫瘤之首每年死于肺癌的患者約45萬人，其中約有40萬人死于肺癌的轉(zhuǎn)移因此揭示肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和尋找治療關(guān)鍵靶點(diǎn)，具有重要意義當(dāng)前7頁，總共86頁。研究背景2Wnt通路中的關(guān)鍵分子GSK-3B、APC和B-catenin與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系已有較多報(bào)道，而位于其上游的DVL和Axin是如何調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的則少有報(bào)道與B-catenin同一家族的p120ctn是否與Wnt通路有關(guān)尚不清楚已有報(bào)道p120ctn能與Kaiso結(jié)合，而Kaiso只有入核信號(hào)，沒有出核信號(hào)，那么p120ctn是否具有調(diào)節(jié)Kaiso核漿分布的作用，進(jìn)而影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移尚無報(bào)道當(dāng)前8頁，總共86頁。

β-catenin在正常支氣管上皮細(xì)胞表現(xiàn)為膜表達(dá)，而在NSCLC中主要表現(xiàn)為細(xì)胞漿或核內(nèi)的蓄積，這種蓄積與NSCLC的低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)

1.Axin對NSCLC中β-catenin蓄積所起的作用當(dāng)前9頁，總共86頁。

我們用SSCP和直接測序法檢測了

100例NSCLC中β-catenin第三外顯子突變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-catenin的第三外顯子無一例突變

AmJClinPathol.2006,125(4):534-541當(dāng)前10頁，總共86頁。是什么原因造成了β-catenin在肺癌細(xì)胞中的蓄積？

我們發(fā)現(xiàn)Axin在NSCLC中的表達(dá)明顯下調(diào)Axin的表達(dá)下調(diào)與NSCLC的不良預(yù)后明顯相關(guān)當(dāng)前11頁，總共86頁。轉(zhuǎn)染Axin可明顯抑制肺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移和增殖能力

過表達(dá)Axin可使肺癌細(xì)胞中高表達(dá)的β-catenin出現(xiàn)明顯下調(diào)我們猜測：Axin的表達(dá)減少可能是導(dǎo)致β-catenin在NSCLC中蓄積的原因之一AnnSurgOncol2007,14:3251-9當(dāng)前12頁，總共86頁。我們將新鮮的NSCLC組織經(jīng)1grayX-ray照射后發(fā)現(xiàn)Axin的蛋白和mRNA均出現(xiàn)了明顯的上調(diào)，同時(shí)Caspase-3的表達(dá)也出現(xiàn)了明顯的上調(diào)

既然Axin有如此明顯的抑癌作用，如何上調(diào)Axin的表達(dá)呢？當(dāng)前13頁，總共86頁。因此，X-ray是否能上調(diào)Axin的表達(dá)及水平是判定NSCLC是否對X-ray治療敏感的有用指標(biāo)X-ray照射或轉(zhuǎn)染Axin都能上調(diào)肺癌細(xì)胞的凋亡率，轉(zhuǎn)染Axin加上X-ray照射可使凋亡率明顯增加當(dāng)前14頁，總共86頁。Axin誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制是什么？

轉(zhuǎn)染Axin或不與p53結(jié)合的△-Axin，再用p53抑制劑PFT-α或JNK抑制劑SP處理

結(jié)果發(fā)現(xiàn)Axin通過p53和/或JNK通路促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡IntJRadioOncol2009當(dāng)前15頁，總共86頁。我們意外地發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)Axin可以下調(diào)TCF-4的轉(zhuǎn)錄，但機(jī)制不清

已有文獻(xiàn)報(bào)道：β-catenin具有促進(jìn)TCF-4轉(zhuǎn)錄，而p53具有抑制TCF-4轉(zhuǎn)錄的能力而Axin既具有下調(diào)β-catenin的能力，又有激活p53的能力因此，Axin既有可能是通過β-catenin，也有可能是通過p53下調(diào)TCF-4的轉(zhuǎn)錄當(dāng)前16頁，總共86頁。我們?yōu)榱颂接戇@個(gè)問題，構(gòu)建了Axin不能與β-catenin結(jié)合，Axin不能與p53結(jié)合，以及Axin既不能與β-catenin也不能與p53結(jié)合的突變體當(dāng)前17頁，總共86頁。轉(zhuǎn)染Axin在下調(diào)β-catenin表達(dá)的同時(shí)可明顯下調(diào)TCF-4的表達(dá)，但轉(zhuǎn)染Axin△β-ca即保留了p53作用時(shí)卻不能下調(diào)β-catenin和TCF-4，但由于BE1細(xì)胞系是p53突變型細(xì)胞系，因此尚不能確定Axin是否具有通過p53下調(diào)TCF-4的作用

因此，我們向BE1細(xì)胞中轉(zhuǎn)染了野生型p53，結(jié)果顯示單純轉(zhuǎn)染野生型p53可以下調(diào)TCF-4，但共轉(zhuǎn)染Axin△β-ca和p53后TCF-4并沒有出現(xiàn)進(jìn)一步下調(diào)，表明Axin并不能加強(qiáng)p53下調(diào)TCF-4的作用

MolCancer.2010Feb2;9:25.

當(dāng)前18頁，總共86頁。二、DVLs對Wnt通路的調(diào)節(jié)作用

非小細(xì)胞肺癌組織中存在DVL-1和3的過表達(dá)，其表達(dá)與高TNM分期、低分化有關(guān)

當(dāng)前19頁，總共86頁。Dvls在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)總是高于原發(fā)灶Dvl-1和Dvl-3的過表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的不良預(yù)后相關(guān)LungCancer(2008)62,181—192當(dāng)前20頁，總共86頁。我們發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)Dvl-1可以明顯的上調(diào)β-catenin的蛋白水平，同時(shí)激活TCF-4依賴的轉(zhuǎn)錄活性，表明Dvl-1主要參與經(jīng)典的Wnt通路

而過表達(dá)Dvl-3卻不能明顯上調(diào)β-catenin水平和TCF-4依賴的轉(zhuǎn)錄活性

但無論過表達(dá)Dvl-1還是Dvl-3均能明顯增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力當(dāng)前21頁，總共86頁。我們發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)染Dvl-3能明顯上調(diào)肺癌細(xì)胞中磷酸化的JNK和p38水平

那么Dvl-3是怎樣促進(jìn)肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的呢？

Molecularcarcinogenesis(2010)當(dāng)前22頁，總共86頁。并且明顯下調(diào)RhoA的活性上調(diào)Cdc42和Rac1活性

由于小GTP酶活性和JNK、p38均與非經(jīng)典的Wnt通路有關(guān)，因此我們可以得出如下結(jié)論：Dvl-1主要通過經(jīng)典Wnt通路而Dvl-3主要通過非經(jīng)典Wnt通路促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移當(dāng)前23頁，總共86頁。我們發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)DVL-3上調(diào)p120mRNA水平但是轉(zhuǎn)染Dvl-1卻不能當(dāng)前24頁，總共86頁。轉(zhuǎn)染Dvl-3可以增加Pax6的表達(dá)無論是應(yīng)用Pax6的單克隆抗體阻斷，還是用siRNA敲出Pax6，都可以明顯的下調(diào)p120ctn的轉(zhuǎn)錄

當(dāng)前25頁，總共86頁。ChIP分析證實(shí)了轉(zhuǎn)錄因子Pax6可以直接與p120ctn的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合

上述結(jié)果說明：Dvl-3調(diào)節(jié)Pax6，而Pax6又與p120ct的啟動(dòng)子區(qū)作用，進(jìn)而啟動(dòng)了p120ctn的轉(zhuǎn)錄

但Dvl-3是如何上調(diào)Pax6的尚不清楚當(dāng)前26頁，總共86頁。上述結(jié)果提示我們p120ctn通過Dvl-3與Wnt通路聯(lián)系p120ctn與Wnt通路之間還存在哪些聯(lián)系呢？3.p120ctn在肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用，及其與Wnt通路的聯(lián)系當(dāng)前27頁，總共86頁。p120ctn在肺癌中的異常表達(dá)及意義P120ctn的異常表達(dá)與低分化，高TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)

HistolHistopathol2006,21:841-847APMIS2007,115:848–56

當(dāng)前28頁，總共86頁。肺癌中p120ctn-1A、3A和E-cadherin的表達(dá)下調(diào)與smallGTP酶過表達(dá)相關(guān)LungCancer63(2009)375–382當(dāng)前29頁，總共86頁。敲除p120ctn后，Pulldown結(jié)果證實(shí)cdc42、Rac1活性增強(qiáng)，但RhoA活性下降E-cadherin的蛋白表達(dá)下降當(dāng)前30頁，總共86頁。敲除p120ctn后S期細(xì)胞比例增加、侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)CancerSci2009,100:441–448當(dāng)前31頁，總共86頁。

過表達(dá)p120-1A下調(diào)Rac1活性而過表達(dá)p120-3A下調(diào)Cdc42活性當(dāng)前32頁，總共86頁。p120ctn-1A和3A都可抑制肺癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移

但是p120ctn-1A抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力強(qiáng)于3A

而p120ctn-3A抑制增殖的能力明顯強(qiáng)于1A

ExpCellRes2009,315:890-898

當(dāng)前33頁，總共86頁。我們發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)染p120-1A可以明顯的上調(diào)β-catenin的蛋白和mRNA的表達(dá)我們得出以下結(jié)論:p120ctn-1A通過β-catenin與Wnt通路關(guān)聯(lián)

用siRNA敲出p120ctn后β-catenin的蛋白和mRNA水平出現(xiàn)明顯下調(diào)當(dāng)前34頁，總共86頁。Kaiso是如何出核的？4.Kaiso在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用當(dāng)前35頁，總共86頁。Kaiso過表達(dá)與NSCLC不良預(yù)后相關(guān)BMCCancer.2009,9:178

當(dāng)前36頁，總共86頁。無論是在肺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中，Kaiso和p120ctn總是呈現(xiàn)同樣的表達(dá)部位免疫共沉淀證實(shí)，無論在肺癌組織還是細(xì)胞系中，Kaiso和p120都可以形成復(fù)合體當(dāng)前37頁，總共86頁。

干擾p120后Kaiso核內(nèi)增多，核漿蛋白分離進(jìn)一步驗(yàn)證Kaiso在核內(nèi)分布增多說明：p120無論在細(xì)胞漿還是在核內(nèi)，都能與Kaiso結(jié)合當(dāng)前38頁，總共86頁。轉(zhuǎn)染p120ctn-3A，Kaiso和p120ctn主要為漿表達(dá)LMB阻斷p120ctn出核則p120ctn和Kaiso主要位于核內(nèi)轉(zhuǎn)染p120-NLS-3A入核序列質(zhì)粒則p120ctn位于核內(nèi)，Kaiso也位于核內(nèi)我們得出結(jié)論：p120ctn-3A影響Kaiso的核漿分布，Kaiso的出核依賴與p120ctn-3A的存在ExpCellRes(revised)當(dāng)前39頁，總共86頁。結(jié)論：Axin、DVL、p120ctn、Kaiso在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用β-catenin在NSCLC中蓄積是由于Axin表達(dá)下調(diào)所致，過表達(dá)Axin或用X線照射肺癌組織上調(diào)Axin的表達(dá)，都可明顯抑制肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡P120與Wnt通路中的關(guān)鍵分子Dvl-3和β-catenin相關(guān)Kaiso是通過與p120-3A結(jié)合被攜帶出核的當(dāng)前40頁，總共86頁。Publishedariticles(directlyrelative)

1.AxindownregulatesTCF-4transcriptionviabeta-catenin,butnotp53,andinhibitstheproliferationandinvasionoflungcancercells.MolCancer.2010Feb2;9:25.

2.CytoplasmicKaisoisassociatedwithpoorprognosisinnon-smallcelllungcancer.

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當(dāng)前41頁，總共86頁。8.Dishevelledfamilyproteinsareexpressedinnon-smallcelllungcancerandfunctiondifferentiallyontumorprogression.LungCancer.2008;62(2):181-199.Reductionofp120(ctn)isoforms1and3issignificantlyassociatedwithmetastaticprogressionofhumanlungcancer.APMIS.2007,115(7):848-56.10.OverexpressionofAxinDownregulatesTCF-4andInhibitstheDevelopmentofLungCancer.AnnSurgOncol.2007,14(11):3251-9.11.Abnormalbeta-cateninandreducedaxinexpressionareassociatedwithpoordifferentiationandprogressioninnon-smallcelllungcancer.

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當(dāng)前42頁，總共86頁。是由細(xì)胞產(chǎn)生或分泌，對細(xì)胞生長，分化等具有顯著調(diào)節(jié)作用的多肽目前已發(fā)現(xiàn)的生長因子已有50多種，并有新的因子的報(bào)道，其中部分生長因子的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)活性已基本搞清，有的已商品化，并在臨床上得以應(yīng)用一、生長因子growthfactor當(dāng)前43頁，總共86頁。意義對各類生長因子的廣泛深入的研究，將有助于人類對胚胎發(fā)育、組織與器官的形成等基本生物學(xué)問題的認(rèn)識(shí)（如干細(xì)胞）同時(shí)對腫瘤，血管疾病的診斷治療以及對創(chuàng)傷修復(fù)技術(shù)的提高等都將產(chǎn)生巨大的影響當(dāng)前44頁，總共86頁。（一）生長因子分類生長因子種類繁多，來源復(fù)雜，結(jié)構(gòu)各異，生物學(xué)作用與其它細(xì)胞因子間又有交叉，因此，單靠一種分類方法是不足以反應(yīng)生長因子的本質(zhì)和作用機(jī)制的。目前的分類方法有以下幾種當(dāng)前45頁，總共86頁。1.根據(jù)生物學(xué)效應(yīng)①細(xì)胞生長促進(jìn)因子②細(xì)胞生長抑制因子——生長抑素注意同一種生長因子，對不同的組織細(xì)胞或同一種組織細(xì)胞的不同生長階段，可有相反的作用如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）早期纖維母細(xì)胞生長↑，晚期起抑制作用，對細(xì)胞的增殖既有促進(jìn)又有抑制當(dāng)前46頁，總共86頁。2.根據(jù)理化特性①單鏈多肽——表皮生長因子EGF②含糖鏈的多肽二聚體蛋白——PDGF③糖蛋白——集落刺激因子CSF和白細(xì)胞介素IL當(dāng)前47頁，總共86頁。3.根據(jù)其作用細(xì)胞類型①單價(jià)因子——一種因子只作用于一類細(xì)胞②多價(jià)因子——一種因子可作用于不同類型細(xì)胞當(dāng)前48頁，總共86頁。4.按其作用效果①增殖因子——IL-2、IL-3、GM-CSF、BCGF②分化因子——IL-2、IL-3、BCGF、IFN③效應(yīng)因子——TNF當(dāng)前49頁，總共86頁。（二）生長因子作用的靶細(xì)胞范圍

隨著對各類生長因子的認(rèn)識(shí)不斷加深，發(fā)現(xiàn)生長因子的作用和作用范圍都較原來發(fā)現(xiàn)時(shí)廣得多，寬得多舉例在免疫細(xì)胞中分離出來IL-I，起初認(rèn)為是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的信號(hào)分子，后來發(fā)現(xiàn)，還對角質(zhì)細(xì)胞、f母細(xì)胞，星狀細(xì)胞，軟骨細(xì)胞有作用當(dāng)前50頁，總共86頁。另外從非免疫細(xì)胞中分離出來的轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β卻有著很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，在抑制T細(xì)胞功能上要比環(huán)孢霉素至少強(qiáng)10倍。同時(shí)也有很強(qiáng)的抑制B細(xì)胞合成免疫球蛋白的作用。因此，它是在器官移植方面，一個(gè)非常好的生物制劑當(dāng)前51頁，總共86頁。（三）生長因子作用的處境依賴性生長因子的作用及作用強(qiáng)度是視其周圍環(huán)境條件而定的，即依賴于受體和其它效應(yīng)分子的存在舉例TGF-β在EGF存在時(shí)，對f母細(xì)胞的生長起抑制作用TGF-β在PDGF存在時(shí)，對f母細(xì)胞的生長起促進(jìn)作用另外TNF在IL-1和TGF-β存在時(shí)才發(fā)揮作用因此要辯證地看待生長因子作用的廣泛性、可變性當(dāng)前52頁，總共86頁。（四）生長因子與原癌基因產(chǎn)物的關(guān)系絕大多數(shù)原癌基因產(chǎn)物已被證明都是與細(xì)胞生長，增殖、分化有關(guān)的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)已搞清，生長調(diào)控基因與原癌基因，在很大程序上就是一回事舉例

sis基因表達(dá)產(chǎn)物與PDGF的B鏈有92%的同源性，erbB基因產(chǎn)物與EGF受體高度同源所以，在一定程度上講，癌蛋白就是生長因子、受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子或DNA結(jié)合蛋白當(dāng)前53頁，總共86頁。（五）生長因子的臨床應(yīng)用生長因子參與了炎癥、血管新生、損傷修復(fù)和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤形成中起關(guān)鍵作用的生長因子，在炎癥、損傷修復(fù)中，卻是一種正常的反應(yīng)性的生理表達(dá)，這種表達(dá)也是至關(guān)重要的當(dāng)前54頁，總共86頁。目前應(yīng)用①TGF-β用于抑制免疫反應(yīng)和排斥反應(yīng)

②bFGF用于抑制腫瘤內(nèi)血管形成

③GM-CSF用于再障或放化療后幾乎每種生長因子都可用基因重組方法生產(chǎn)，未來的10年將是生長因子從基礎(chǔ)到臨床過渡的10年當(dāng)前55頁，總共86頁。幾種常見的生長因子：1.血小板源生長因子platelet-derivedgrowthfactorPDGF，最初是在血小板中發(fā)現(xiàn)的一種促分裂劑1)這一名稱不夠準(zhǔn)確，因?yàn)檠“蹇僧a(chǎn)生許多生長因子①血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子vascularendothelialgrowthfactor，VEGF②表皮生長因子epidermalgrowthfactor，EGF③轉(zhuǎn)化生長因子transforminggrowthfactor-β，TGF-β當(dāng)前56頁，總共86頁。2）另外，許多細(xì)胞都可產(chǎn)生PDGF如VSMC、表皮細(xì)胞、皮膚f母細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞PDGF分子量為28-35KDa，由A、B兩條鏈組成，B鏈與sis原癌基因編碼蛋白有92%同源性體內(nèi)存在形式：PDGF-AAPDGF-BBPDGF-ABA鏈與A受體結(jié)合B鏈即能與B又能與A結(jié)合購買抗體時(shí)應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)的組織或細(xì)胞上是否存在被檢受體當(dāng)前57頁，總共86頁。生物作用①誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，是一種強(qiáng)促有絲分裂劑②趨化作用，引起間充質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，定向遷移及釋放顆粒③引起Ⅲ-Ⅴ型膠原的合成和分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)當(dāng)前58頁，總共86頁。PDGF的臨床意義1)創(chuàng)傷修復(fù)創(chuàng)口處血小板沉積→PDGF→中性WBC、單核/巨噬C內(nèi)移清除異物→capf母細(xì)胞、SMC→內(nèi)移、增生→肉芽→填補(bǔ)傷口capf母細(xì)胞、SMC釋放PDGF→C.T增生、增加膠原沉積→愈合當(dāng)前59頁，總共86頁。舉例

Knighton采用病人自身血小板釋放物質(zhì)（PDGF），處理因糖尿病出現(xiàn)的難愈合的皮下潰瘍，使瀕于截肢危險(xiǎn)的潰瘍得到了愈合當(dāng)前60頁，總共86頁。2)動(dòng)脈粥樣硬化形成及血管再狹窄動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞血小板增殖→內(nèi)膜增厚→SMC收縮型→分泌型→膠原沉積→硬化PTCA血管移植→PDGF→VSMC游走→分裂→PDGF→SMC游走、增殖→再狹窄restenosis當(dāng)前61頁，總共86頁。設(shè)想①用單克隆抗體中和局部產(chǎn)生的PDGF在動(dòng)物及細(xì)胞培養(yǎng)上獲得成功，但用于人體，給藥途徑受到限制②antisenseRNA局部轉(zhuǎn)染，可以研究探討③抑制疤痕形成→中和抗體和反義RNA技術(shù)等當(dāng)前62頁，總共86頁。但應(yīng)注意PDGF的作用，不是孤立的，它是在其它細(xì)胞因子和生長因子也參與細(xì)胞反應(yīng)的復(fù)雜環(huán)境中發(fā)揮其作用的，也就是說，抑制了PDGF的作用只是一個(gè)方面，而其它的因子仍然在起作用，在判定實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，要綜合進(jìn)行考慮當(dāng)前63頁，總共86頁。2.纖維母細(xì)胞生長因子fibroblastgrowthfactor最初是在腦和垂體中發(fā)現(xiàn)，對纖維母細(xì)胞有促分裂作用而命名的。FGF本身種類繁多，由于制備方法和來源不同給予許多特殊命名，因此，極易混淆。如肝素結(jié)合生長因子等。多數(shù)人認(rèn)為，按其等電點(diǎn)分為兩類比較合適，即aFGF和bFGF當(dāng)前64頁，總共86頁。FGF與原癌基因hst，int-2編碼的蛋白有很大同源性來源f母c，血管內(nèi)皮C、SMC，粒C，腎上腺皮質(zhì)C、星形膠質(zhì)C，腫瘤細(xì)胞等當(dāng)前65頁，總共86頁。生物作用①強(qiáng)的血管生長因子，誘發(fā)新生cap作用②促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù)③參與胚胎發(fā)育和分化④刺激外周神經(jīng)再生和營養(yǎng)神經(jīng)的作用⑤調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用當(dāng)前66頁，總共86頁。FGF的臨床意義①創(chuàng)傷愈合FGF用于治療胃潰瘍方面的嘗試最多，但由于FGF不穩(wěn)定，全身投與很難達(dá)到胃潰瘍部位，直接口服由于胃酸的破壞使其作用大大減弱辦法：FGF可與肝素結(jié)合，不僅穩(wěn)定，且耐酸、耐熱，可獲較好的效果當(dāng)前67頁，總共86頁。②腫瘤治療實(shí)體腫瘤無一例外均能產(chǎn)生FGFautocrineautointra-factorparacrine→血管生長自身增殖當(dāng)前68頁，總共86頁。舉例①利用bFGF單抗中和FGF，達(dá)到對腫瘤的治療，在動(dòng)物體內(nèi)獲成功②蘇拉明阻止bFGF與受體結(jié)合，達(dá)到了對腫瘤的抑制當(dāng)前69頁，總共86頁。設(shè)想①用人的bFGF單抗和受體單抗，結(jié)合介入局部給藥，或放入支架制成緩釋劑②結(jié)合介入，局部給予反義RNA-基因治③內(nèi)皮支架基因表達(dá)當(dāng)前70頁，總共86頁。

③促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成大面積心梗最令人擔(dān)心的是猝死，但經(jīng)搶救免于一死，也擔(dān)心心臟破裂或室壁瘤的出現(xiàn)。如何加強(qiáng)梗死部位的強(qiáng)度，最好的方式就是能盡快機(jī)化。而bFGF是一種強(qiáng)的新生Cap生成因子。國外在狗模型中證實(shí)給梗死部位血管內(nèi)注入bFGF，很快使梗死面積縮小，組織學(xué)上有較多的側(cè)枝循環(huán)的出現(xiàn)。說明FGF用于治療心梗方面可望成為可能當(dāng)前71頁，總共86頁。④血管再狹窄PTCA→bFGFPDGF→SMS增生→restenosis設(shè)想：狗+介入球囊→心梗模型、冠狀血管狹窄

模型放置→注入bFGF——心?？s小→注入bFGF抗體→狹窄減輕反義RNA⑤周圍神經(jīng)再生脊髓損傷+bFGF促進(jìn)神經(jīng)纖維膜細(xì)胞生長，軸突長入當(dāng)前72頁，總共86頁。3.表皮生長因子epidermalgrowthfactorEGF

是一個(gè)較早被發(fā)現(xiàn)的生長因子，EGF基因與V-mos原癌基因有部分同源性，EGF受體基因與erbB-1基因有75%以上同源性，在人體主要存在于各種體液或分泌物中，促進(jìn)愈合，其中前列腺液、乳液中最高。除表皮細(xì)胞外，對許多細(xì)胞都有促進(jìn)生長作用當(dāng)前73頁，總共86頁。應(yīng)用①細(xì)胞培養(yǎng)——培養(yǎng)液中加入EGF②角膜損傷修復(fù)：在動(dòng)物角膜上早獲成功，將EGF制成點(diǎn)眼液，使角膜燒傷無法愈合，只留光感的患者，幾周后恢復(fù)正常當(dāng)前74頁，總共86頁。③皮膚創(chuàng)傷愈合1)植皮病人，加用EGF明顯達(dá)到了促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的2)EGF體外培養(yǎng)自體表皮或表皮細(xì)胞，繁殖到一定數(shù)量后，將培養(yǎng)好的表皮植入創(chuàng)面，或?qū)⑴囵B(yǎng)的表皮細(xì)胞象播種一樣撒在創(chuàng)面，不僅加快愈合，也減少了疤痕產(chǎn)生當(dāng)前75頁，總共86頁。二、白細(xì)胞介素interleukins

為淋巴因子家族中一類，是聯(lián)系白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。共有18種，IL1-13研究的比較多，IL14-18是最近才被命名的主要生物學(xué)作用：1.參與免疫反應(yīng)在移植物